Применение амидов 2-[(1,4-диоксо-1-r1-4-(4-метоксифенил)бут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в качестве анальгетического лекарственного средства

Авторы патента:

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Шипиловских Сергей Александрович (RU)

Рубцов Александр Евгеньевич (RU)

Шипиловских Дарья Александровна (RU)

C07D333/52 - бензо[в]тиофены; гидрированные бензо[в]тиофены

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/381 - содержащие пятичленные кольца

Владельцы патента RU 2779193:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к применению амидов 2-[(1,4-диоксо-1-R¹-4-(4-метоксифенил)бут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновых кислот 1 а,б общей формулы 1 в качестве анальгетического лекарственного средства. Технический результат: обнаружено, что амиды 2-[(1,4-диоксо-1-R¹-4-(4-метоксифенил)бут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновых кислот обладают анальгетической активностью и могут быть применимы в качестве анальгетического лекарственного средства. 1 табл.

Изобретения относятся к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот, а именно к амидам 2-[(1,4-диоксо-1-R¹-4-(4-метоксифенил)бут-2-ен-2-1ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]таиофен-3-карбоновых кислот 1 а,б общей формулы:

Которые обладают анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемым соединениям является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU 2501795 С1 Рос. Федерация. №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности;

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д, Лекарственные средства, - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замешенных производных 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением амидов 2-[(1,4-диоксо-1-R¹-4-(4-метоксифенил)бут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидро6ензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения 1 а,б синтезируют взаимодействием амида 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксо-фуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с метиловым или этиловым спиртом в среде соответствующего спирта, с добавлением одного эквивалента триэтиламина при температуре кипения соответствующего спирта с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1 а: к суспензии 3,82 г (0,01 моль) амида 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксо-фуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного метанола прибавляют 1,01 г (0,01 моль) триэтиламина, выдерживают при температуре кипения спирта 1 час. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. Выход 3,44 г (83%), т.пл. 186-187°С (метанол). ИК спектр, ν, см^-1: 1648 (CONH₂), 1734 (С¹=O), 3284, 3328, 3406 (NH). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.80 (м, 4Н, 2СН₂), 2.62 (м, 2Н, СН₂), 2.72 (м, 2Н, СН₂), 3.85 (с, 3Н, ОМе), 3.87 (с, 3Н, ОМе), 5.75 (уш. с, 1H, NH₂), 6.22 (уш. с, 1H, NH₂), 6.52 (с, 1Н, C=CH), 6.93 (м, J 8.8 Гц, 2Н, Н_аром), 7.95 (м, J 8.8 Гц, 2Н, Н_аром), 11.89 (с, 1Н, NH). Найдено, %: С 60.82, Н 5.33, N 6.72, S 7.77. C₂₁Ha₂₂N₂O_sS. Вычислено, %:С 60.85, Н 5.35, N 6.76, S 7.74.

Полученное соединение 1 а представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Соединение 1 б получают аналогично. Выход 3.42 г (80%), т.пл. 129-130°С (ацетонитрил). ИК спектр, ν, см^-1: 1641 (CONH₂), 1730 (С¹=O), 3236, 3327, 3397 (NH). Спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDC1₃), δ, м.д.: 1.25 (т, J 7.1 Гц, 3Н, Me), 1.80 (м, 4Н, 2СН₂), 2.62 (м, 2Н, СН₂), 2.73 (м, 2Н, СН₂), 3.86 (с, 3Н, ОМе), 4.28 (кв, J 7.1 Гц, 2Н, CH₂O), 5.67 (уш. с, 1H, NH₂), 5.90 (уш. с, 1Н, NH₂), 6.52 (с, 1H, С=СН), 6.94 (м, J 8.9 Гц, 2Н, H_аром), 7.95 (м, J 8.9 Гц, 2Н, H_аром), 11.75 (с, 1H, NH). Найдено, %: С 61.66, Н 5.69, N 6.51, S 7.45. C₂₂H₂₄N₂O₅S. Вычислено, %:С 61.67, Н 5.65, N 6.54, S 7.48.

Полученное соединение 1 6 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединений 1 а,б определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединения 1 а,б вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью штатных в течение 10 суток. Для исследуемых соединений 1 а,б ЛД₅₀составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединения 1 а,б относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Анальгетическую активность соединений 1 а,б изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch.Intermat.Pharmacodun.Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемые соединения 1 а,б проявляют выраженную анальгетическую активность и менее токсичны, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемые соединения 1 а,б могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Применение амидов 2-[(1,4-диоксо-1-R¹-4-(4-метоксифенил)бут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а,б в качестве анальгетического лекарственного средства:

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I), и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям на их основе, применению и способу лечения. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующим действием на активацию белка ПСАТ3, которые могут применяться для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активацией белка ПСАТ3.

Гетероциклические производные и их применение // 2711502

Изобретение относится к соединению формулы: где один из X1 и X2 представляет собой -C(-Rx)(-Rx'')-, -C(-Rx')(-Rx'')-, -N(Rx)- или -N(-Rx')-, а другой представляет собой -C(-Rx'')(-Rx'')-, -N(-Rx'')-, -C(=O)- или -O-; Rx представляет собой ; Xs представляет собой =O; Rs представляет собой метил; Rx' представляет собой галогенC1-6алкил, циано, нитро, амино, азидо или 5-членный гетероциклил, содержащий один-три атома N, и незамещенный или замещенный оксо; Rx'', каждый независимо, представляет собой водород, галоген, C1-6алкил или C1-4алкоксикарбонил; один из Y и Z представляет собой -S-, а другой представляет собой -CH=; Lx представляет собой насыщенную или ненасыщенную C1-4 углеводородную цепь, не содержащую или содержащую один атом O или N и не замещенную или замещенную галогеном; A и B, каждый независимо, представляет собой бензол или 5-7-членный гетероцикл, содержащий один-три атома N, O или S; Rc представляет собой =O; RN представляет собой водород или C1-6алкил; LB представляет собой -[C(-RL)(-RL')]m-, -O-, где m равен целому числу 1 или 2, RL и RL', каждый независимо, представляет собой водород, гидроксил, галоген или C1-6алкил или RL и RL' связаны вместе с образованием C1-6алкилена; RA представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, цианоC1-6алкил, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкокси, галогенC1-6алкокси, цианоC1-6алкокси, C1-6алкиламино, диC1-6алкиламино, C1-6алкилтио, C1-6алкиламинокарбонил, диC1-6алкиламинокарбонил, C2-8алкинил, C1-6алкоксикарбониламино-C1-6алкокси, аминоC1-6алкокси или 3-6-членный гетероциклил; RB представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкокси или галогенC1-6алкокси; p равен целому числу от 0 до 4, и, когда p равен 2 или выше, RA фрагменты являются одинаковыми или отличаются друг от друга; q равен целому числу от 0 до 4, и, когда q равен 2 или выше, RB фрагменты являются одинаковыми или отличаются друг от друга; и каждый из указанного гетероцикла и гетероциклильных фрагментов независимо содержит по меньшей мере одну гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- и -S(=O)2-, или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующим эффектом на активацию белка STAT3 и применимы для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3.

Полимеры бензодитиофена и их применение в качестве органических полупроводников // 2575852

Изобретение относится к новому полимеру бензодитиофена, способу его получения, к полимерной смеси и составу, используемым в качестве полупроводников в органических электронных устройствах, к применению полимера, а также к оптическому, электрооптическому или электронному компоненту или устройству. Полимер бензодитиофена имеет формулу I.

Производное пиримидина в качестве ингибитора pi3k и его применение // 2448109

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Сульфаматпроизводные бензотиофена в качестве ингибиторов стероидной сульфатазы // 2424237

Производное карбоновой кислоты с конденсированными кольцами и фармацевтическая композиция на его основе // 2195448

Изобретение относится к производному карбоновой кислоты с конденсированными кольцами общей формулы (А), и его фармацевтически приемлемым солям, предназначенному для получения лекарственных средств, которые являются эффективными агонистами рецепторов ретиноевой кислоты. .

5,5-дизамещенные-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0] нонаны // 2184732

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений серы и касается тиабициклических производных формулы I, обладающих антидепрессивной активностью, где R= H, Na, Me, CH2=CHCH2, CH2Ph или CH3CH2CH2CH2, X=CONH2; NH2HCl; NHBoc; CH2NH2 или C(OEt)2NH2HCl. .

Способ получения 2-замещенного бензо[b]тиофена (варианты), способ получения производных 2-фенил-3-ароилбензо[b]тиофена (варианты), и производные бензо[b]тиофена // 2147582

Изобретение относится к области фармацевтики и органической химии. .

Конденсированные гетероциклические производные, способы их получения, композиция на их основе, способ борьбы с грибками // 2098408

Изобретение относится к производным гетероциклическим соединениям, а также к сельскохозяйственным и садовым фунгицидам, содержащим указанные соединения в качестве активных ингредиентов. .

Способ получения ароилбензофуран-или ароилбензотиофенуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей // 1614762

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению ароилбензофуранили ароилбензотиофенуксусной кислоты формулы @ где AR - незамещенный фенил или фенил, замещенный группой галоид, низший алкил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> низший тиоалкил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> X - O или S, или ее фармацевтически пригодных солей, которая может найти применение в медицине.

Антитело к cd40, его антигенсвязывающий фрагмент и его медицинское применение // 2779128

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой антитело к CD40 или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие вариабельную область легкой цепи антитела и вариабельную область тяжелой цепи антитела, где вариабельная область легкой цепи антитела содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие определенные последовательности.