Наполнитель, имеющий прекрасные свойства наполнителя, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты

Группа изобретений относится к наполнителю, содержащему гидрогель гиалуроновой кислоты. Наполнитель мягких тканей содержит гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий гиалуроновую кислоту, соль гиалуроновой кислоты или сшитую гиалуроновую кислоту, в котором отношение способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, к степени модификации (мол.%) составляет от 60 до 180 ((Па*Н/(масс./масс.)%/мол.%), где наполнитель имеет все свойства высокой когезионной способности однофазного наполнителя с гиалуроновой кислотой и высокой эластичности двухфазного наполнителя с гиалуроновой кислотой. Также раскрыты способ получения наполнителя, заполненный шприц, биоматериал для восстановления мягких тканей, способ восстановления мягких тканей и способ уменьшения морщин. Группа изобретений обеспечивает улучшенные свойства высокой вязкоупругости, имеет преимущества и однофазных, и двухфазных наполнителей с гидрогелем гиалуроновой кислоты. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка заявляет преимущества приоритета, основанного на корейской патентной заявке №10-2018-0166747, зарегистрированной 20 декабря 2018 корейским управлением по интеллектуальной собственности, полное содержание которой включено сюда посредством ссылки.

Настоящее изобретение касается наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, и в частности наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, в котором отношение способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, к степени модификации (СМ) является высоким, и, таким образом, наполнитель демонстрирует прекрасные свойства и имеет прекрасный эффект улучшения морщин и способность восстановления ткани, и способа его получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ткань человеческой кожи поддерживает свою структуру посредством внеклеточного матрикса, содержащего белки, такие как коллаген или эластин, и др., и глюкозаминогликаны. Когда происходит нарушение мягкой ткани из-за внешнего удара, болезней или старения, или подобного, усиление ткани, такое как усиление мягкой ткани, применяют в медицинских или косметических целях. Такое усиление делают хирургически с помощью пластической хирургии, или форму восстанавливают и корректируют нехирургическим образом путем инъекции биологических тканей или синтетических полимеров в пораженное место, увеличивая и расширяя объем мягкой ткани. В этом случае материал, который впрыскивают в качестве компонента, подобного ткани кожи, в конкретное место, чтобы пополнить мягкую ткань и тем самым увеличить объем щек, губ, груди, бедер или подобного в косметических целях, и который применяют для удаления морщин или коррекции контура путем уменьшения тонких морщин и глубоких морщин на коже, называют материалом для приращения мягкой ткани, а также обычно называют кожным наполнителем. Кожный наполнитель первого поколения, разработанный впервые в связи с этими наполнителями, включает в себя такие продукты, как зидерм и зипласт, приготовленные путем экстракции животных белков, то есть белков, происходящих из животных, таких как коровы и свиньи, и космодерм или космопласт, полученные с использованием человеческого коллагена. Однако они редко применяются в хирургических операциях в последние годы из-за короткой продолжительности фармацевтического действия и неудобства в том, что аллергический тест кожи необходимо выполнять за один месяц до операции.

Наполнителем второго поколения является наполнитель с гиалуроновой кислотой (далее также обозначается как ´ГК´), который имеет большую продолжительность действия, чем коллагеновый наполнитель, и состоит из N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, которые являются полисахаридами, подобными элементам, которые составляют человеческое тело. Соответственно, он имеет преимущество в том, что имеет меньше побочных эффектов, таких как аллергическая реакция кожи или подобные, и более легок в применении и удалении, и может притягивать воду, поддерживая влажность кожи, а также поддерживая объем и эластичность, и, таким образом, подходит в качестве кожного наполнителя.

Однако сама гиалуроновая кислота имеет короткий период полураспада всего несколько часов в человеческом теле, и ее применение ограничено, и поэтому были выполнены исследования, чтобы увеличить период полураспада (стойкость в теле) гиалуроновой кислоты путем сшивания. Например, патент США № 4582865 раскрывает производное гиалуроновой кислоты, сшитое с использованием дивинилсульфона (ДВС) в качестве сшивающего агента, и ее гидрогелевая форма продается под маркой Hyalfrom®. Кроме того, патент США № 5827937 раскрывает способ приготовления сшитых производных гиалуроновой кислоты с использованием многофункционального эпоксидного соединения в качестве сшивающего агента, и среди них Restylane®, сшитая гиалуроновая кислота в форме гидрогеля, приготовленная с использованием диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (БДДЭ) в качестве многофункционального эпоксидного соединения, была одобрена управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDА) и коммерчески доступна повсюду в качестве наполнителя.

Такой наполнитель со сшитой гиалуроновой кислотой включает в себя наполнитель, состоящий из одной фазы (однофазный ГК наполнитель), и наполнитель, состоящий из двух фаз (двухфазный ГК наполнитель). Так как однофазный наполнитель с гиалуроновой кислотой готовят, используя гомогенный раствор, содержащий сшитую гиалуроновую кислоту, он имеет низкую эластичность и высокую когезию. Таким образом, когда однофазный наполнитель с гиалуроновой кислотой впрыскивают в кожу, он вряд ли отходит от места введения, но есть проблема в том, что впрыснутая форма не сохраняется в течение длительного времени.

Двухфазные наполнители с гиалуроновой кислотой готовят из частиц сшитой гиалуроновой кислоты или готовят перемешиванием с несшитой гиалуроновой кислотой (необработанная, несшитая гиалуроновая кислота, линейная ГК), подобной жидкой фазе, и, таким образом, они обычно имеют высокую эластичность и низкую когезию. Соответственно, когда двухфазный ГК наполнитель впрыскивают в кожу, форма может сохраняться в течение длительного времени, но есть проблема в том, что существует большая возможность отклонения от места введения. Типичным примером такого двухфазного ГК наполнителя является упомянутый Restylane® (Galderma).

Таким образом, однофазные ГК наполнители и двухфазные ГК наполнители имеют преимущества и недостатки соответственно, и обычно есть пример, в котором указанные наполнители смешивают, чтобы получить все свойства обычного однофазного наполнителя с гиалуроновой кислотой и двухфазного наполнителя с гиалуроновой кислотой, но в этом случае преимущества однофазного наполнителя с гиалуроновой кислотой и двухфазного наполнителя с гиалуроновой кислотой вероятно снижаются вместе, делая их неподходящими в качестве наполнителей. Следовательно, существует потребность в наполнителе, способном сохранять свою форму в течение длительного времени, имея низкую вероятность отклонения от места введения.

Кроме того, чтобы регулировать реологические свойства, такие как эластичность и когезия, сшитой гиалуроновой кислоты и, таким образом, период распада, концентрацию гиалуроновой кислоты, реагирующей во время приготовления сшитого продукта, и долю добавленного сшивающего агента необходимо регулировать с начала. Кроме того, в целом, чтобы улучшить реологические свойства или период распада, необходимо увеличивать концентрацию реакции или добавлять большое количество сшивающего агента. В этом случае нелегко работать при высокой концентрации и трудно полностью удалять сшивающий агент, добавленный в большом количестве, во время процесса очистки, что может вызывать такие проблемы, как токсичность из-за оставшегося сшивающего агента.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая проблема

Настоящее изобретение было сделано для решения проблем в предшествующем уровне техники, и целью настоящего изобретения является обеспечить наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, который имеет прекрасные свойства эластичности и когезии, которые являются показателями исполнения наполнителя, заставляет его менее вероятно отклоняться от места введения, может сохраняться форму в течение длительного времени и имеет низкое содержание сшивающего агента, одновременно имеющий прекрасные эффекты, такие как способность восстановления ткани и улучшение морщин, и, таким образом, демонстрирует прекрасную биосовместимость, и биоматериал для восстановления ткани, содержащий указанный наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечить способ получения такого наполнителя.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечить способ восстановления ткани или улучшения морщин с использованием указанного наполнителя.

Техническое решение

Настоящие изобретатели выполнили исследование для решения проблем предшествующего уровня техники, описанных выше, и в результате неожиданно обнаружили, что, когда отношение способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, к степени модификации (СМ) попадает в определенный интервал, и эластичность, и когезия улучшаются, и, таким образом, одновременно достигаются реологические свойства высокой когезии однофазного наполнителя и высокой эластичности двухфазного наполнителя. Кроме того, когда отношение способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, к степени модификации попадает в определенный интервал, наполнителю легко придавать желаемую форму при впрыскивании в тело человека, он поддерживает форму в течение желаемого периода, демонстрирует прекрасные наполняющие свойства, так что наполняющий компонент по существу не мигрирует в другие части тела, и может минимизировать проблемы токсичности, возможно возникающие в теле из-за пониженного использования сшивающих агентов, и, кроме того, можно уменьшить вероятность иммунных реакций и побочных эффектов путем минимизации модификации гиалуроновой кислоты и сохранения молекулы гиалуроновой кислоты в естественном состоянии. Настоящее изобретение было выполнено на базе этих открытий.

В качестве одного аспекта для достижения вышеописанной задачи данного изобретения настоящее изобретение касается наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, ее соль или сшитую гиалуроновую кислоту, в котором отношение способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, относительно степени модификации (мол.%) составляет от 60 до 180 ((Па*Н/(масс./масс.)%/мол.%), и способа улучшения морщин и восстановления ткани, включающего этап его инъекции. То есть, способность лифтинга относительно единицы содержания (масс./масс.%) и степени модификации (мол.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, которая может давать прекрасные наполняющие свойства согласно настоящему изобретению, получается путем деления массовой доли гиалуроновой кислоты на полную массу наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, и опять деления полученной величины на степень модификации, как показано в уравнении 3 ниже.

Предпочтительно, наполнитель требуется для инъекции в мягкую ткань, такую как кожа, и данный наполнитель может применяться в качестве наполнителя, имеющего наполняющие свойства, например, такие как улучшение морщин из-за заполнения биологических тканей и заполнения морщин, моделирование лица или исправление контура, или восстановление или увеличение объема мягкой ткани.

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.

Гиалуроновая кислота (далее также обозначается как ´ГК´), содержащаяся в гидрогеле гиалуроновой кислоты, содержащемся в наполнителе настоящего изобретения, представляет собой биополимерный материал, в котором дисахаридные звенья, состоящие из N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, линейно соединяются, и гиалуроновая кислота часто присутствует в стекловидном теле глаза, синовиальной жидкости суставов, петушиных гребнях и подобном, и имеет прекрасную биосовместимость, и, таким образом, широко применяется в области медицинской помощи и медицинских средств, таких как средства глазной хирургии, средства улучшения функции суставов, материалы для доставки лекарств, глазные капли, средства от морщин и подобное, или в области косметики.

В предпочтительном варианте осуществления наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, согласно настоящему изобретению может включать в себя от 1 до 3 масс.% гиалуроновой кислоты в расчете на полную массу наполнителя.

Кроме того, наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, согласно настоящему изобретению может дополнительно включать в себя не только гиалуроновую кислоту, но также воду, анестезирующий агент или их комбинацию.

Более конкретно, гиалуроновая кислота, содержащаяся в гидрогеле гиалуроновой кислоты, согласно настоящему изобретению может быть гиалуроновой кислотой или солью гиалуроновой кислоты. Соль гиалуроновой кислоты включает в себя, например, неорганические соли, такие как гиалурат натрия, гиалурат калия, гиалурат кальция, гиалурат магния, гиалурат цинка, гиалурат кобальта и подобные, и органические соли, такие как тетрабутиламмоний гиалуроновая кислота, и так далее, но не ограничиваясь этим.

Кроме того, гиалуроновая кислота или ее соль могут быть сшиты с помощью подходящего сшивающего агента. Сшитое производное гиалуроновой кислоты может быть сшитым продуктом гиалуроновой кислоты или ее соли, полученным путем сшивания самой гиалуроновой кислоты или ее соли с использованием сшивающего агента. Гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению включает в себя сшитый продукт гиалуроновой кислоты. В настоящем изобретении сшивающий агент включает в себя сам сшивающий агент или сшивающий агент в форме, которая реагирует с гиалуроновой кислотой и соединяется с молекулой гиалуроновой кислоты. Гидрогели гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению демонстрируют низкую степень модификации, как упоминается ниже, и включают в себя и сшитую гиалуроновую кислоту, и несшитую гиалуроновую кислоту.

Для сшивания может быть использован способ использования сшивающего агента в присутствии водного щелочного раствора. Данный щелочной водный раствор может быть NаОН и КОН, предпочтительно водный раствор NаОН, но не ограничивается этим. В этом случае, водный раствор NаОН может применяться в концентрации от 0,1 до 0,5 Н. Для сшитой гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе настоящего изобретения, в частности, даже когда сшивающий агент используется в низкой концентрации и в небольшом количестве, отношение способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, относительно степени модификации (мол.%) сшитой гиалуроновой кислоты находится в определенном интервале и, таким образом, демонстрирует высокие реологические свойства (эластичность, когезия).

Сшивающий агент может представлять собой соединение, включающее в себя две или больше эпоксидные функциональные группы, и его предпочтительные примеры включают в себя диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (БДДЭ), диглицидиловый эфир этиленгликоля (ЭГДГЭ), диглицидиловый эфир 1,6-гександиола, диглицидиловый эфир пропиленгликоля, диглицидиловый эфир полипропиленгликоля, диглицидиловый эфир политетраметиленгликоля, диглицидиловый эфир неопентилгликоля, полиглицидиловый эфир полиглицерина, полиглицидиловый эфир диглицерина, полиглицидиловый эфир глицерина, полиглицидиловый эфир триметилпропана, 1,2-(бис(2,3-эпоксипропокси)этилен, полиглицидиловый эфир пентаэритритола и полиглицидиловый эфир сорбитола. Среди них особенно предпочтителен биэпоксидный глицидиловый эфир 1,4-бутандиола с точки зрения низкой токсичности.

В настоящем изобретении средняя молекулярная масса гиалуроновой кислоты, используемой в реакции сшивания, может быть 2000000 Да или больше, 2300000 Да или больше, или 2500000 Да или больше, например, от 2000000 до 4000000 Да, от 2300000 до 4000000 Да, от 2000000 до 3700000 Да, или от 2500000 до 3500000 Да.

Применяемый здесь термин "способность лифтинга" также упоминается как ´способность восстановления ткани´, и когда физическое свойство гидрогеля измеряют реометром, он может выражаться как величина, полученная умножением модуля сохранения упругости, отражающего эластичность, и силы когезии в тесте сцепления, отражающем когезию. Более конкретно, он может выражаться с помощью уравнения 1 ниже.

[Уравнение 1]

Способность лифтинга (Па*Н) = модуль сохранения упругости Х сила когезии

В уравнении 1 модуля сохранения упругости (G´) наполнителя представляет собой эластичность наполнителя, и его единицей является паскаль (Па), а сила когезии представляет собой пиковую нормальную силу, измеряемую тестом сцепления, которая вызывает растяжение образцов аксиально при постоянной скорости, и ее единицей является Н (ньютон).

Что касается физических свойств наполнителя, измеряемых реометром, термин "эластичность", представленный модулем сохранения упругости, означает свойство, в котором форма меняется, когда силу прилагают к материалу или объекту, но возвращается к своей исходной форме, когда силу удаляют. Эластичность выражается с помощью модуля сохранения упругости (G´), и его единицей является паскаль (Па). В предпочтительном варианте осуществления наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению демонстрирует эластичность, имеющую модуль сохранения упругости приблизительно от 400 до 800 Па.

Кроме того, термин "когезия" наполнителя означает силу притяжения (силу адгезии), действующую между частицами наполнителя, которая означает свойство, позволяющее частицам наполнителя собираться вместе. Чем выше когезия наполнителя, тем больше сила, которая может поддерживать ткань, в которую вводят наполнитель. Обычно когезию можно измерять с помощью теста сцепления или подобного, и измеряют силу когезии при растяжении с постоянной скоростью после размещения в реометре, и ее единицей является Н (ньютон). В предпочтительном варианте осуществления наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению демонстрирует когезию приблизительно от 1,0 до 1,7 Н.

Способность лифтинга, выражаемая как произведение эластичности и когезии, которую измеряют реометром, представляет собой способность расширения или восстановления места впрыскивания наполнителя. Высокая способность лифтинга означает, что способность восстановления ткани является прекрасной и миграция наполнителя после инъекции наполнителя мала.

В настоящем изобретении способность лифтинга гидрогеля гиалуроновой кислоты или содержащего его наполнителя используется как величина, полученная умножением модуля сохранения упругости, показанного в уравнении 1, и силы когезии в тесте сцепления, или может быть выражена как способность лифтинга относительно содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе.

В наполнителе, содержащем гидрогель гиалуроновой кислоты согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, численная величина способности лифтинга относительно единицы содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, может находиться в интервале 200 (Па*Н/масс./масс.%) или больше, 230 (Па*Н/масс./масс.%) или больше, или 250 (Па*Н/масс./масс.%) или больше, например, она может находиться в интервале от 200 до 650 (Па*Н/масс./масс.%), от 230 до 650 (Па*Н/масс./масс.%), от 240 до 650 (Па*Н/масс./масс.%), от 250 до 650 (Па*Н/масс./масс.%), от 200 до 640 (Па*Н/масс./масс.%), от 230 до 640 (Па*Н/масс./масс.%), от 240 до 640 (Па*Н/масс./масс.%), от 250 до 640 (Па*Н/масс./масс.%), от 200 до 630 (Па*Н/масс./масс.%), от 230 до 640 (Па*Н/масс./масс.%), от 240 до 630 (Па*Н/масс./масс.%), или от 250 до 630 (Па*Н/масс./масс.%).

Между тем, в настоящем изобретении выражение "степень модификации (СМ)" представляет собой отношение (мол.%) числа молей (n) сшивающего агента (например, БДДЭ) к числу молей дисахаридных звеньев (N-ацетил-D-глюкозамин (GlсNАс) + D-глюкуроновая кислота), которые являются повторяющимися звеньями гиалуроновой кислоты, содержащейся в гидрогеле гиалуроновой кислоты, полученном путем воздействия гиалуроновой кислоты на сшивающий агент, и вычисляется при стехиометрическом отношении. Степень модификации (мол.%) гидрогеля гиалуроновой кислоты может быть выражена с помощью следующего уравнения 2

[Уравнение 2]

Степень модификации (мол.%) = (число молей сшивающего агента/число молей (N-ацетил-D-глюкозамин (GlсNАс) + D-глюкуроновая кислота))*100

В настоящем изобретении, в частности, гидрогели гиалуроновой кислоты в наполнителе, содержащем коммерчески доступные гидрогели гиалуроновой кислоты, демонстрируют степень модификации 6 мол.% или больше, тогда как гидрогель гиалуроновой кислоты в наполнителях согласно настоящему изобретению показывает интервал степени модификации 5 мол.% или меньше, 4 мол.% или меньше, предпочтительно от 2 до 5 мол.%, от 3 до 5 мол.%, от 2 до 4 моль.% или от 3 до 4 мол.%.

Предпочтительно, наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, имеет тот признак, что величина отношения способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, к степени модификации гидрогеля гиалуроновой кислоты находится в указанном интервале, и, таким образом, наполнитель имеет прекрасные наполняющие свойства, в частности, не только высокую когезию подобно однофазным наполнителям, но также высокую эластичность подобно двухфазным наполнителям, и, кроме того, содержание сшивающего агента минимизировано, и модификация гиалуроновой кислоты минимизирована, и он демонстрирует низкий иммунный отклик и потенциальные побочные эффекты путем сохранения молекул гиалуроновой кислоты в максимально естественном состоянии.

Более конкретно, в наполнителе согласно настоящему изобретению отношения способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, к степени модификации наполнителя выражается с помощью уравнения 3 ниже.

[Уравнение 3]

Способность лифтинга на единицу содержания гиалуроновой кислоты и степень модификации=А/В

В уравнении 3 А обозначает способность лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, а В обозначает степень модификации наполнителя согласно уравнению 2.

Кроме того, частицы гиалуроновой кислоты, предпочтительно частицы сшитой гиалуроновой кислоты, в наполнителе, содержащем гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, могут демонстрировать различные формы. Кроме того, средний диаметр таких частиц может быть от 300 до 400 мкм.

В предпочтительном варианте осуществления наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, может включать в себя от 1 до 3 масс.%, предпочтительно от 1,5 до 2,5 масс.% гиалуроновой кислоты относительно полной массы наполнителя. Кроме того, наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, может дополнительно включать в себя не только гиалуроновую кислоту, но также воду, анестетик или их комбинацию.

Анестетик содержит один или несколько типов анестетиков, известных в данной области, предпочтительно местных анестетиков, и концентрация одного или нескольких анестетиков является эффективным количеством для облегчения симптомов, возникающих при впрыскивании композиции. Пример анестетиков может быть выбран из группы, состоящей из амбукаина, амоланона, беноксината, бензокаина, бетоксикаина, бифенамина, бупивакаина, бутакаина, бутамбена, бутаниликаина, бутетамина, бутоксикаина, картикаина, хлоропрокаина, кокаэтилена, кокаина, циклометикаина, дибукаина, диметисокуина, диметокаина, диперодона, дициклонина, экгонидина, экгонина, этилхлорида, этидокаина, бета-эукаина, эупроцина, феналсомина, формокаина, гексилкаина, гидрокситетракаина, изобутил п-аминобензоата, мезилата лейцинокаина, левоксадрола, лидокаина, мепивакаина, меприлкаина, метабутоксикаина, метилхлорида, миртекаина, наепаина, октакаина, ортокаина, оксетазаина, паретоксикаина, фенакаина, фенола, пиперокаина, пиридокаина, полидоканола, прамоксина, прилокаина, прокаина, пропанокаина, пропаракаина, пропоксикаина, пседокаина, пиррокаина, ропивакаина, салицилового спирта, тетракаина, толикаина, тримекаина, золамина и их солей. В одном варианте осуществления анестетик может быть лидокаином, например, в форме гидрохлорида лидокаина.

В наполнителе, содержащем гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, концентрация анестетика, содержащегося в наполнителе, может быть от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 1,0 масс.% в расчете на полную массу наполнителя, например, от приблизительно 0,2 масс.% до приблизительно 0,5 масс.% композиции. Предпочтительно, она может быть 0,3 масс.%.

Кроме того, концентрация анестетика в описанной здесь композиции может быть терапевтически эффективной, что означает, что эта концентрация адекватно обеспечивает терапевтические преимущества с точки зрения удобства хирургической операции и расслабления пациентов без нанесения вреда пациенту.

Наполнитель согласно настоящему изобретению может дополнительно включать в себя буфер, и данный буфер может использоваться без ограничения, пока он используется в приготовлении гидрогеля гиалуроновой кислоты. Предпочтительные примеры такого буфера включают в себя, по меньшей мере, один буфер, выбранный из группы, состоящей из лимонной кислоты, моногидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, уксусной кислоты, диэтилбарбитуровой кислоты, ацетата натрия, трис(гидроксиметил)метиламино)пропансульфоновой кислоты (ТАРS), 2-бис(2-гидроксиэтил)амино)уксусной кислоты (бицин), трис(гидроксиметил)амино метана (трис), N-(2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил)глицина (трицин), 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (НЕРЕS), 2-[[1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил]амино]метансульфоновой кислоты (ТЕS) и пиперазин-N, N´-бис(2-этансульфоновой кислоты) (РIРЕS), но не ограничивается этим. Содержание компонентов, включенных в буферный раствор, может подстраиваться надлежащим образом, но предпочтительно они могут содержаться в концентрации от 0,3 до 2,0 г/л относительно буфера.

Кроме того, наполнитель согласно настоящему изобретению может дополнительно включать в себя изотонический агент, и этот изотонический агент может использоваться без ограничений, пока он применяется для получения гидрогеля гиалуроновой кислоты и может быть включен в буфер. В качестве предпочтительного изотонического агента может применяться хлорид натрия, но изотонический агент не ограничивается этим. Содержание изотонического агента можно регулировать надлежащим образом, если необходимо, и, например, он может содержать в количестве от 7,0 до 9,0 г/л относительно буфера, но не ограничиваясь этим.

В одном варианте осуществления согласно настоящему изобретению использовали буфер, содержащий хлорид натрия, моногидрофосфат натрия и дигидрофосфат натрия в воде для инъекции.

В дополнительном аспекте, наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, может дополнительно включать в себя допустимые компоненты, которые могут быть включены при получении наполнителя в дополнение к указанным компонентам.

Кроме того, настоящее изобретение отличается тем, что остаточный сшивающий агент по существу не включен в наполнитель с гиалуроновой кислотой, имеющий высокую величину параметра согласно уравнению 3, и остаточный сшивающий агент предпочтительно составляет 0,5 ч/млн или меньше, что является пределом измерения.

Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, демонстрирует прекрасные свойства с точки зрения упругих свойств, когезии, биосовместимости и токсичности, так как имеет характерный параметр согласно уравнению 3 в интервале от 60 до 180, и, таким образом, может эффективно применяться в косметических или терапевтических целях. В качестве конкретного примера, наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, может быть использован для борьбы с морщинами путем заполнения биологических тканей и заполнения морщин, исправления лица, или восстановления или увеличения объема мягких тканей, таких как губы, нос, бедра, щеки или грудь. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, может назначаться в дозирующей форме, подходящей для таких целей, и предпочтительно может быть инъекцией.

В другом аспекте настоящее изобретение касается способа получения наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, имеющий высокую вязкоупругость и когезию как описано выше, включающего стадии:

(а) добавление гиалуроновой кислоты или ее соли в сшивающий агент и щелочной водный раствор, перемешивание и затем реакция данной смеси с получением гидрогеля сшитой гиалуроновой кислоты;

(b) грубое разрезание гидрогеля гиалуроновой кислоты, полученного на стадии (а);

(с) приготовление буферного раствора;

(d) промывка и набухание разрезанного гидрогеля гиалуроновой кислоты, полученного на стадии (b), с использованием буферного раствора, полученного на стадии (с);

(е) измельчение гидрогеля гиалуроновой кислоты, промытого и разбухшего на стадии (d); и

(f) заполнение гидрогелем, полученным на стадии (е), шприца и затем его стерилизация.

Стадия (а) представляет собой стадию сшивания гиалуроновой кислоты или ее соли в щелочном водном растворе с использованием сшивающего агента с получением гидрогеля сшитой гиалуроновой кислоты, и то, что касается гиалуроновой кислоты или ее соли, сшивающего агента и сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты, может также применяться к упомянутому в наполнителе с гидрогелем гиалуроновой кислоты.

В частности, способ полученич наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, отличается использованием полимерной гиалуроновой кислоты, имеющей среднюю молекулярную массу 2000000 Да или больше, 2300000 Да или больше, или 2500000 Да или больше, например, от 2000000 до 4000000 Да, от 2300000 до 4000000 Да, от 2000000 до 3700000 Да, от 2200000 до 3700000 Да, или от 2500000 до 3500000 Да. Кроме того, водный щелочной раствор может применяться без ограничений, пока он является водным щелочным раствором, подходящим для получения гидрогеля гиалуроновой кислоты. Например, это может быть NаОН, КОН, NаНСО₃, LiОН или их комбинация, и предпочтительно NаОН. Концентрация щелочного водного раствора может быть от 0,1 до 0,5 Н, но не ограничивается этим. Когда используют гиалуроновую кислоту в описанном интервале молекулярной массы, эффект распада в водном щелочном растворе для сшивания является относительно небольшим, и, таким образом, может быть получен гель сшитой гиалуроновой кислоты, имеющий прочные физические свойства.

Кроме того, способ получения наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, отличается тем, что гиалуроновая кислота или ее соль реагирует при высокой концентрации. Более конкретно, концентрация гиалуроновой кислоты или ее соли составляет от 10 до 25 масс.% в расчете на полную массу смеси водного щелочного раствора, а концентрация сшивающего агента составляет от 1 до 10 мол.% в расчете на единицу добавленной гиалуроновой кислоты или ее соли. Когда сшивающий агент применяют при высокой концентрации сверх указанного интервала, получается наполнитель с очень высокой эластичностью. Когда концентрация меньше, чем указанный интервал, эластичность является очень низкой и, следовательно, невозможно продемонстрировать надлежащую вязкоупругость. Более конкретно, стадия (а) можно выполнять путем смешения гиалуроновой кислоты или ее соли со сшивающим агентом и щелочным водным раствором, взбалтывания и равномерного смешения данной смеси. Реакцию сшивания можно выполнять при комнатной температуре или выше, предпочтительно в интервале температур от 25 до 40°С, в течение от 15 до 22 часов.

Что касается стадии разрезания, различные известные стадии разрезания гидрогеля гиалуроновой кислоты могут быть использованы. В одном варианте осуществления полученный сшитый гель после реакции можно получать в форме лепешки, и ее можно разделить на полумесяцы, используя такой резак, как соломорезка, например, и делить на шесть частей. Затем процесс резки можно выполнять путем прохождения геля, разделенного как указано выше (предпочтительно 2 раза или больше), через машину грубой резки, имеющую постоянный интервал лезвий.

Стадия (с) представляет собой стадию получения буферного раствора, используемого для промывки и набухания гидрогеля сшитой гиалуроновой кислоты, разрезанного на стадии (b), и буферный раствор может быть получен с помощью известных способов получения буферного раствора. Кроме того, буферный раствор может дополнительно включать в себя анестетик. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения буферный раствор готовили растворением моногидрофосфата натрия (12 гидрат), моногидрата дигидрофосфата натрия (моногидрат), хлорида натрия и гидрохлорида лидокаина в буферном баке, наполненном водой для инъекции. Буферный раствор может применяться без ограничения, пока он используется для получения гидрогеля гиалуроновой кислоты. Предпочтительные примеры такого буферного раствора включают в себя, по меньшей мере, один буферный раствор, выбранный из группы, состоящей из лимонной кислоты, моногидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, уксусной кислоты, диэтилбарбитуровой кислоты, ацетата натрия, трис(гидроксиметил)метиламино)пропансульфоновой кислоты) (ТАРS), 2-бис(2-гидроксиэтил)амино)уксусной кислоты (бицина), трис(гидроксиметил)аммоний метана (трис), N-(2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил)глицина (трицина), 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (НЕРЕS), 2-[[1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил]амино]метансульфоновой кислоты (ТЕS) и пиперазин-N, N´-бис(2-этансульфоновой кислоты (РIРЕS), но не ограничивается этим.

Стадия (d) представляет собой стадию промывки и набухания гидрогеля сшитой гиалуроновой кислоты, разрезанного на стадии (b), буферным раствором, полученный на стадии (с), и эта стадия (d) может повторяться один или несколько раз. После завершения промывки и набухания промывочный раствор можно удалять.

Стадия (е) представляет собой стадию измельчения промытого и набухшего гидрогеля, и это измельчение можно выполнять с помощью различных способов измельчения, но предпочтительно путем экструзии.

В дополнительном варианте осуществления, после стадии (е), полученный гидрогель можно подвергать такому процессу, как стерилизация и/или дегазация. Его можно количественно наполнять, герметизировать и стерилизовать в подходящий контейнер, такой как шприц.

[ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ]

Так как наполнитель согласно настоящему изобретению имеет численный параметр способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, относительно конкретной степени модификации, он демонстрирует улучшенные высокие вязкоупругие свойства, имеет преимущества однофазных наполнителей с гидрогелем гиалуроновой кислоты и двухфазных наполнителей с гидрогелем гиалуроновой кислоты вместе и, таким образом, демонстрирует высокие свойства восстановления ткани. Кроме того, когда впрыскивается в кожу, он не только поддерживает ее форму в течение длительного времени при низкой вероятности миграции, но также может минимизировать модификацию гиалуроновой кислоты вследствие использования минимального сшивающего агента и может сохранять молекулу гиалуроновой кислоты в естественном состоянии, и снижать иммунный отклик и вероятность побочных эффектов, и является превосходным в свойствах восстановления или увеличения объема и улучшения морщин мягкой ткани, такой как щеки, грудь, нос, губы и бедра.

[ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ]

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно посредством примеров. Однако эти примеры даются только в целях иллюстрации, и объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

[ПРИМЕР]

Пример 1: Получение 1 наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению

Чтобы приготовить наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, выполняли следующий способ.

Взвешивали гиалурат натрия, имеющий молекулярную массу от 2,5 МДа до 3,5 МДа, гидроксид натрия и диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (БДДЭ). Концентрация гиалурата натрия во время реакции была 16 масс.%, а мол.% БДДЭ был 4 мол.% на единицу добавленного гиалурата натрия. Отдельно готовили водный раствор гидроксида натрия (NаОН) с концентрацией 0,25 Н и фильтровали. Взвешенные гиалурат натрия, 0,25 Н водный раствор гидроксида натрия и диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (БДДЭ) помещали в бак смесителя и равномерно перемешивали, и этот бак смесителя помещали в водяную баню с постоянной температурой, и реакцию сшивания выполняли при температуре 30°С в течение ночи. Затем сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты после реакции грубо разрезали. Параллельно растворяли соли и анестетики в концентрации 1,26 г/л гидрата гидрофосфата натрия (додекагидрат), 0,46 г/л моногидрата дигидрофосфата натрия (моногидрат), 7 г/л хлорида натрия и 3 г/л гидрохлорида лидокаина в буферном баке, содержащем воду для инъекций, получая буферный раствор.

Часть буферного раствора использовали в качестве первичного буферного раствора и переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр. Грубо разрезанный гидрогель гиалуроновой кислоты, предварительно приготовленный, переносили в промывочный бак, содержащий первичный буферный раствор и затем перемешивали. Гидрогель гиалуроновой кислоты подвергали первичной промывке и набуханию, и затем, когда набухание завершалось, промывочный раствор удаляли. Потом вторичный буферный раствор переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр и перемешивали, и гидрогель подвергали вторичной промывке и набуханию, и затем, когда промывка и набухание завершались, промывочный раствор удаляли. Затем третичный буферный раствор переносили в промывочный бак через подходящий 0,22 мкм фильтр и перемешивали, и гидрогель подвергали третьей промывке и набуханию. Потом, когда завершались промывка и набухание, промывочный раствор удаляли.

После завершения третьей промывки и набухания проверяли, находится ли рН промывочного раствора в нейтральном диапазоне, и гидрогель гиалуроновой кислоты, подвергнутый промывке и набуханию, измельчали и затем переносили в бак экструдера, измеряя массу, буферный раствор добавляли так, чтобы масса геля достигала целевой массы, и выполняли первичную коррекцию содержания. Когда завершали первичную коррекцию содержания, гидрогель гиалуроновой кислоты измельчали и переносили в бак экструдера. Затем измельченный гидрогель гиалуроновой кислоты переносили в термообработки бак и гомогенизировали, после чего содержание измеряли и добавляли буферный раствор, чтобы выполнить вторичную коррекцию содержания. Гидрогель гиалуроновой кислоты после вторичной коррекции содержания нагревали до температуры 121°С или больше в течение, по меньшей мере, 1 минуты и выполняли дегазирование путем перемешивания гидрогеля гиалуроновой кислоты при пониженном давлении перед загрузкой в шприц. Затем гидрогель гиалуроновой кислоты заполняли под вакуумом в каждый шприц в заданном количестве и сразу запечатывали резиновой пробкой. Заполненный шприц стерилизовали паром в течение, по меньшей мере, 8 минут при температуре 121°С или больше в конечном стерилизаторе.

Пример 2: Получение 2 наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению

Чтобы приготовить наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, выполняли следующий способ.

Взвешивали гиалурат натрия, имеющий молекулярную массу от 2,5 МДа до 3,5 МДа, гидроксид натрия и диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (БДДЭ). Концентрация гиалурата натрия во время реакции была 15 масс.%, а мол.% БДДЭ был 4 мол.% на единицу добавленного гиалурата натрия. Отдельно готовили водный раствор гидроксида натрия (NаОН) с концентрацией 0,25 Н и фильтровали. Взвешенные гиалурат натрия, 0,25 Н водный раствор гидроксида натрия и диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (БДДЭ) помещали в бак смесителя и равномерно перемешивали, и этот бак смесителя помещали в водяную баню с постоянной температурой, и реакцию сшивания выполняли при температуре 30°С в течение ночи. Затем сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты после реакции грубо разрезали. Параллельно растворяли соли и анестетики в концентрации 1,26 г/л гидрата гидрофосфата натрия (додекагидрат), 0,46 г/л моногидрата дигидрофосфата натрия (моногидрат), 7 г/л хлорида натрия и 3 г/л гидрохлорида лидокаина в буферном баке, содержащем воду для инъекций, получая буферный раствор.

Часть буферного раствора использовали в качестве первичного буферного раствора и переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр. Грубо разрезанный гидрогель гиалуроновой кислоты, предварительно приготовленный, переносили в промывочный бак, содержащий первичный буферный раствор и затем перемешивали. Гидрогель гиалуроновой кислоты подвергали первичной промывке и набуханию, и затем, когда набухание завершалось, промывочный раствор удаляли. Потом вторичный буферный раствор переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр и перемешивали, и гидрогель подвергали вторичной промывке и набуханию, и затем, когда промывка и набухание завершались, промывочный раствор удаляли. Затем третичный буферный раствор переносили в промывочный бак через подходящий 0,22 мкм фильтр и перемешивали, и гидрогель подвергали третьей промывке и набуханию. Потом, когда завершались промывка и набухание, промывочный раствор удаляли.

После завершения третьей промывки и набухания проверяли, находится ли рН промывочного раствора в нейтральном диапазоне, и гидрогель гиалуроновой кислоты, подвергнутый промывке и набуханию, измельчали и затем переносили в бак экструдера, измеряя массу, буферный раствор добавляли так, чтобы масса геля достигала целевой массы, и выполняли первичную коррекцию содержания. Когда завершали первичную коррекцию содержания, гидрогель гиалуроновой кислоты измельчали и переносили в бак экструдера. Затем измельченный гидрогель гиалуроновой кислоты переносили в термообработки бак и гомогенизировали, после чего содержание измеряли и добавляли буферный раствор, чтобы выполнить вторичную коррекцию содержания. Гидрогель гиалуроновой кислоты после вторичной коррекции содержания нагревали до температуры 121°С или больше в течение, по меньшей мере, 1 минуты и выполняли дегазирование путем перемешивания гидрогеля гиалуроновой кислоты при пониженном давлении перед загрузкой в шприц. Затем гидрогель гиалуроновой кислоты заполняли под вакуумом в каждый шприц в заданном количестве и сразу запечатывали резиновой пробкой. Заполненный шприц стерилизовали паром в течение, по меньшей мере, 10 минут при температуре 121°С или больше в конечном стерилизаторе.

Экспериментальный пример 1: Исследование параметров, основанных на уравнении 3, для наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, приготовленный согласно настоящему изобретению

Реологические свойства полученных примеров 1 и 2 анализировали, используя реометр. Для сравнения с наполнителем настоящего изобретения, упругие свойства коммерчески доступного наполнителя, включающего в себя гидрогель гиалуроновой кислоты, также анализировали и сравнивали. Коммерчески доступные наполнители и условия анализа в сравнительных примерах 1-10 были следующие.

<Сравнительные примеры 1-10>

- Сравнительный пример 1: Juvederm Volift c лидокаином

- Сравнительный пример 2: Juvederm Voluma c лидокаином

- Сравнительный пример 3: Stylage М лидокаин

- Сравнительный пример 4: Stylage L лидокаин

- Сравнительный пример 5: Stylage XL лидокаин

- Сравнительный пример 6: Teosyal PureSense Deepline лидокаин

- Сравнительный пример 7: Teosyal PureSense Ultradeep лидокаин

- Сравнительный пример 8: Teosyal PureSense Ultimate лидокаин

- Сравнительный пример 9: Belotero Intense лидокаин

- Сравнительный пример 10: Belotero Volume лидокаин

<Условия анализа>

Условия анализа модуля сохранения упругости (G')

(1) Тестовое оборудование: реометр (Anton Paar Ltd., MCR301) колебательный и вращательный реометр

(2) Частота: 1 Гц

(3) Температура: 25°С

(4) Деформация: 4%

(5) Геометрия измерения: 25 мм пластина/пластина

(9) Промежуток измерения: 1,0 мм

Условия анализа силы когезии согласно тесту сцепления

(1) Тестовое оборудование: реометр (Anton Paar Ltd., MCR301) колебательный и вращательный реометр

(2) Промежуток: Начальное положение: 1,0 мм, конечное положение: 15 мм

(3) Скорость: 0,93 мм/мин

(4) Температура: 25°С

(5) Геометрия измерения: 25 мм пластина/пластина

Анализ условий степени модификации

(1) Тестовое оборудование: ПФ-ЯМР система (Jeol Ltd., ECA500/ECZ400S),

(2) Импульс: 30´

(3) Сканы: 512

(4) Время релаксации (задержки): 5 с

(5) Температура: 25°С

В данных условиях анализа модуль сохранения упругости (G´) для каждой частоты и когезия, измеренная с помощью теста сцепления, показаны в таблице 1 ниже. Кроме того, способность лифтинга вычисляли из модуля сохранения упругости и когезии на основании уравнения 1, а степень модификации вычисляли согласно уравнению 2. На основании этого, способность лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, относительно степени модификации вычисляли согласно уравнению 3, а затем результаты каждой численной величины показаны в таблице 1 ниже.

Таблица 1

Пример/Сравнительный пример	Настоящее изобретение	Juvederm	Stylage	Teosyal	Belotero
Пример 1	Пример 2	Сравнительный пример 1	Сравнительный пример 2	Сравнительный пример 3	Сравнительный пример 4	Сравнительный пример 5	Сравнительный пример 6	Сравнительный пример 7	Сравнительный пример 8	Сравнительный пример 9	Сравнительный пример 10
Модуль сохранения упругости G'(Па, при 1 Гц)	747	448	314	310	191	225	264	249	374	409	149	280
Когезия на основании теста сцепления(Н)	1,57	1,17	0,65	0,88	1,05	1,54	1,80	1,31	1,47	1,20	1,34	1,81
Способность лифтинга (Пa*Н)	1173	524	203	272	201	347	475	326	550	491	200	507
СМ (мол.%)	3,3	3,5	6,3	6	7,5	7,8	7,8	11,8	14	16,5	8,5	12,8
Содержание ГК(масс/масс)%	2,0	2,1	1,75	2,0	1,6	2,40	2,6	2,5	2,5	2,2	2,55	2,6
Способность лифтинга/содержание ГК(Пa*Н/(масс/масс)%)	586,4	249,6	115,7	135,8	125,3	144,4	182,8	130,5	219,9	223,1	78,3	194,9
(Способность лифтинга/содержание ГК)/СМ(Пa*Н/(масс/масс)%)/мол%)	177,7	71,3	18,4	22,6	16,7	18,5	23,4	11,1	15,7	13,5	9,2	15,2

Как можно видеть из таблицы 1, было доказано, что параметр согласно уравнению 3 для наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, составляет 71,3 и 177,7 Па*Н/(масс./масс)%/мол.%, тогда как другие, коммерчески доступные наполнители из сравнительных примеров 1-9 показывают численные величины от 9,2 до 23,4 Па*Н/(масс./масс)%/мол.%. То есть, можно видеть, что наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, показывает различие в величинах параметров согласно уравнению 3 , по меньшей мере, в 3 раза (пример 2 по сравнению со сравнительным примером 5), до 19 раз (пример 1 по сравнению со сравнительным примером 9) по сравнению с другими, коммерчески доступными наполнителями. Было доказано, что для сравнительных примеров 1-10 многочисленные наполнители также не выше по способности лифтинга по сравнению с примерами 1 и 2, и что есть некоторые сравнительные примеры, в которых способность лифтинга показывает такие же численные величины, как в примере 2, но численные величины степени модификации выше, и, таким образом, фактические параметры согласно уравнению 3 заметно падают.

Собирая вместе, можно доказать, что примеры 1 и 2 согласно настоящему изобретению демонстрируют высокие величины параметра согласно уравнению 3, то есть высокую способность лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, относительно степени модификации. Таким образом, наполнитель не только демонстрирует хорошие физические свойства, но также демонстрирует низкую степень модификации. Как можно видеть из этого, применение небольшого количества сшивающего материала может снижать вероятность побочных эффектов, которые могут происходить из-за сшивающего агента во время инъекции наполнителя в тело, и, таким образом, данный наполнитель наиболее подходит в качестве наполнителя для инъекции в человеческое тело.

1. Наполнитель мягких тканей, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий гиалуроновую кислоту, соль гиалуроновой кислоты или сшитую гиалуроновую кислоту,

в котором отношение способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, к степени модификации (мол.%) составляет от 60 до 180 ((Па*Н/(масс./масс.)%/мол.%) согласно уравнению 3, представленному ниже.

[Уравнение 3]

Способность лифтинга на единицу содержания гиалуроновой кислоты и степень модификации=А/В

в котором А обозначает величину, полученную делением способности лифтинга, представленной уравнением 1 ниже, на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, и

В обозначает степень модификации, представленную уравнением 2 ниже.

[Уравнение 1]

Способность лифтинга (Па*Н) = модуль сохранения упругости Х сила когезии

[Уравнение 2]

Степень модификации (мол.%) = (число молей всего сшивающего агента, связанного со всей молекулой гиалуроновой кислоты/число молей (N-ацетил-D-глюкозамин (GlсNАс) + D-глюкуроновая кислота))*100,

где

величина А составляет от 200 до 650 ((Па*Н/(масс./масс.)%/мол.%),

величина В представляет степень модификации от 2 от 5 мол.%,

модуль сохранения упругости составляет от 400 до 800 Па, и сила когезии составляет от 1,0 до 1,7 Н, измеренная с помощью теста сцепления, и

где наполнитель имеет все свойства высокой когезионной способности однофазного наполнителя с гиалуроновой кислотой и высокой эластичности двухфазного наполнителя с гиалуроновой кислотой.

2. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 1, в котором гиалуроновая кислота является сшитой гиалуроновой кислотой.

3. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 1, в котором сшитую гиалуроновую кислоту получают путем сшивания гиалуроновой кислоты, имеющей молекулярную массу 2500000 Да или больше, или ее соли.

4. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 2, в котором сшитую гиалуроновую кислоту получают путем сшивания с, по меньшей мере, одним сшивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (БДДЭ), диглицидилового эфира этиленгликоля (ЭГДГЭ), диглицидилового эфира 1,6-гександиола, диглицидилового эфира пропиленгликоля, диглицидилового эфира полипропиленгликоля, диглицидилового эфира политетраметиленгликоля, диглицидилового эфира неопентилгликоля, полиглицидилового эфира полиглицерина, полиглицидилового эфира диглицерина, полиглицидилового эфира глицерина, полиглицидилового эфира триметилпропана, 1,2-(бис(2,3-эпоксипропокси)этилена, полиглицидилового эфира пентаэритритола и полиглицидилового эфира сорбитола.

5. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 4, в котором сшивающий агент представляет собой диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (БДДЭ).

6. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 4, в котором содержание сшивающего агента в наполнителе находится в количестве 0,5 ч/млн или меньше.

7. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 1, дополнительно содержащий анестетик.

8. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 7, в котором анестетик представляет собой лидокаин или его соль.

9. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 7, где данный наполнитель предназначен для кожной инъекции.

10. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 11, где наполнитель предназначен для уменьшения морщин, восстановления мягкой ткани, или увеличения объема, или исправления контура.

11. Способ получения наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, по любому из пп. 1-10, включающий стадии, где:

(а) добавляют гиалуроновую кислоту или ее соль в сшивающий агент и щелочной водный раствор, смесь перемешивают, получая гидрогель сшитой гиалуроновой кислоты;

(b) разрезают гидрогель гиалуроновой кислоты, полученный на стадии (а);

(с) готовят буферный раствор;

(d) промывают и выполняют набухание разрезанного гидрогеля гиалуроновой кислоты, полученного на стадии (b), используя буферный раствор, приготовленный на стадии (с);

(е) измельчают гидрогель гиалуроновой кислоты, промытый и разбухший на стадии (d); и

(f) заполняют гидрогелем, приготовленным на стадии (е), шприц и затем стерилизуют его.

12. Способ получения по п. 11, в котором щелочной водный раствор представляет собой водный раствор NаОН, КОН, NаНСО₃, LiОН или их комбинации.

13. Способ получения по п. 11, в котором щелочной водный раствор имеет концентрацию от 0,1 Н до 0,5 Н.

14. Способ получения по п. 11, в котором сшивающий агент представляет собой диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола.

15. Способ получения по п. 11, в котором концентрация гиалуроновой кислоты или ее соли представляет собой массовую долю гиалуроновой кислоты или ее соли относительно полной массы смеси гиалуроновой кислоты или ее соли и щелочного водного раствора, и составляет от 10 до 25 масс.%.

16. Способ получения по п. 11, в котором стадию (а) выполняют при температуре от 25 до 40°С в течение 15-22 часов.

17. Способ поучения по п. 11, в котором буферный раствор на стадии (с) включает в себя, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из лимонной кислоты, моногидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, уксусной кислоты, диэтилбарбитуровой кислоты, ацетата натрия, трис(гидроксиметил)метиламино)пропансульфоновой кислоты (ТАРS), 2-бис(2-гидроксиэтил)амино)уксусной кислоты (бицин), трис(гидроксиметил)аммоний метана (трис), N-(2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил)глицина (трицин), 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (НЕРЕS), 2-[[1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил]амино]метансульфоновой кислоты (ТЕS) и пиперазин-N, N´-бис(2-этансульфоновой кислоты) (РIРЕS).

18. Способ получения по п. 11, в котором буферный раствор дополнительно содержит анестетик и изотонический агент.

19. Заполненный шприц, заполненный наполнителем, содержащим гидрогель гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-10.

20. Биоматериал для восстановления мягких тканей, содержащий наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-10.

21. Способ восстановления мягких тканей, в котором впрыскивают наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-10.

22. Способ уменьшения морщин, в котором впрыскивают в мягкие ткани наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-10.