Способ для производства альфа-формы вортиоксетина hbr

Авторы патента:

ПЕТЕРСЕН, Ханс (DK)

C07D295/096 - с атомами азота кольца и атомами кислорода или серы, разделенными карбоциклическими кольцами или углеродными цепями, прерываемыми карбоциклическими кольцами

C07D295/06 - замещенными атомами галогена или нитрогруппами

Владельцы патента RU 2778239:

Х. ЛУНДБЕКК А/С (DK)

Изобретение относится к способу производства кристаллического вортиоксетина HBr, характеризуемого отражениями на рентгеновской порошковой дифрактограмме (XRPD) при 5,85, 9,30, 17,49 и 18,58 (°2θ) (±0,1°), причем способ включает стадии (a) получения раствора вортиоксетина в практически чистом толуоле, причем чистота указанного практически чистого толуола выше 90% (вес/вес), и причем температура раствора, полученного на стадии а), находится в интервале от 0°С до температуры флегмы и причем концентрация вортиоксетина, полученного на стадии а), составляет от 10 г/л толуола до 500 г/л толуола; (b) смешивания указанного раствора, полученного на стадии а), с HBr и C₂-C₃ карбоновой кислотой при температуре выше 10°С вплоть до 40°С или ниже с получением смеси b); причем мольное отношение HBr:C₂-C₃ карбоновая кислота на стадии b) составляет от 1:1 до 1:10 и (c) отделения осадка, полученного на стадии (b). Технический результат – получение кристаллического вортиоксетина HBr, с высоким выходом. 9 з.п. ф-лы, 14 пр., 17 ил.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу производства определенной полиморфной формы HBr соли вортиоксетина.

Предпосылки изобретения

В международных патентных заявках, в том числе в WO 03/029232 и WO 2007/144005, раскрывается соединение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его фармацевтически приемлемые соли. После этого WHO опубликовала, что вортиоксетин является рекомендованным международным непатентованным названием (INN) для 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина. Ранее в литературных источниках вортиоксетин обозначали как Lu АА21004. В сентябре и декабре 2013 г. FDA и ЕМА, соответственно, первыми среди других управлений государственного надзора в мире, одобрили вортиоксетин для лечения большого депрессивного расстройства/тяжелого депрессивного эпизода под торговыми названиями Brintellix™ или Trintellix™ (Соединенные Штаты и Канада).

Вортиоксетин является антагонистом рецепторов 5-НТ₃, 5-НТ₇ и 5-HT_1D, агонистом рецептора 5-HT_1A и частичным агонистом рецептора 5-HT_1B, а также ингибитором транспортера серотонина. Кроме того, было показано, что вортиоксетин повышает уровни содержания нейромедиаторов - серотонина, норадреналина, дофамина, ацетилхолина и гистамина - в определенных участках головного мозга. Все данные виды активности считаются клинически значимыми и потенциально вовлеченными в механизм действия соединения [J. Med. Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur. Neuropshycopharmacol., 18 (suppl 4), S321, 2008; Eur. Neuropshycopharmacoi., 21 (suppl 4), S407-408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin Pract. 5,47, 2012]. Фармакологический профиль дает основание полагать, что вортиоксетин может обладать прокогнитивным эффектом. Это предположение, по-видимому, подтверждается клиническими данными, которые демонстрируют, что вортиоксетин оказывает прямое благоприятное действие на когнитивные функции вне зависимости от своего антидепрессивного действия [Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012; Int J neurophychopharm 17, 1557-1567, 2014; Neuropsychopharm 40, 2025-2037, 2015].

Вортиоксетин поступает в продажу в форме покрытых пленкой таблеток, содержащих 5,10, 15 и 20 мг вортиоксетина в виде HBr соли, и в форме раствора для перорального применения, содержащего 20 мг/мл вортиоксетина в виде DL-лактата.

Как первоначально раскрывается в WO 2007/144005 и позднее подтверждается, например, в WO 2014/044721 и ЕР 2975032, вортиоксетин HBr существует в нескольких кристаллических формах. Как указывается в инструкции, прилагаемой к вортиоксетину и утвержденной FDA, поступающая в продажу форма Trintellix™ представляет собой β-форму соли HBr вортиоксина. Настоящее изобретение следует номенклатуре полиморфов, определенной в WO 2007/144005.

В китайских патентных заявках CN 105367515, CN 106316986 и CN 104910099 раскрыты способы производства α-формы вортиоксина HBr. Эти способы характеризуются несколькими признаками, которые могут ограничивать их промышленную применимость. Применение растворителя этилацетата в сильнокислотных условиях (после добавления водного HBr) может приводить к кислотному гидролизу растворителя. В других способах используется спиртовой сольват в качестве промежуточного соединения, из этого сольвата выпаривают спирт для получения α-формы вортиоксетина HBr. Такой способ энергоемок и длителен. В других таких способах используется последовательное применение нескольких растворителей и длительная продолжительность процесса, что в комбинации обусловливает сложность процесса в целом.

Доступность других полиморфных форм фармацевтического соединения может быть желательна, поскольку за счет выбора полиморфной формы можно изменять такие факторы, как растворимость и биодоступность, которые в свою очередь могут влиять на клинический результат или применимость в различных методиках приготовления препарата.

В настоящем изобретении предложен простой способ производства α-формы вортиоксетина HBr, который характеризуется высокими выходами и легко поддается масштабированию.

Краткое описание изобретения

В одном вариант осуществления в настоящем изобретении предложен способ производства кристаллической α-формы (альфа-формы) вортиоксетина HBr, т.е. кристаллического вортиоксетина HBr, характеризуемого отражениями на рентгеновской порошковой дифрактограмме (XRPD) при 5,85, 9,30, 17,49 и 18,58 (°2θ) (±0,1°), причем способ включает стадии:

a) получения раствора вортиоксетина в практически чистом толуоле;

b) смешивания указанного раствора, полученного на стадии а), с HBr и C₁-C₃ карбоновой кислотой при температуре выше 10°С с получением смеси b);

c) отделения осадка, полученного на стадии b).

Фигуры

Фиг. 1: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 1. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 2: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 2. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 3: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 3. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 4а: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 4, после сушки при к.т. в течение суток. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 4b: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 4, после сушки при 50°С в течение суток. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 4с: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 4, после сушки при 80°С в течение суток. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 5: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 5. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 6а: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 6, после сушки при к.т. в течение суток. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 6b: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 6, после сушки при 80°С в течение суток. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 7: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 7. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 8: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 8. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 9: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 9. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 10: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 10. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 11: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 11. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 12: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 12. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 13: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 13. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Фиг. 14: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 14. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предложен способ для производства α-формы вортиоксетина HBr. Эта форма определена в WO 2007/144005, Примеры 4а и 4b, как кристаллический вортиоксетин HBr, характеризуемый отражениями на картине XRPD при 5,85, 9,30, 17,49 и 18,58 (°2θ) (±0,1θ). Сходным образом β-форма вортиоксетина HBr определена в WO 2007/144005, Примеры 4с и 4d, как кристаллический вортиоксетин HBr, характеризуемый отражениями на картине XRPD при 6,89, 9,73, 13,78 и 14,62 (°2θ) (±0,1°). Сходным образом γ-форма вортиоксетина HBr определена в WO 2007/144005, Примеры 4е и 4f, как кристаллический вортиоксетин HBr, характеризуемый отражениями на картине XRPD при 11,82, 16,01, 17,22 и 18,84 (°2θ) (±0,1°). Рентгеновские порошковые дифрактограммы (XRPD) измеряли на рентгеновском дифрактометре PANalytical X'Pert PRO, используя CuK_α1 излучение. Измерения на образцах проводили в режиме отражения в интервале значений 2θ, составляющем 5-40°, с использованием детектора X'celerator.

В данном контексте "к.т." означает комнатную температуру, т.е. температуру от 19°С до 25°С.

Раствор, получаемый на стадии а) представляет собой свободное основание вортиоксетина в практически чистом толуоле. В данном контексте это может включать суспензию вортиоксетина, т.е. раствор вортиоксетина с нерастворенным вортиоксетином. Для удобства как раствор, в котором растворен весь вортиоксетин, так и раствор, который также содержит нерастворенный вортиоксетин, в данном контексте будут называться «раствором». Любое указание на концентрацию или содержание вортиоксетина будет означать суммарное количество вортиоксетина, т.е. концентрацию или содержание растворенного и нерастворенного вортиоксетина.

На стадии а) настоящего изобретения получают раствор вортиоксетина в практически чистом толуоле. В одном варианте осуществления концентрация вортиоксетина в указанном растворе составляет 10 г/л - 500 г/л, например, 40 г/л - 200 г/л, например, от 50 г/л до 200 г/л, например, от 50 г/л до 150 г/л, например, 100 г/л.

На стадии а) настоящего изобретения получают раствор вортиоксетина в практически чистом толуоле. В одном варианте осуществления выражение "практически чистый" предназначено означать то, что чистота толуола выше 90%, например, выше 95%, например, выше чем 98%. Остальная часть может быть водой (т.е. используется не сухой толуол) или другими растворителями или примесями растворителей, такими как бензол, ксилолы, алканы или алкены. В данном контексте выражение "чистота выше XX %" предназначено означать, что растворитель содержит XX % толуола в весовом соотношении (вес/вес).

Температура раствора, полученного на стадии а) не рассматривается как критический фактор, но она может влиять на количество вортиоксетина, которое можно перевести в раствор и на скорость этого процесса. В одном варианте осуществления температура находится в пределах от 0°С до температуры флегмы, как например, от 5°С до 50°С, как например, от 10°С до 30°С, как например, примерно 20°С. В одном варианте осуществления температура находится в пределах от 25°С до 40°С. То, что о температуре на стадии а) говорится, что она находится в определенном интервале, например, от 0°С до температуры флегмы, означает, что температура раствора, получаемого на стадии а), хотя бы в один момент времени находится в указанном интервале значений. В одном варианте осуществления выражение "хотя бы в один момент времени" означает по меньшей мере в течение 1 минуты, например, в течение 5 минут, например, в течение 10 минут.

На стадии b) настоящего изобретения раствор, полученный на стадии а), смешивают с HBr и C₁-С₃ карбоновой кислотой. Три ингредиента, смешиваемые на стадии b) (т.е. вортиоксетин, HBr и C₁-С₃ карбоновая кислота), можно смешивать в любой последовательности. Например, раствор, полученный на стадии а), можно добавлять к HBr и C₁-С₃ карбоновой кислоте или HBr п C₁-С₃ карбоновую кислоту можно добавлять к раствору, полученному на стадии а).

Чтобы получить оптимальный выход, количество HBr, применяемого на стадии b), должно быть по меньшей мере сравнимым (в пересчете на моли) с количеством вортиоксетина в растворе, полученном на стадии а). Если это необходимо, смешивание на стадии b) можно выполнять больше, чем за одну ступень, при этом за одну ступень добавляют менее, чем полное количество раствора, полученного на стадии а), или HBr и C₁-С₃ карбоновой кислоты. В одном варианте осуществления количество HBr, используемого на стадии b), составляет от 0,9 до 10 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а), например, от 0,9 до 5 мольных эквивалентов, например, от 0,9 до 2 мольных эквивалентов, например, от 0,9 до 1,3, например, от 0,9 до 1,1 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а).

Температура на стадии b) выше 10°С, это означает, что температура при смешивании раствора, полученного на стадии а), и HBr и C₁-С₃ карбоновой кислоты с получением смеси b) выше 10°С. В одном варианте осуществления температура на стадии b) равна 40°С или ниже, как например 25°С или ниже. После получения смеси b) температуру предпочтительно понижать, чтобы снизить растворимость и тем самым повысить выход α-формы вортиоксетина HBr. В одном варианте осуществления указанная температура находится в пределах от -20°С до 30°С, например, от 0°С до 20°С, например, от 0°С до 10°С.

В одном варианте осуществления мольное отношение HBr: C₁-C₃ карбоновая кислота на стадии b) настоящего изобретения составляет от 1:1 до 1:10, например, от 1:2 до 1:4, например, 1:2,9, или такое, как 1:7,7.

В данном контексте C₁-С₃ карбоновая кислота означает муравьиную кислоту, уксусную кислоту или пропионовую кислоту или их смесь. Водном варианте осуществления C₁-C₃ карбоновая кислота означает уксусную кислоту, и в этом случае 33% (вес/вес) HBr в уксусной кислоте, которая широкодоступна в продаже, удобно добавлять на стадии b). В одном варианте осуществления C₁-С₃ карбоновая кислота означает пропионовую кислоту.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложен способ производства α-формы вортиоксетина HBr, причем способ включает стадии:

a) получения раствора вортиоксетина в практически чистом толуоле, где указанный раствор содержит 10 г/л - 500 г/л вортиоксетина, и где указанный практически чистый толуол содержит более 90% (вес/вес) толуола, и где температура указанного раствора находится в интервале от 5°С до температуры флегмы;

b) смешивания указанного раствора, полученного на стадии а), с HBr и C₁-C₃ карбоновой кислотой (такой как уксусная кислота или пропионовая кислота) с получением смеси b), где количество HBr составляет 0,9-10 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а), где мольное отношение HBr: С₁-С₃ карбоновая кислота составляет от 1:1 до 1:10, и где температура смеси

b) выше 10°С; и

c) отделение осадка, полученного на стадии b).

a) получения раствора вортиоксетина в практически чистом толуоле, где указанный раствор содержит 40 г/л - 200 г/л, например, 50 г/л - 200 г/л вортиоксетина, и где указанный практически чистый толуол содержит более 95% (вес/вес) толуола, и где температура указанного раствора находится в интервале от 10°С до 30°С или от 25°С до 40°С;

b) смешивания указанного раствора, полученного на стадии а), с HBr и C₁-C₃ карбоновой кислотой (такой как уксусная кислота или пропионовая кислота) с получением смеси b), где количество HBr составляет 0,9-5 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а), где мольное отношение HBr: C₁-C₃ карбоновая кислота составляет от 1:1 до 1:8, например, от 1:1 до 1:4, и где температура смеси b) выше 10°С вплоть до 40°С или ниже, например, ниже 25°С; и

c) отделения осадка, полученного на стадии b).

a) получения раствора вортиоксетина в практически чистом толуоле, где указанный раствор содержит 40 г/л - 200 г/л, например, 50 г/л - 150 г/л вортиоксетина, и где указанный практически чистый толуол содержит более 98% (вес/вес) толуола, и где температура указанного раствора находится в интервале от 20°С до 25°С или от 25°С до 40°С;

b) смешивания указанного раствора, полученного на стадии а), с HBr и C₁-C₃ карбоновой кислотой (такой как уксусная кислота или пропионовая кислота) с получением смеси b), где количество HBr составляет 0,9-1,3 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а), где мольное отношение HBr: C₁-C₃ карбоновая кислота составляет от 1:1 до 1:8, например, от 1:1 до 1:4, или более конкретно - 1:3, и где температура смеси b) выше 10°С вплоть до 40°С или ниже, например, ниже 25°С; и

с) отделения осадка, полученного на стадии b).

a) получения раствора вортиоксетина в практически чистом толуоле, где указанный раствор содержит 100 г/л вортиоксетина, и где указанный практически чистый толуол содержит более 98% (вес/вес) толуола, и где температура указанного раствора находится в интервале от 25°С до 40°С, например, от 20°С до 25°С;

b) смешивания указанного раствора, полученного на стадии а), с HBr и C₁-C₃ карбоновой кислотой (такой как уксусная кислота или пропионовая кислота) с получением смеси b), где количество HBr составляет 0,9-1,1 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а), где мольное отношение HBr: C₁-C₃ карбоновая кислота составляет от 1:1 до 1:3, и где температура смеси

b) выше 10°С вплоть до 40°С или ниже, например, ниже 25°С; и

c) отделения осадка, полученного на стадии b).

Эксперименты, приведенные в сравнительных Примерах 1-5, 11 и 14, показывают, что осаждение вортиоксетина HBr из толуола при различных условиях не позволяет получать требуемую α-форму. Был исследован ряд концентраций вортиоксетина (50 г/л - 160 г/л), были исследованы различные растворители (чистый толуол и 95%-ный толуол в воде), а также процесс исследовали при различных температурах (-15°С-50°С). Наконец, исследовали применение заранее сформированного вортиоксетина HBr, а также образование вортиоксетина HBr добавлением жидкого и газообразного HBr. Помимо вывода о том, что исследованные условия процесса, похоже, не позволяют получать требуемую а-форму, результаты примеров 1-5 также показывают, что на первый взгляд небольшие изменения в условиях процесса приводят к возникновению различий в осаждаемой кристаллической форме.

В противоположность этому, эксперименты, показанные в Примерах 6-10, 12 и 13 определяют условия процесс, которые дают требуемую α-форму вортиоксетина HBr в устойчивом процессе с высоким выходом.

В одном варианте осуществления изобретения предложена кристаллическая α-форма вортиоксетина HBr, полученная способом настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую α-форму вортиоксетина HBr, полученную способом настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемое формообразующее.

Экспериментальная часть

Рентгеновские порошковые дифрактограммы (XRPD) измеряли на рентгеновском дифрактометре PANalytical X'Pert PRO, используя CuKα1 излучение (λ=1,5406 ). Измерения на образцах проводили в режиме отражения в интервале значений 2θ, составляющем 3-40°, с использованием детектора X'celerator.

Пример 1 (сравнительный)

В 2-литровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружали толуол (600 мл) и вортиоксетин (100 г, 0,335 моль). Смесь нагревали на плитке до 65°С и добавляли воду (27 мл, 1,5 моль), получая прозрачный раствор. Плитку и нагрев убирали и добавляли водный раствор HBr (48%, 39,8 мл (59,3 г), 0,352 моль). Колбу немедленно охлаждали на ледяной/водяной бане. Выпадение осадка началось через несколько минут при температуре 50-55°С. Перемешивание продолжали и смеси дали охладиться до 5°С в течение следующих 20 мин. Перемешивание продолжали еще 20 минут. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×30 мл) и сушили под вакуумом при 40°С в течение суток. Выход 126,0 г. ЯМР показал незначительное содержание толуола. XRPD показал, что выделенный продукт представлял собой смесь α-формы и β-формы вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPD показана на Фиг. 1.

Пример 2 (сравнительный)

Была предпринята попытка растворить вортиоксетин HBr (1,0 грамм, 2,64 ммоль) в толуоле (6,0 мл) и воде (0,27 мл) путем нагревания смеси до температуры флегмы в течение 5 минут; однако получить прозрачный раствор не удалось. Добавляли еще толуол (12 мл) и воду (0,54 мл). Прозрачную смесь быстро охлаждали на смеси лед/NaCl и перемешивали 30 мин. Осадок отделяли фильтрацией, промывали толуолом (3×1 мл) на фильтре и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход: 1,1 грамм. XRPD показал, что была получена чистая β-форма вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPD показана на Фиг. 2.

Пример 3 (сравнительный)

Вортиоксетин (1,0 грамм, 3,35 ммоль) растворяли в толуоле (6,0 мл) и воде (0,27 мл) путем нагревания смеси до 65°С. Добавляли водн. HBr (48%, 0,4 мл (0,59 г), 3,52 ммоль) и смесь быстро охлаждали на смеси лед/NaCl (до -15°С) за 10 минут и перемешивали еще 30 мин. Осадок отделяли фильтрацией, промывали толуолом (3×2 мл) на фильтре и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход: 1,16 грамм. XRPD показал, что выделенный продукт представлял собой смесь α-формы вортиоксетина HBr, вортиоксетина HBr гидрата и неидентифицированного компонента. Кроме того, XRPD показал низкую степень кристалличности. Полученная картина XRPD показана на Фиг. 3.

Пример 4 (сравнительный)

В 500-миллилитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником вносили толуол (200 мл) и вортиоксетин (20,0 г, 67,0 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение суток, получая прозрачный раствор. Быстро добавляли водн. HBr (48%, 7,96 мл (11,9 г), 70,4 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане немедленно после этого. Перемешивание на холоду продолжали 10 минут. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×30 мл) и сушили под вакуумом при к.т., 50°С и 80°С в течение суток. Выход 24,57 г. ЯМР показал отсутствие толуола. XRPD показал, что продукт, полученный после сушки осадка при к.т. и 50°С в течение суток, представляет собой смесь α-формы вортиоксетина HBr и вортиоксетина HBr гидрата, и что сушка при 80°С в течение суток снижает содержание вортиоксетина HBr гидрата скорее всего за счет удаления кристаллизационной воды. Полученные после сушки при к.т., 50°С и 80°С картины XRPD показаны на Фиг. 4а, 4b и 4с, соответственно.

Пример 5 (сравнительный)

В 250-миллилитровую трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром и обратным холодильником, вносили толуол (80 мл) и вортиоксетин (4,0 г, 13,4 ммоль). Смесь перемешивали, получая прозрачный раствор. Осторожно добавляли бромистый водород (газ) (примерно 1,1 г, 13,5 ммоль) из баллона малого размера. Осадок начал выпадать немедленно, и после измерения рН (примерно рН=1) перемешивание продолжали при к.т. в течение одного часа. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×10 мл).

Продукт очень медленно отфильтровывали и сушили под вакуумом при 40°С до постоянного веса. Выход 5,97 г. На XRPD видно, что выделенный продукт не может быть идентифицирован как α-форма вортиоксетина HBr. ЯМР также показал, что продукт содержал значительные количество толуола. ТГА показал потерю веса в размере примерно 13% в интервале температур 50-110°С. При продолжающейся при 130°С сушке произошло разложение выделенного продукта до коричнево-черного материала. Полученная картина XRPD показана на Фиг. 5.

Пример 6

В 500-миллилитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, вносили толуол (200 мл) и вортиоксетин (20,0 г, 67,0 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. 30 минут, получая прозрачный раствор. Быстро добавляли HBr в уксусной кислоте (33%, 12,32 мл, (17,25 г), 70,4 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане немедленно после этого. Перемешивание на холоду продолжали 10 минут. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×30 мл) и сушили под вакуумом при 80°С в течение суток. Выход 23,77 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую α-форму вортиоксетина HBr вне зависимости от условий сушки. Полученные после сушки при к.т. и 80°С картины XRPD показаны на Фиг. 6а и 6b, соответственно.

Пример 7

В 4-литровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружали толуол (3000 мл) и вортиоксетин (300 г, 1,005 моль). Смесь перемешивали при к.т. 30 минут, получая прозрачный раствор. Прозрачный раствор охлаждали до 10°С. HBr в уксусной кислоте (33%, 185 мл (259 г), 1,055 моль) вносили за 5 мин из воронки с выравниванием давления. В результате этой операции температура повысилась до 23°С. Выпадение осадка началось вскоре после добавления первых нескольких миллилитров HBr в уксусной кислоте, которое усиливалось вплоть до внесения примерно половины смеси HBr в уксусной кислоте. На этом этапе большая часть осадка снова растворилась, но в ходе последующего добавления смеси HBr в уксусной кислоте выпадение осадка возобновилось. Перемешивание продолжали в течение 45 мин, в то время как температуру понижали до 5°С. Осадок отделяли фильтрацией, промывали на фильтре толуолом (3×100 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход 375,4 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую α-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 7.

Пример 8

В 100 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, вносили толуол (50 мл) и вортиоксетин (2,0 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 минут. Быстро добавляли HBr в уксусной кислоте (33%, 1,23 мл, 1,73 г, 7,04 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане немедленно после этого. Перемешивание продолжали 10 минут. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×5 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход 2,41 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую α-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 8.

Пример 9

В 50 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, вносили толуол (10 мл) и вортиоксетин (2,0 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 минут. Для получения прозрачного раствора температуру повышали до 40°С. Быстро добавляли HBr в уксусной кислоте (33%, 1,23 мл, 1,73 г, 7,04 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане немедленно после этого. Перемешивание продолжали 2 минуты, после чего вносили дополнительное количество толуола (5,5 мл), чтобы обеспечить продолжение перемешивания (10 минут). Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×5 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход 2,44 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую α-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 9.

Пример 10

В 50 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, вносили толуол (20 мл) и вортиоксетин (2,0 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 30 минут. Быстро добавляли HBr в уксусной кислоте (33%, 1,23 мл, 1,73 г, 7,04 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане немедленно после этого. Перемешивание было затруднено выпадением осадка, поэтому вносили дополнительное количество толуола (5,5 мл), чтобы обеспечить продолжение перемешивания (10 минут). Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×5 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход 2,30 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую α-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 10.

Пример 11 (сравнительный)

В 50 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, вносили толуол (10 мл) и вортиоксетин (2,0 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 минут, а затем перемешивали при 10°С в течение 10 минут. Быстро добавляли HBr в уксусной кислоте (33%, 1,23 мл, 1,73 г, 7,04 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане немедленно после этого. Перемешивание продолжали 10 минут. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×5 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход 2,43 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую β-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 11.

Пример 12

В 50 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, вносили толуол (20 мл) и вортиоксетин (2,0 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 минут. Быстро вносили уксусную кислоту (2,00 мл, 2,10 г, 34,9 ммоль) и HBr в уксусной кислоте (33%, 1,23 мл, 1,73 г, 7,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 20 минут, а затем охлаждали на ледяной/водной бане. Перемешивание было затруднено выпадением осадка, поэтому вносили дополнительное количество толуола (5,5 мл), чтобы обеспечить продолжение перемешивания (10 минут). Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×5 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход 2,15 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую α-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 12.

Пример 13

В 50 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, вносили толуол (20 мл) и вортиоксетин (2,0 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 минут. Быстро добавляли HBr в пропионовой кислоте (33%, 1,23 мл, 1,73 г, 7,04 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане немедленно после этого. HBr в пропионовой кислоте получали барботированием газа HBr через пропионовую кислоту до получения требуемого веса. Перемешивание продолжали 20 минут. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×5 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение четырех дней. Выход 1,91 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую α-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 13.

Пример 14 (сравнительный)

В 50 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, вносили толуол (20 мл) и вортиоксетин (2,0 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 минут, а затем перемешивали при 10°С в течение дополнительных 10 минут. Быстро добавляли HBr в уксусной кислоте (33%, 1,23 мл, 1,73 г, 7,04 ммоль), а затем реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане и перемешивание продолжали 10 минут. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×5 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход 2,46 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой α-форму вортиоксетина HBr, также содержащую γ-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 14.

1. Способ производства кристаллического вортиоксетина HBr, характеризуемого отражениями на рентгеновской порошковой дифрактограмме (XRPD) при 5,85, 9,30, 17,49 и 18,58 (°2θ) (±0,1°), причем способ включает стадии:

a) получения раствора вортиоксетина в практически чистом толуоле, причем чистота указанного практически чистого толуола выше 90% (вес/вес), и причем температура раствора, полученного на стадии а), находится в интервале от 0°С до температуры флегмы и причем концентрация вортиоксетина, полученного на стадии а), составляет от 10 г/л толуола до 500 г/л толуола;

b) смешивания указанного раствора, полученного на стадии а), с HBr и C₂-C₃ карбоновой кислотой при температуре выше 10°С вплоть до 40°С или ниже с получением смеси b); причем мольное отношение HBr:C₂-C₃ карбоновая кислота на стадии b) составляет от 1:1 до 1:10,

c) отделения осадка, полученного на стадии b).

2. Способ согласно п. 1, где концентрация вортиоксетина, полученного на стадии а), составляет от 40 г/л толуола до 200 г/л толуола.

3. Способ согласно любому из пп. 1, 2, где указанный практически чистый толуол содержит более 95% (вес/вес) толуола.

4. Способ согласно любому из пп. 1-3, где температура раствора, полученного на стадии а), находится в интервале от 25°С до 40°С.

5. Способ согласно любому из пп. 1-4, где количество HBr в стадии b) составляет от 0,9 до 2 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а).

6. Способ согласно любому из пп. 1-5, где количество HBr в стадии b) составляет от 1 до 1,3 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а).

7. Способ согласно любому из пп. 1-6, где мольное отношение HBr:C₂-С₃ карбоновая кислота в указанной смеси HBr в уксусной кислоте на стадии b) составляет от 1:2 до 1:4.

8. Способ согласно любому из пп. 1-7, где указанная C₂-С₃ карбоновая кислота представляет собой уксусную кислоту.

9. Способ согласно любому из пп. 1-7, где указанная C₂-C₃ карбоновая кислота представляет собой пропионовую кислоту.

10. Способ согласно любому из пп. 1-8, где указанный HBr и указанная C₂-С₃ карбоновая кислота в целом представляют собой 33% (вес/вес) HBr в уксусной кислоте.

Изобретение относится к соединениям формулы I, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами активации PD-1/PD-L1. В формуле (I) X1 выбирают из -CH2O-; R4 выбирают из водорода; X выбирают из CR3 или N; R1, R2, R3, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C1-4 алкила-, ORa или C(O)ORa, где C1-6 алкил и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C1-4 алкил- независимо необязательно замещены 1, 2 или 3 Rb заместителями, и 4-10-членный гетероциклоалкил имеет 1-3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и является моно- или бициклическим; Ra выбирают из C1-6 алкила, C1-4 галоалкила, C6-10 арил-C1-4 алкила-, C3-10 циклоалкил-C1-4 алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C1-4 алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C1-4 алкила-, где C1-6 алкил, C6-10 арил-C1-4 алкил-, C3-10 циклоалкил-C1-4 алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C1-4 алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C1-4 алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 Rd заместителями, и 4-10-членный гетероциклоалкил и 5-10-членный гетероарил имеют 1-3 гетероатома, выбранных из азота; Rb выбирают из гидрокси, амино, C1-4 алкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, ORc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, NHRc, NRcRc или NRcC(O)Rc, где C1-4 алкил и 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rd заместителями, и 4-10-членный гетероциклоалкил имеет 1-3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и является моно- или бициклическим; Rc выбирают из водорода, C1-6 алкила или C3-10 циклоалкила, где C1-6 алкил и C3-10 циклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rf заместителями; Rd выбирают из циано, галогена, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, C3-10 циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C(O)NReRe или C(O)ORe, где C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, C3-10 циклоалкил и 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rf заместителями, и 4-10-членный гетероциклоалкил и 5-10-членный гетероарил имеют 1-3 гетероатома, выбранных из азота; Rf выбирают из C1-4 алкила, галогена, CN, ORg, C(O)NRgRg, C(O)ORg или NRgC(O)Rg; Rg выбирают из водорода или C1-6 алкила; Re выбирают из водорода; m равен 1 или 2; кольцо A выбирают из C6-10 арила, замещенного C1-4 алкилом, циано или C1-4 галогеналкилом и кольцо B выбирают из C6-10 арила.

Пироглутамат вортиоксетина // 2713889

Изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина, в том числе в кристаллической форме, к фармацевтической композиции и гелю, содержащим указанную соль. 14 н.

Комплексы // 2682680

Настоящее изобретение относится к комплексу палладия (II) формулы (1) и комплексу палладия (II) формулы (2). Значение групп R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R18, R19, R20, R21, R22, R23 и R24, m, Е и Х приведено в формуле изобретения. Также предложены способ получения комплекса формулы (1) или комплекса формулы (2), способ проведения реакции сочетания углерод-углерод и реакции сочетания углерод-гетероатом с применением комплекса формулы (1) или комплекса формулы (2), применение комплекса формулы (1) или комплекса формулы (2) в качестве катализатора реакций сочетания углерод-углерод и углерод-гетероатом.

Способ получения вортиоксетина // 2652265

Изобретение относится к способу получения вортиоксетина или его фармацевтически приемлемых солей. Способ включает осуществление реакции соединения формулы ,где каждый Hal независимо представляет собой фтор или хлор; R' представляет собой Н, или R' представляет собой одну или две группы, независимо выбранные из СНО, СООН, COOR''' или COONR2''', или R' представляет собой от одной до пяти групп, независимо выбранных из C1-6-алкила; R''' независимо представляет собой Н или C1-6-алкил; и X- представляет собой некоординирующий и не являющийся нуклеофильным анион, с пиперазином формулы II где R представляет собой Н, и с соединением формулы III где R'' представляет собой Н или катион, и основанием, при необходимости, в растворителе с получением соединения формулы IV с последующей стадией разрушения комплекса с получением 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазина (вортиоксетина).

Производные пиперазина, способы их получения и их применение в лечении инсулинорезистентности // 2626965

Изобретение относится к соединению формулы (1) , а также к способам его получения и фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, которые могут применяться при лечении патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности, например диабета второго типа.

Производные пиперазина, способы их получения и их применение в лечении инсулинорезистентности // 2619110

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его энантиомеру, диастереоизомеру и соли присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот, где R1 означает группу -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH или группу ; n и m означают 0 или 1; L1 - группа -С(О)-; -С(O)O- или -S(O)2-; R2 означает карбоциклическую ароматическую группу с 6 членами, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, которые выбраны из алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, атома галогена, CF3, цианогруппы (-CN), сульфонилметильной группы (-S(O)2-метил); гетероциклическую ароматическую группу с 5 или 6 членами, содержащую 1 или 2 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; полигетероциклическую ароматическую группу с 9 членами, содержащую 3 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; L2 - карбоциклическую группу, при этом карбоцикл означает ароматический с 6 членами цикл; или углеводородную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода; L2 означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода; R3, R4, R5 и R6 означают атом водорода; R7, одинаковые или разные, означают алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода.

Способ получения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина // 2608307

Изобретение относится к способу получения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина или его фармацевтически приемлемых солей , , , при этом способ включает осуществление реакции соединения формулы II, где X представляет собой Br или I, с соединением формулы III, где Υ представляет собой Cl или Br, и R’ представляет собой водород или ион металла, и соединением формулы IV, где R представляет собой водород или защитную группу, в присутствии растворителя, основания и палладиевого катализатора, состоящего из источника палладия и фосфинового лиганда, при температуре от 50 до 130°C.

Новые производные циклопентана // 2572555

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина // 2535200

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям N-фенил-(пиперазинил или гомопиперазинил)-бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), или к их физиологически приемлемым солям присоединения кислоты, описываемых общими формулами (I) и (I'), где X является химической связью или группой N-R4; R1 является водородом или метилом; R2 является водородом или метилом; R3 является водородом, С1-С3алкилом, фтором, С1-С2алкокси или фторированным С1-С2алкокси; R4 является водородом, С1-С4алкилом или С3-С4циклоалкил-СН2-; R5 является водородом, фтором, хлором, С1-С2алкилом, С1-С2алкокси или фторированным С1-С2алкокси; R6 является водородом и n является 1 или 2.

Аминопроизводные адамантана, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа // 2401263

Изобретение относится к средству, обладающему противовирусной активностью в отношении вируса гриппа, представляющему собой аминопроизводное адамантанового ряда общей формулы (1), где R=OH, R1=R2 =R3=H, R4=C2H5, X=Cl, n=1 (I);R=Br, R1=R2=R 3=H, R4=C2H5, X=Br, n=1 (II);R=OH, R1=R2=H, R 3+R4=-СН2СН2СН2 СН2-, Х=Cl, n=1 (III);R=Br, R 1=R2=H, R3+R4=-CH 2CH2CH2CH2-, X=Br, n=1 (IV);R=OH, R1=R2=CH 3, R3=R4=H, X=Cl, n=1 (V); R=СН3, R1=-CH2OH, R2 =R3=R4=H, X=Cl, n=1 (VI).

Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами // 2628800

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства.