Способы лечения колоректального и метастатического колоректального рака

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначено для лечения колоректального рака. Применяют [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат (6R-MTHF) для лечения пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком. Указанное лечение включает введение фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии; последующее введение фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м² оксалиплатина путем внутривенной инфузии; последующее введение фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м² 5-FU в виде внутривенного болюса; последующее введение фармацевтической композиции, содержащей 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м² 6R-MTHF посредством внутривенного болюса; последующее введение фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м² 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов; и введение фармацевтической композиции, содержащей 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² 6R-MTHF посредством внутривенного болюса. Использование изобретения позволяет уменьшить прогрессирование заболевания, поддерживать заболевание в стабильном состоянии, а также обеспечивает улучшение общей частоты ответа по сравнению со стандартными способами лечения, в которых используются фолаты, такие как фолиновая кислота. 15 з.п. ф-лы, 12 пр.

 

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет по заявке PCT/EP2018/050274, поданной 5 января 2018 г., предварительной заявке США №62/651910, поданной 3 апреля 2018 г., и предварительной заявке США №62/769289, поданной 19 ноября 2018 г., которые включены в настоящее описание во всей своей полноте в виде ссылки. Все патенты, изданные публикации и ссылки, цитируемые в настоящем описании, включены в него во всей своей полноте в виде ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0002] Настоящее изобретение относится к лечению солидных опухолей у людей с диагностированным колоректальным раком и метастатическим колоректальным раком в режиме химиотерапии, содержащем введение [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата (6R-MTHF), 5-фторурацила (5-FU), бевацизумаба и оксалиплатина.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Пациентов с диагностированным колоректальным раком (CRC) или метастатическим колоректальным раком (mCRC) обычно лечат хирургическим путем и, в большинстве случаев, с целью радикального излечения. Фактически, хирургия остается основным методом лечения злокачественных новообразований нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а стандартная резекция является единственной терапией, которая требуется на ранней стадии рака. По мере развития стадии опухоли, в терминах глубины проникновения и поражения лимфатических узлов, вероятность излечения только в результате хирургического вмешательства уменьшается, а частота локального рецидива увеличивается. В таких случаях хирургическое вмешательство можно либо объединять с адъювантной терапией, либо можно проводить только для паллиативного контроля симптомов.

[0004] 5-фторурацил (5-FU) был впервые введен в 1957 году и до сих пор остается неотъемлемым компонентом лечения широкого спектра солидных опухолей, таких как опухоли молочной железы, опухоли головы и шеи и опухоли желудочно-кишечного тракта. 5-FU в комбинации с фолатом, лейковорином (LV) (кальциевой солью 5-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевой кислоты или фолинатом кальция) является краеугольным камнем в лечении колоректального рака и метастатического колоректального рака в течение нескольких десятилетий. Стандартной системной терапией первой линии для лечения метастатического колоректального рака, в соответствии с действующими рекомендациями Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), является химиотерапия с 5-FU, LV, оксалиплатином/иринотеканом и бевацизумабом. Van Custem et al. (2016) ESMO Consensus Guidelunes for the Management of Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Annals of Oncology 27:1386-1422.

[0005] Общая частота ответа при использовании только 5-FU довольно ограничена и достигает уровней 10-15% [Johnston P.G., Kaye S. Capcetabine; a novel agent for the treatment of solid tumours. Anticancer Drugs 2001, 12: 639-646], и были разработаны стратегии модуляции для повышения противоопухолевой активности 5-FU. Одной из наиболее широко используемых стратегий является совместное введение с лейковорином, кальциевой солью фолиновой кислоты. Лейковорин (LV) действует как стабилизатор тройного комплекса, структуры, образованной 1) 5,10-метилентетрагидрофолатом, активным метаболитом LV, 2) FdUMP, активным метаболитом 5-FU и 3) тимидилатсинтазой. Этот тройной комплекс ингибирует фермент тимидилатсинтазу, необходимый для синтеза ДНК [Longley D.B. et al. 5-Fluorouracil. Mechanisms of action and clinical strategies, Nat Rev Cancer. 2003 May;3(5):330-8. Review]. При добавлении LV к 5-FU общая частота ответа увеличивается на более чем 20% [Longley D.B. et al. 2003, там же].

[0006] Схемы на основе 5-FU обычно используются для лечения солидных опухолей желудочно-кишечного тракта. Для колоректальных опухолей исходная частота ответов на 5-FU, назначаемый в качестве монотерапии, составляла всего примерно 10%. При добавлении лейковорина (LV) частота ответов увеличивалась до 21% [Thirion P, Michiels S, Pignon JP, Buyse M, Braud AC, Carlson RW, O’Connell M, Sargent P, Piedbois P (2004) Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis. J Clin Oncol 22(18):3766-3775]. Однако LV необходимо преобразовать в активный метаболит [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат (метиленТГФ), который впоследствии образует тройной комплекс с дезоксиуридин монофосфатом (dUMP) и целевым ферментом тимидилатсинтазой (TS) в реакции, при которой dUMP превращается в dTMP [Jarmula A, Cieplak P, Montfort WR (2005) 5,10-Methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolate conformational transitions upon binding to thymidylate synthase: molecular mechanics and continuum solvent studies. J Comput Aided Mol Des 19(2):123-136]. Эта реакция подавляется, когда с комплексом связывается фторированный метаболит 5-FU, FdUMP, вместо dUMP [Parker WB, Cheng YC (1990) Metabolism and mechanism of action of 5-fluorouracil. Pharmacol Ther 48(3):381-395]. Таким образом, LV не оказывает противоопухолевого эффекта, но усиливает действие 5-FU, обеспечивая изобилие метиленТГФ, который стабилизирует тройной комплекс [Porcelli L, Assaraf YG, Azzariti A, Paradiso A, Jansen G, Peters GJ (2011) The impact of folate status on the efficacy of colorectal cancer treatment. Curr Drug Metab 12(10):975-984]. Ингибирование воздействует на высоко пролиферативные клетки, такие как опухолевые эпителиальные клетки. Это, в свою очередь, приводит к подавлению синтеза ДНК в клетках, что может привести к гибели клеток в результате апоптоза.

[0007] Требуемая метаболическая активация LV в метилен ТГФ, вероятно, приводит к межиндивидуальным различиям, что может быть причиной того, что частота ответов при введении 5-FU в качестве монотерапии улучшается только до 21%. Было показано, что адъювантная терапия улучшает результаты лечения при метастатическом CRC с пролонгированием выживаемости [Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, Lynch HT, Minsky B, Nordlinger B, et al. Colorectal cancer. Lancet. 2010 Mar 20;375(9719):1030-47]. Стандартная адъювантная терапия CRC первой линии включает химиотерапию, в которой используется только 5-фторурацил (5-FU), и комбинированную химиотерапию с этим агентом [Cunningham D (2010)]. Лечение с помощью 5-FU обычно выполняют в комбинации с высокими дозами фолата (или лейковорина, LV), что значительно усиливает терапевтический эффект 5-FU при метастатической колоректальной карциноме. Фактически, модуляция 5-FU с LV при метастатической форме заболевания показала продление времени до прогрессирования (TTP) заболевания [Petrelli N, Douglass HO Jr, Herrera L, Russell D, Stablein DM, Bruckner HW, et al. The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorectal carcinoma: a prospective randomized phase III trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Clin Oncol. 1989 Oct; 7(10):1419-26].

[0008] Восстановленный фолат, кальция фотрексорин (fotrexorin) (CoFactor®) (кальциевая соль (dl)-5,10-метиленптероил-моноглутамата или Ca соль [6R, S]-5,10-метилен-ТГФ), также известный как рацемическая смесь метилен-ТГФ, был предложен в качестве альтернативы LV, исходя из предположения, что прямое введение восстановленного фолата метилен-ТГФ вместо LV может обеспечить существенные преимущества в отношении клинической активности. CoFactor® представляет собой 1:1 смесь двух диастереомеров (Odin, E., Carlsson, G., Frösing, R., Gustavsson, B., Spears, C.P., Larsson, P.A., 1998. Chemical stability and human plasma pharmacokinetics of reduced folates. Cancer Invest. 16, 447-455]. Поскольку [6R]-изомер является активным со-субстратом непосредственно для TS, ожидалось, что введение CoFactor® вместо лейковорина обеспечит преимущества за счет более низкой изменчивости клинической безопасности и эффективности как между пациентами, так и у одного пациента.

[0009] Действительно, на фазе II клинического исследования с участием пациентов с метастатическим раком ободочной и прямой кишки, ранее не получавших лечение, общая частота ответа на CoFactor® оказалась равной 35% [Saif, M.W, Merritt, J, Robbins J, Stewart J., Schupp, J, 2006. Phase III Multicenter Randomized Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of CoFactor®/5-Fluorouracil/Bevacizumab Versus Leucovorin/5-Fluorouracil/ Bevacizumab as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Carcinoma Clinical Colorectal Cancer, Vol. 6, No. 3, 229-234, 2006], а в другом клиническом исследовании на фазе I/II было продемонстрировано, что у 40% пациентов с раком поджелудочной железы CoFactor® в комбинации с 5-FU обеспечил положительный клинический эффект, определенный как стабильное заболевание или ответ опухоли [Saif, M.W., Makrilia N., Syrigos K., 2010. CoFactor: Folate Requirement for Optimization of 5-Fluouracil Activity in Anticancer Chemotherapy. Journal of Oncology Vol. 1-5]. Тем не менее, за исключением ненужного бремени детоксикации печени, не встречающийся в природе (6S)-изомер является неполным конкурентным ингибитором природного [6R]-изомера в отношении его действия в качестве косубстрата для TS (Leary, R.P., Gaumont, Y., Kisliuk, R.L., 1974. Effects of the diastereoisomers of methylenetetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 56, 484-488]. Кроме того, в клиническом исследовании фазы IIb не было продемонстрировано, что CoFactor® является более эффективным при раке ободочной и прямой кишки, чем лейковорин, поскольку не было обнаружено никаких существенных различий в эффективности или безопасности между исследуемыми группами, и запланированное исследование фазы III в отношении рака ободочной и прямой кишки было прекращено до его завершения [Press release: ADVENTRX Provides Update on Cofactor Program. Nov 2, 2007]. Следовательно, по-прежнему существует необходимость в улучшенном протоколе лечения с применением 5-FU, усиленного фолатом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0010] Настоящее изобретение относится к способам лечения пациентов с диагностированным колоректальным раком и метастатическим колоректальным раком, включающим введение [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата (6R-MTHF), 5-фторурацила (5-FU), бевацизумаба и оксалиплатина. Неожиданно было обнаружено, что эти способы уменьшают прогрессирование заболевания, поддерживают заболевание в стабильном состоянии и обеспечивают улучшение общей частоты ответа по сравнению со стандартными способами лечения, в которых используются фолаты, такие как фолиновая кислота.

[0011] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, включающим стадии:

а) введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба, путем внутривенной инфузии;

b) последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м² оксалиплатина путем внутривенной инфузии;

c) последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м² 5-FU в виде внутривенного болюса;

d) последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолата, 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м² 6R-MTHF в виде внутривенного болюса;

e) последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м² 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов; и

f) введения фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м² 6R-MTHF в виде внутривенного болюса.

[0012] Фармацевтические композиции 6R-MTHF, 5-FU, бевацизумаба и оксалиплатина вводят внутривенно либо в виде внутривенной инфузии, либо в виде болюса. Используемый в настоящем описании термин «внутривенный болюс» означает способ внутривенного введения, при котором одну дозу фармацевтической композиции вводят всю сразу. В одном из вариантов осуществления введение внутривенного болюса завершают в течение 10 минут. В предпочтительном варианте осуществления введение внутривенного болюса завершают в течение 5 минут. В предпочтительном варианте осуществления введение внутривенного болюса завершают в течение 3 минут. В предпочтительном варианте осуществления введение внутривенного болюса завершают в течение 2 минут. В предпочтительном варианте осуществления введение внутривенного болюса на стадииах (с), (d) и (f) завершают в течение 10, 5, 3 или 2 минут.

[0013] В одном из вариантов осуществления введение внутривенного болюса 6R-MTHF на стадииах (d) и (f) осуществляют в дозе 30, 60 или 120 мг/м². В предпочтительном варианте осуществления введение внутривенного болюса 6R-MTHF на стадииах (d) и (f) осуществляют в дозе 60 мг/м².

[0014] В противоположность этому, в контексте настоящего описания «внутривенная инфузия» относится к внутривенной инфузии единичной дозы, вводимой при постоянной концентрации в течение некоторого периода времени. Например, введение путем внутривенной инфузии завершают по меньшей мере через 30 минут, 60, 90, 120 или 180 минут. В другом примере введение путем внутривенной инфузии на стадии (е) выполняют в течение 46 часов.

[0015] В некоторых вариантах осуществления введение внутривенного болюса на стадии (d) следует после завершения введения внутривенного болюса на стадии (с) в пределах 30, 60, 90 или 120 минут. В другом варианте осуществления введение внутривенного болюса на стадии (f) следует после начала внутривенной инфузии на стадии (е) в пределах 30, 60, 90 или 120 минут. В другом варианте осуществления введение внутривенного болюса на стадии (f) завершают в течение 30 или 60 минут после начала стадииа (d). В другом варианте осуществления введение внутривенного болюса на стадии (f) следует после начала стадииа (с) в пределах 30, 60, 90, 120 или 180 минут.

[0016] В одном из вариантов осуществления введение внутривенного болюса на стадии (f) может быть инициировано до начала внутривенной инфузии на стадии (е). В другом варианте осуществления внутривенную инфузию на стадии (е) приостанавливают во время введения внутривенного болюса на стадии (f).

[0017] Способ лечения пациентов с диагностированным колоректальным раком и метастатическим колоректальным раком, включающий стадии (а)-(f), можно повторять примерно каждые две недели. Используемый в настоящем описании термин «примерно каждые две недели» означает от 10 до 18 дней. В одном из вариантов осуществления способы, раскрытые в настоящем описании, можно повторять каждые две недели.

[0018] Фармацевтические композиции [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата (6R-MTHF), используемые в способах, раскрытых в настоящем документе, представлены в виде фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемая соль 6R-MTHF представляет собой сульфатную соль. В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемая соль 6R-MTHF представляет собой гемисульфатную соль. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли 6R-MTHF, используемые в способах, раскрытых в настоящем описании, могут быть предоставлены в виде лиофилизата. В другом варианте осуществления лиофилизаты, используемые в способах, раскрытых в настоящем описании, получают из гемисульфатной соли 6R-MTHF. В предпочтительном варианте осуществления лиофилизат, используемый в способах, раскрытых в настоящем описании, получают из гемисульфатной соли 6R-MTHF, он также дополнительно содержит другие соли и наполнители, и дигидрат тринатрийцитрата в одном из вариантов осуществления.

[0019] В некоторых вариантах осуществления лиофилизаты, используемые в способах, раскрытых в настоящем описании, восстанавливают в водной среде перед использованием. В одном из вариантов осуществления водная среда представляет собой воду или физиологический раствор. В предпочтительном варианте осуществления водная среда представляет собой воду. В других вариантах осуществления лиофилизат содержит 100 мг 6-MTHF. В предпочтительном варианте осуществления лиофилизат, содержащий 100 мг 6R-MTHF, восстанавливают добавлением 10 мл воды. В другом варианте осуществления лиофилизат, содержащий 100 мг 6R-MTHF, предоставляют в контейнере. В другом варианте осуществления способов, раскрытых в настоящем описании, восстановленный лиофилизат образует раствор с концентрацией 6R-MTHF от 5 до 20 мг/мл. В предпочтительном варианте осуществления восстановленный лиофилизат образует раствор с концентрацией 6R-MTHF от 7 до 12 мг/мл. Более предпочтительно, восстановленный лиофилизат образует раствор с концентрацией 6R-MTHF 10 мг/мл. В других вариантах осуществления способов, раскрытых в настоящем описании, восстановленный лиофилизат является изотоническим. В другом варианте осуществления восстановленный лиофилизат имеет рН от 7,0 до 9,0, более предпочтительно от 8,0 до 9,0, наиболее предпочтительно от 8,3 до 8,7 и еще более предпочтительно рН равен 8,5.

[0020] 6R-MTHF или его фармацевтически приемлемые соли имеют диастереомерную чистоту по меньшей мере 98% d.e. (диастереомерного избытка), предпочтительно 99% d.e., более предпочтительно 99,8% d.e. и наиболее предпочтительно, 99,9% d.e.

[0021] В одном из вариантов осуществления способы лечения колоректального рака и метастатического колоректального рака применяют по отношению к пациенту с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, имеющему по меньшей мере одну солидную опухоль. В другом варианте осуществления колоректальный рак представляет собой колоректальную аденокарциному, и в другом варианте осуществления колоректальный рак или колоректальную аденокарциному подтверждают биопсией.

[0022] В одном из вариантов осуществления способы лечения колоректального рака и метастатического колоректального рака позволяют уменьшить размер одной или более солидных опухолей по сравнению с одной или более солидными опухолями до лечения или по сравнению с «исходным размером», согласно тому, как этот термин определен в настоящем описании. В другом варианте осуществления раскрытые в настоящем описании способы позволяют уменьшить размер одной или более солидных опухолей через 2, 4, 8, 16 или 24 недели лечения после повторения стадий (а)-(f) примерно каждые две недели. В другом варианте осуществления размер одной или более солидных опухолей оценивают с помощью компьютерной аксиальной томографии (КАТ или КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) через 8, 16 или 24 недели после повторения стадий (a)-(f) примерно каждые две недели.

[0023] В еще одном варианте осуществления солидная опухоль уменьшается в размере сильнее (по сравнению с нелеченной опухолью или «исходным размером», определенным в настоящем документе) по сравнению с солидными опухолями у пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, которого лечили путем введения по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и фолиновой кислоты (LV). В другом варианте осуществления введение по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и LV включает стадии:

а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;

b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м² оксалиплатина путем внутривенной инфузии;

с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м² фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;

d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м² 5-FU в виде внутривенного болюса; и

е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м² 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.

[0024] В одном из вариантов осуществления способов лечения колоректального рака и метастатического колоректального рака способы не приводят к прогрессированию указанных солидных опухолей через 2, 4, 8, 16 или 24 недель лечения после повторения стадий (а)-(f) примерно каждые две недели. В другом варианте осуществления способы лечения колоректального рака и метастатического колоректального рака не приводят к статистически значимому прогрессированию указанных солидных опухолей через 2, 4, 8, 16 или 24 недели лечения после повторения стадий (а)-(f) примерно каждые две недели.

[0025] В другом варианте осуществления способов лечения колоректального рака и метастатического колоректального рака способы не приводят к прогрессированию указанных солидных опухолей через 2, 4, 8, 16 или 24 недели лечения после повторения стадий (а)-(f) примерно каждые две недели по сравнению с лечением солидных опухолей у пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, которого лечили по меньшей мере бевацизумабом, оксалиплатином, 5-FU и фолиновой кислотой (LV). В другом варианте осуществления введение по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и LV включает стадии:

а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;

b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м² оксалиплатина путем внутривенной инфузии;

с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м² фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;

d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м² 5-FU в виде внутривенного болюса; и

е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м² 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.

[0026] В одном из вариантов осуществления раскрытые в настоящем описании способы лечения пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, представляют собой лечение первой, второй, третьей, четвертой или пятой линии.

[0027] В одном из вариантов осуществления раскрытые в настоящем описании способы лечения пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком обеспечивают общую частоту ответа (ORR), составляющую через 8 недель по меньшей мере 40, 50, 60, 70 или 75%. В другом варианте осуществления способ обеспечивает общую частоту ответа (ORR), составляющую через 16 недель по меньшей мере 40, 50, 60, 70 или 75%. В другом варианте осуществления способы, раскрытые в настоящем описании, позволяют поддерживать заболевание в стабильном состоянии от 8 и 16 недель лечения.

[0028] В другом варианте осуществления раскрытые в настоящем описании способы лечения пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком обеспечивают общую частоту ответа (ORR), которая на по меньшей мере 10, 15, 20, 25, 30 или 35% выше, чем у способа лечения пациентов с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, в течение 8 или 16 недель, где способ включает стадии:

а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;

b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м² оксалиплатина путем внутривенной инфузии;

с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м² фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;

d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м² 5-FU в виде внутривенного болюса; и

е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м² 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.

[0029] В одном из вариантов осуществления пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком не получал никакого предшествующего лечения рака, включая, без ограничения, химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию или хирургическое вмешательство. В другом варианте осуществления пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком не получал никакого предшествующего лечения рака, включая, без ограничения, химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию или хирургическое вмешательство, в течение 6 месяцев до начала лечения раскрытыми в настоящем описании способами, за исключением химиотерапии или радиотерапии, применяемой для лечения колоректального рака продолжительностью менее 8 недель.

[0030] В одном из вариантов осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком ранее не получал никакого лечения рака, раскрытые в настоящем описании способы обеспечивают частичный (неполный) ответ через 8 или 16 недель лечения. В другом варианте осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком ранее не получал никакого лечения рака, раскрытые в настоящем описании способы обеспечивают стабильное заболевание через 8 или 16 недель лечения. В другом варианте осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком ранее не получал никакого лечения рака, раскрытые в настоящем описании способы обеспечивают общую частоту ответа (ORR), составляющую по меньшей мере 50% через 8 недель лечения. В дополнительном варианте осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком ранее не получал никакого лечения рака, способы по изобретению обеспечивают ORR, составляющую по меньшей мере 60% через 8 недель лечения. В дополнительном варианте осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком ранее не получал никакого лечения рака, способы по изобретению обеспечивают ORR, составляющую по меньшей мере 70% через 8 недель лечения.

[0031] В одном из вариантов осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком не получал никакого предшествующего лечения рака, раскрытые в настоящем описании способы обеспечивают ORR, которая на по меньшей мере 20% выше, чем у способа лечения пациентов с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком в течение 8 или 16 недель, где способ включает стадии:

а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;

b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м² оксалиплатина путем внутривенной инфузии;

с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м² фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;

d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м² 5-FU в виде внутривенного болюса; и

е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м² 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.

[0032] В другом варианте осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, не получал никакого предшествующего лечения рака, раскрытые в настоящем описании способы обеспечивают ORR, которая на по меньшей мере 25% выше, чем у способа лечения пациентов с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком в течение 8 или 16 недель, где способ включает стадии:

а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;

b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м² оксалиплатина путем внутривенной инфузии;

с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м² фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;

d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м² 5-FU в виде внутривенного болюса; и

е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м² 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.

[0033] В другом варианте осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, не получал никакого предшествующего лечения рака, раскрытые в настоящем описании способы обеспечивают ORR, которая на по меньшей мере 30% выше, чем у способа лечения пациентов с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком в течение 8 или 16 недель, где способ включает стадии:

а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;

b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м² оксалиплатина путем внутривенной инфузии;

с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м² фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;

d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м² 5-FU в виде внутривенного болюса; и

е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м² 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.

[0034] В другом варианте осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, не получал никакого предшествующего лечения рака, раскрытые в настоящем описании способы обеспечивают ORR, которая на по меньшей мере 35% выше, чем у способа лечения пациентов с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком в течение 8 или 16 недель, где способ включает стадии:

а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;

b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м² оксалиплатина путем внутривенной инфузии;

с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м² фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;

d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м² 5-FU в виде внутривенного болюса; и

е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м² 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Колоректальный рак

[0035] Колоректальный рак (CRC) и метастатический колоректальный рак (mCRC) являются третьим по частоте встречаемости из наиболее распространенных видов рака среди мужчин (10% от общего количества) и вторым среди женщин (9,2%), и в 2012 году во всем мире было зарегистрировано более 1,3 миллиона случаев (746000 среди мужчин и 614000 среди женщин). Географические различия в частоте CRC широко варьируют по всему миру, а паттерны проявления в разных географических регионах очень похожи у мужчин и женщин. Показатели частоты заболевания различаются во всем мире в 10 раз у обоих полов, причем самые высокие показатели частоты заболевания наблюдаются в Австралии/Новой Зеландии (44,8 и 32,2 согласно ASR на 100000 мужчин и женщин, соответственно), а самые низкие - в Западной Африке (4,5 и 3,8 на 100000). Частота заболевания увеличивается с возрастом и является самой высокой среди пожилого населения, т.е. в возрасте 60-64 года: 67,4; 65-69 лет: 95,1; 70-74 года: 127,8; и ≥75 лет: 196,2 на 100000 [Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013].

[0036] Примерно у 40-50% больных пациентов развивается метастатическая форма заболевания, и ежегодно регистрируют более полумиллиона смертельных случаев, вызванных CRC [Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011 Mar-Apr;61(2):69-90]. Действительно, только в 2012 г. на CRC приходилось 694000 смертей во всем мире (8,5% от общего количества) [Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Интернет]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013].

[0037] Пациентов с CRC обычно лечат хирургическим путем и в большинстве случаев с целью радикального излечения. Фактически, хирургия остается основным методом лечения злокачественных новообразований нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а стандартная резекция является единственной терапией, которая требуется для лечения рака на ранней стадии [Nelson H, Petrelli N, Carlin A, Couture J, Fleshman J, Guillem J, et al. Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst. 2001 Apr 18; 93(8):583-96]. По мере развития стадии опухоли, в терминах глубины проникновения и поражения лимфатических узлов, вероятность излечения только в результате хирургического вмешательства уменьшается, а частота локального рецидива увеличивается. В таких случаях хирургическое вмешательство можно либо объединять с адъювантной терапией, либо можно проводить только для паллиативного контроля симптомов.

[0038] В одном из вариантов осуществления раскрытые в настоящем описании способы лечения рака предоставляют пациенту с диагностированным раком. В предпочтительном варианте осуществления пациент с диагностированным раком имеет по меньшей мере одну солидную опухоль. В другом варианте осуществления раскрытых способов у пациента диагностирован рак, выбранный из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, рака молочной железы, рака кишечника, рака желчного пузыря, рака легкого, колоректального рака, метастатического CRC, рака головы и шеи, рака печени, рака поджелудочной железы и остеосаркомы.

[0039] В одном из вариантов осуществления способы лечения колоректального рака и метастатического колоректального рака предоставляют пациенту с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, имеющему по меньшей мере одну солидную опухоль. В другом варианте осуществления колоректальный рак представляет собой колоректальную аденокарциному, и в другом варианте осуществления колоректальный рак или колоректальную аденокарциному подтверждают биопсией.

2. Хемотаксические агенты

[0040] В отдельных вариантах осуществления раскрытые способы лечения пациента с диагностированным раком, включают введение одного или более лекарственных средств, выбранных из: лекарственных средств на основе платины, таких как цисплатин (CDDP), карбоплатин (CBDCA) и оксалиплатин (Олоксетин); антиметаболитов, таких как 5-фторурацил (5-FU), капецитабин (Кселода), гемцитабин (Гемзар), метотрексат и пеметрексед (Алимта); противоопухолевых антибиотиков, таких как доксорубицин (Адриамицин), даунорубицин, актиномицин-D и митомицин-C (MTC); ингибиторов топоизомеразы, таких как иринотекан (CPT-11), топотекан (Гикамтин) и этопозид (VP-16); митотических ингибиторов, таких как паклитаксел (Таксол), доцетаксел (Таксотер) и винкристин (Онковин); кортикостероидов, таких как преднизон, метилпреднизолон (Солумедрол) и дексаметазон (Декадрон); моноклональных антител (MAB), таких как цетуксимаб (Эрбитукс), ритуксимаб (Ритуксан) и бевацизумаб (Авастин); низкомолекулярных ингибиторов EGFR, таких как гефитиниб (Иресса); гормональных терапевтических агентов, таких как тамоксифен (Нольвадекс) и бикалутамид (Казодекс); ингибиторов иммунных контрольных точек, таких как ингибиторы PD-1, например, пембролизумаб (Кейтруда) и ниволумаб (Опдиво); ингибиторов PD-L1, таких как атезолизумаб (Тецентрик); и противораковых вакцин.

[0041] В одном из вариантов осуществления раскрытые способы лечения пациента с диагностированным раком включают введение фторированного пиримидинового основания, такого как 5-фторурацил (5-FU). В одном из вариантов осуществления фторированное пиримидиновое основание представляет собой 2'-дезокси-5-фторуридин или 5'-дезокси-5-фторуридин.

[0042] 5-FU получают в виде раствора для инъекций. 5-FU можно вводить в виде внутривенного болюса в день 1 и в виде непрерывной инфузии в течение 46 часов в каждом цикле лечения. 5-FU можно вводить примерно через 60 минут после начала введения оксалиплатина, соответственно. Лечение можно повторять каждые две недели. Вводимая внутривенная болюсная доза 5-FU не должна превышать максимальную рекомендуемую суточную дозу 1000 мг независимо от площади поверхности тела.

[0043] В одном из вариантов осуществления раскрытые способы лечения пациента с диагностированным раком, включают введение алкилирующего противоопухолевого агента. В другом варианте осуществления алкилирующий противоопухолевый агент содержит центр, состоящий из платины (II). В другом варианте осуществления алкилирующий противоопухолевый агент представляет собой цисплатин (CDDP), карбоплатин (CBDCA) или оксалиплатин (Олоксетин). В предпочтительном варианте осуществления алкилирующий противоопухолевый агент представляет собой оксалиплатин.

[0044] Оксалиплатин получают в виде концентрированного инфузионного раствора. Оксалиплатин можно вводить в виде внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут в день 1 каждого цикла лечения и повторять каждые две недели. Следует соблюдать меры предосторожности в отношении токсичности, связанной с введением, которая может повлиять на скорость инфузии (например, аллергия ≤2 степени, дизестезия гортани и глотки и спазм гортани). В таких случаях скорость введения оксалиплатина следует уменьшить в последующих циклах лечения в соответствии с рекомендациями клинической практики.

[0045] В одном из вариантов осуществления раскрытые способы лечения пациента с диагностированным раком включают введение рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела, направленного против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). В другом варианте осуществления раскрытые способы лечения пациента с диагностированным раком включают введение бевацизумаба.

[0046] В одном из вариантов осуществления рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, направленное против VEGF, выбирают из группы, состоящей из гуманизированного моноклонального анти-VEGF антитела, моноклонального анти-VEGF антитела, анти-VEGF rhuMAb, биоаналога бевацизумаба BAT1706, биоаналога бевацизумаба BEVZ92, биоаналога бевацизумаба BI 695502, биоаналога бевацизумаба CBT 124, биоаналога бевацизумаба FKB238, биоаналога бевацизумаба HD204, биоаналога бевацизумаба HLX04, биоаналога бевацизумаба MB02, биоаналога бевацизумаба MIL60, биоаналога бевацизумаба PF-06439535, биоаналога бевацизумаба QL 1101, иммуноглобулина G1 (гамма цепи гуманизированного мышиного моноклонального rhuMab к человеческому эндотелиальному фактору роста сосудов, VEGF), дисульфида с легкой цепью гуманизированного мышиного моноклонального rhuMab к VEGF и димерного рекомбинантного гуманизированного моноклонального анти-VEGF антитела.

[0047] Бевацизумаб получают в виде концентрированного инфузионного раствора. Бевацизумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг массы тела, вводимой один раз каждые 2 недели. Обычно его вводят в первый день каждого двухнедельного цикла и повторяют каждые две недели. Начальную дозу следует доставлять в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия оказалась хорошо переносимой, вторую инфузию можно вводить в течение 60 минут. Если 60-минутная инфузия является хорошо переносимой, все последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут. Бевацизумаб не следует вводить путем внутривенного струйного или внутривенного болюса.

[0048] В одном из вариантов осуществления раскрытые способы лечения пациента с диагностированным раком включают введение рекомбинантного слитого белка, состоящего из VEGF-связывающих участков, полученных из внеклеточных доменов рецепторов 1 и 2 человеческого VEGF, слитых с Fc-частью человеческого IgG1, включая, без ограничения, зив-афлиберцепт.

[0049] В одном из вариантов осуществления раскрытые способы лечения пациента с диагностированным раком, включают введение рекомбинантного человеческого моноклонального антитела IgG1, которое специфически связывается с рецептором 2 эндотелиального фактора роста сосудов, включая, без ограничения, рамуцирумаб.

3. 6R-MTHF и LV

[0050] В одном из вариантов осуществления [6R]-5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту (6R-MTHF) или ее фармацевтически приемлемую соль используют в виде твердой формы, которая растворима в воде, или в виде лиофилизата, необязательно стабилизированного одним или более подходящими наполнителями и/или антиоксидантами, такими как лимонная кислота или аскорбиновая кислота или их солевыми формами.

[0051] В одном из вариантов осуществления 6R-MTHF может быть в форме свободной кислоты, в форме фармацевтически приемлемой соли, в частности кислотной соли, а также соли щелочного или щелочноземельного металла. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; соли щелочных металлов или органических оснований с кислотными остатками, такими как карбоновые кислоты; и т.п. В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемая соль 6R-MTHF представляет собой гемисульфатную соль. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли 6R-MTHF, используемые в способах, раскрытых в настоящем описании, могут быть предоставлены в виде лиофилизата. В другом варианте осуществления лиофилизаты, используемые в способах, раскрытых в настоящем описании, получают из гемисульфатной соли 6R-MTHF. В предпочтительном варианте осуществления лиофилизат, используемый в раскрытых в настоящем описании способах, получают из гемисульфатной соли 6R-MTHF, и он дополнительно содержит другие соли и наполнители, и дигидрат тринатрийцитрата в одном из вариантов осуществления.

[0052] В некоторых вариантах осуществления лиофилизаты, используемые в способах, раскрытых в настоящем описании, восстанавливают в водной среде перед использованием. В одном из вариантов осуществления водная среда представляет собой воду или физиологический раствор. В предпочтительном варианте осуществления водная среда представляет собой воду. В других вариантах осуществления лиофилизат содержит 100 мг 6-MTHF. В предпочтительном варианте осуществления лиофилизат, содержащий 100 мг 6R-MTHF, восстанавливают добавлением 10 мл воды. В другом варианте осуществления лиофилизат, содержащий 100 мг 6R-MTHF, предоставляют в контейнере. В другом варианте осуществления способов, раскрытых в настоящем описании, восстановленный лиофилизат образует раствор с концентрацией 6R-MTHF от 5 до 20 мг/мл. В предпочтительном варианте осуществления восстановленный лиофилизат образует раствор с концентрацией 6R-MTHF от 7 до 12 мг/мл. Более предпочтительно, восстановленный лиофилизат образует раствор с концентрацией 6R-MTHF 10 мг/мл. В других вариантах осуществления способов, раскрытых в настоящем описании, восстановленный лиофилизат является изотоническим. В другом варианте осуществления восстановленный лиофилизат имеет рН от 7,0 до 9,0, более предпочтительно от 8,0 до 9,0, наиболее предпочтительно от 8,3 до 8,7 и еще более предпочтительно рН равен 8,5.

[0053] 6R-MTHF, используемый в раскрытых в настоящем описании способах является диастереомерно чистым, природным 6R-MTHF. Используемый в настоящем описании термин «диастереомерно чистый» означает, что 6R-MTHF или его соль находятся в изомерном избытке относительно другого изомера с диастереомерным избытком (d.e.), составляющим по меньшей мере 98% d.e., предпочтительно 99% d.e., более предпочтительно 99,8% d.e. и наиболее предпочтительно 99,9% d.e.

[0054] В другом варианте осуществления 6R-MTHF является химически чистым. Используемый в настоящем описании термин «химически чистый» означает соединение с химической чистотой, составляющей примерно 80%, предпочтительно примерно 90%, более предпочтительно примерно 95%, более предпочтительно примерно 97%, более предпочтительно примерно 98% химической чистоты и наиболее предпочтительно 99% или выше 99%, например, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8, 99,9 или до 100% химической чистоты, согласно результатам ВЭЖХ. Химические примеси могут включать непрореагировавший исходный материал (включая растворители), продукты разложения 6R-MTHF (такие как тетрагидрофолиевая кислота и ее продукты разложения) и т.д.

[0055] Лейковорин (LV) предоставляют в виде фолината кальция в 20 мл растворе с концентрацией 10 мг/мл, который доступен из нескольких коммерческих источников. Раствор LV может содержать любое количество наполнителей, включая, без ограничения, хлорид натрия.

4. Общая частота ответа, прогрессирующее и стабильное заболевание

[0056] Используемый в настоящем описании термин «общая частота ответа (ORR)» означает долю пациентов с уменьшенной опухолевой нагрузкой от заданного количества.

[0057] ORR может быть рассчитана следующим образом: ORR=сумма частичных ответов плюс полные ответы согласно RECIST 1.1 (набор опубликованных правил, определяющих, когда опухоли у онкологических больных прогрессируют во время лечения) [Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan; 45(2):228-47; incorporated by reference in its entirety]. В контексте настоящего описания «полный ответ (CR)» означает исчезновение всех целевых поражений. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны уменьшиться по короткой оси до <10 мм. В контексте настоящего описания «частичный (неполный) ответ (PR)» означает по меньшей мере 30% уменьшение суммы диаметров целевых мишеней, принимая в качестве эталона исходную сумму диаметров. В контексте настоящего описания «прогрессирующее заболевание (PD)» означает по меньшей мере 20% увеличение суммы диаметров целевых поражений, принимая в качестве эталона наименьшую сумму во время исследования (которая включает исходную сумму, если она является наименьшей во время исследования). Помимо относительного 20% увеличения, также должно наблюдаться абсолютное увеличение суммы не менее чем на 5 мм. Появление одного или более новых поражений также считается прогрессированием.

[0058] Используемый в настоящем описании термин «стабильное заболевание (SD)» означает ни достаточное сокращение, позволяющее квалифицировать его как PR, ни достаточное увеличение, позволяющее квалифицировать его как PD, принимая в качестве эталона наименьшие суммарные диаметры во время исследования.

[0059] Используемый в настоящем описании термин «без прогрессирования» относится к пациенту, оставшемуся живым, у которого не наблюдается прогрессирование или ухудшение ракового заболевания. Прогрессирование рака или опухоли определяют по результатам сканирования КТ/МРТ в соответствии с определениями RECIST 1.1 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки) [Eisenhauer et al. (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) 45: 228-247].

[0060] Используемый в настоящем описании термин «выживаемость без прогрессирования (PFS)» означает время от рандомизации в клиническом испытании до прогрессирования опухоли или смертельного исхода в зависимости от того, какое событие наступит раньше. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения PFS измеряют через 1, 2, 3, 4 или 5 лет. В предпочтительном варианте осуществления PFS измеряют через 3 года.

[0061] Используемый в настоящем описании термин «общая выживаемость (OS)» означает время от рандомизации в клиническом испытании до момента смертельного исхода по любой причине. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения OS измеряют через 3 или 5 лет. В предпочтительном варианте осуществления PFS измеряют через 5 года.

[0062] Используемый в настоящем описании термин терапия «первой линии» представляет собой химиотерапию, используемую в отношении пациента, который ранее не получал лечение от рака на ранее определенной стадии (такой как стадия I, стадия II, стадия III или стадия IV). Используемый в настоящем описании термин терапия «второй линии» означает терапию, получаемую с момента, когда пришлось изменить основную химиотерапии первой линии, главным образом после неудачной стратегии первой линии. Терапия более поздней линии (например, вторая, третья, четвертая линия и т.д.) представляет собой химиотерапию, применяемую после неудачных стратегий терапии более ранних линий.

[0063] КТ или МРТ грудной клетки, живота и таза обычно выполняют в начале исследования и каждые 8 недель после рандомизации. Используемый в настоящем описании термин «начальное сканирование» относится к компьютерной томографии или МРТ, полученным в течение 28 дней после начала лечения способами, раскрытыми в настоящем описании. Используемый в настоящем описании термин «исходный размер» относится к размеру солидной опухоли, который был определен во время начального сканирования.

ПРИМЕРЫ

[0064] Приведенные ниже примеры просто указывают на природу настоящего изобретения и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения или прилагаемую формулу изобретения.

ПРИМЕР 1 - Схема клинического исследования

[0065] Фазу IIb/III многоцентрового рандомизированного исследования параллельных групп общим количеством примерно 440 пациентов с запущенным колоректальным раком проводят для сравнения эффективности лечения 6R-MTHF с LV в комбинации с 5-FU, оксалиплатином и бевацизумабом.

[0066] Оно представляет собой фазу IIb/III рандомизированного многоцентрового исследования параллельных групп, в котором проводили сравнение эффективности арфолитиксорина с LV у пациентов с прогрессирующим CRC, получавшим лечение 5-FU, оксалиплатином и бевацизумабом.

[0067] После завершения всех скрининговых оценок и после подтверждения результатов на соответствие критериям участия в исследовании пациентов распределяют по группам случайным образом в соотношении 1:1 либо в тестируемую группу (арфолитиксорин), либо в группу сравнения (лейковорин), путем рандомизации с разбивкой по категориям. Рандомизацию стратифицируют по следующим основным факторам:

• Географический регион (Европа/Северная Америка)

• Локализация первичной опухоли (рак левой половины ободочной кишки/правой половины ободочной кишки/прямой кишки)

• Предыдущая адъювантная терапия CRC

[0068] Все пациенты получают лечение в соответствии с протоколом исследования. Оценку опухолей по результатам КТ/МРТ-сканирования, проводимом каждые 8 недель, выполняют с помощью централизованной оценки в слепом режиме в соответствии с определениями RECIST 1.1 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки) [Eisenhauer et al. (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) 45:228-247].

[0069] КТ или МРТ грудной клетки, живота и таза выполняют при скрининге (исходное состояние) и каждые 8 недель после рандомизации до PD и во время визита после окончания лечения. Рентгенолог в каждом месте исследования/больнице (предпочтительно один и тот же рентгенолог для всех пациентов в этой больнице) должен оценить каждый снимок на наличие целевых поражений. Собирают следующую информацию:

• идентификатор пациента

• дата проведения процедуры

• тип процедуры

• количество и размер измеряемого участка(ов) заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1.

[0070] Для минимизации систематической ошибки и получения объективной оценки ответа опухоли, специалист, выполняющий централизованную визуализацию, осуществляет независимую ретроспективную оценку ответа слепым методом.

[0071] Процесс централизованного считывания выполняют с момента скрининга до прогрессирования заболевания (PD) на двух независимых центральных устройствах считывания (двойная оценка с заключением). Все изображения передают на центральное устройство считывания в организованной хронологической последовательности. Для удаления систематической ошибки при интерполяции и для гарантии того, что устройство считывания фиксирует самые последние по времени изображения и что эти изображения являются последними, в каждой временной точке визуализируют изображения, оценивают их и помещают в базу данных перед оценкой изображений в следующей временной точке.

[0072] Метод, применяемый в начальной точке для идентификации целевых и нецелевых поражений, основан на общем процессе отбора поражений и на идентичном использовании таких выбранных поражений двумя центральными устройствами считывания.

[0073] Этот процесс отбора поражений в начальной точке основан на том, что устройства считывания потенциально могут идентифицировать разные целевые и нецелевые поражения, которые каждый из них может считать репрезентативными на всем протяжении заболевания субъекта. Также имеется вероятность того, что центральные устройства считывания будут идентифицировать одни и те же поражения, по-разному классифицируя их как целевые и нецелевые поражения. Расхождение в выборе поражений может достигать 40% и даже больше. Кроме того, поскольку поражения не реагируют или не прогрессируют с одинаковой скоростью, в последующие моменты времени могут наблюдаться различия в ответе или прогрессировании поражений, полученными от разных устройств считывания.

[0074] Для минимизации риска такого расхождения, применяют следующий процесс для КТ-сканирования или МРТ на начальном стадии.

[0075] Один из двух основных центральных устройств считывания выбирают случайным образом для отбора поражений на основе исходных изображений:

• Определяет количество целевых и нецелевых поражений на основе RECIST 1.1,

• Передают результаты идентификации целевых и нецелевых поражений второму основному центральному устройству считывания через специалиста, выполняющего централизованную визуализацию, для сохранения независимости двух центральных устройств считывания.

• В последующие моменты времени отслеживает места поражений и маркируют до 5 (по 2 на орган) целевых поражений и 10 нецелевых поражений.

[0076] После отбора поражений по типу на целевые и другие поражения, два основных центральных устройства считывания выполняют независимое измерение целевых поражений на исходном уровне слепым методом:

• В случае согласованности между центральными устройствами считывания (ΔΣ<20% и Δ<15% для каждого поражения), центральное устройство считывания сохраняет свою Σ для следующих временных точек.

[0077] В случае расхождения между центральными устройствами считывания (Δ>20% или >15% для любого поражения), центральный председатель/эксперт оценивает результаты двух предыдущих считываний, полученных от центральных устройств считывания, и предоставляет эталонные значения для начального уровня (для каждого целевого поражения). Это значение будет считаться эталонным для обоих центральных устройств считывания для анализа в следующий момент времени.

[0078] Визуализацию опухоли при скрининге следует выполнять в течение 28 дней до даты рандомизации. Сканирования, выполненные в рамках рутинной клинической практики, можно использовать при скрининге изображений опухолей, если они имеют диагностическое качество и были выполнены в течение 28 дней до даты рандомизации, и могут быть переданы для оценки специалистом, выполняющим централизованную визуализацию изображений.

[0079] Пациентов, которые соответствуют критериям участия в исследовании и которые подписали соглашение, случайным образом распределяют (рандомизируют) в соотношении 1:1 в одну из двух групп лечения (А и В) и назначают одну из следующих схем лечения, начиная с первого дня каждого 14-дневного цикла лечения:

[0080] Группа А (AEFOX+бевацизумаб):

• Бевацизумаб, 5 мг/кг, в/в инфузия в соответствии с инструкцией на этикетке

↓ затем

• Оксалиплатин, 85 мг/м², в/в инфузия в соответствии с инструкцией на этикетке

↓ затем

• 5-FU, IV болюс, 400 мг/м²

↓ затем (через 30 минут после введения болюса 5-FU)

• Арфолитиксорин (6R-MTHF), 60 мг/м², быстрый в/в болюс (менее 3 минут)

↓ затем

• 5-FU, 2400 мг/м², непрерывная в/в инфузия в течение 46 часов

↓ затем (через 30 минут после начала в/в инфузии 5-FU)

• Арфолитиксорин (6R-MTHF), 60 мг/м², быстрый в/в болюс (менее 3 минут).

[0081] Группа B (модифицированный FOLFOX-6+бевацизумаб):

• Бевацизумаб, 5 мг/кг, в/в инфузия в соответствии с инструкцией на этикетке

↓ затем

• Оксалиплатин, 85 мг/м², в/в инфузия в соответствии с инструкцией на этикетке

↓ одновременно с

• в/в инфузией LV 400 мг/м2 в соответствии с инструкцией на этикетке

↓ затем

• 5-FU, в/в болюс, 400 мг/м²

↓ затем (через 30 минут после болюса 5-FU)

• 5-FU 2400 мг/м², непрерывная в/в инфузия в течение 46 часов.

[0082] Дозы 6R-MTHF и LV не следует корректировать. После появления нежелательных явлений, связанных с лечением, дозы 5-FU, оксалиплатина и бевацизумаба могут быть скорректированы или отсрочены в соответствии с инструкцией на этикетке. Оксалиплатин не может быть заменен, но может быть удален из схемы лечения после индукционной фазы лечения (8 циклов лечения) по усмотрению исследователя. Для пациентов с гиперчувствительностью к платине по усмотрению исследователя может быть назначено предварительное лечение дексаметазоном, хлорфенамином и ранитидином внутривенно.

[0083] Для включения в исследование пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Колоректальная аденокарцинома, подтвержденная биопсией.

2. Наличие биопсийного материала первичной опухоли или метастазов, позволяющего анализировать экспрессию гена опухоли.

3. Нерезектабельный метастатический CRC, подходящий для терапии первой линии с использованием 5-FU, оксалиплатина и бевацизумаба.

4. Поддающееся оценке заболевание с по меньшей мере одним измеримым поражением метастатического заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1 (>10 мм по наибольшему диаметру изображения в аксиальной проекции на КТ или МРТ с шагом реконструкции <5 мм), полученными в течение 28 дней после рандомизации.

5. Продолжительность жизни более 4 месяцев.

6. Статус общего состояния 0 или 1 по шкале определения статуса пациента Восточной объединенной группы онкологов (ECOG)/Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

7. Гемоглобин (Hb) >100 г/л, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >1,5×10⁹/л, тромбоцитов >100×10⁹/л.

8. Клиренс креатинина >50 мл/мин, общий билирубин <1,5×ВПН (верхний предел нормы, AST) и ALT <3×ВПН (и <5×ВПН в случае метастазов в печени).

9. Пациенты мужского или женского пола ≥18 лет.

10. Пациенты женского пола с детородным потенциалом должны иметь отрицательный тест мочи на беременность и использовать адекватные меры контрацепции. Пациенты мужского пола должны использовать адекватные меры контрацепции.

11. Добровольно подписанное информированное согласие до начала любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, с пониманием того, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для оказания медицинских услуг в будущем.

[0084] Пациенты, отвечающие одному или более из следующих критериев, не имеют права участвовать в исследовании:

1. Злокачественные опухоли, отличные от колоректальной аденокарциномы (присутствующие в настоящее время или в течение предыдущих пяти лет), за исключением лечебно-профилактического немеланомного рака кожи или карциномы шейки матки in situ.

2. Прошло менее 6 месяцев между рандомизацией и последним получением противоракового лечения (химиотерапии/лучевой терапии/иммунотерапии/операции и т.д.). (NB: разрешено лечение рака прямой кишки с помощью химиотерапии/лучевой терапии в течение менее 8 недель.)

3. Наличие признаков прогрессирования заболевания в течение 6 месяцев после предшествующего противоракового заболевания до рандомизации.

4. Показания к любой операции по удалению mCRC или противораковому лечению, кроме лечения, используемого в исследовании.

5. Ранее проведенное лечение арфолитиксорином.

6. Показания к лечению нуклеозидным аналогом (например, соривудином), ингибитором дигидропиримидин-дегидрогеназы (DPD) (например, бривудином), аналогом 5-FU или 5-FU для состояния, отличного от mCRC.

7. Известный дефицит DPD.

8. Известные или предполагаемые метастазы в центральной нервной системе.

9. Неразрешенная непроходимость кишечника, неконтролируемая болезнь Крона или язвенный колит.

10. Наличие болезни сердца класса II или выше по шкале оценки Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в любой момент времени в течение 6 месяцев до рандомизации или серьезные аритмии, требующие медикаментозного лечения.

11. Текущая тяжелая хроническая диарея.

12. Текущая хроническая инфекция или неконтролируемое серьезное заболевание, вызывающее иммунодефицит.

13. Известная или предполагаемая гиперчувствительность или непереносимость арфолитиксорина, LV, 5-FU, оксалиплатина или бевацизумаба.

14. Пациеты, кормящие грудью.

15. Пациент, который до рандомизации получал исследуемые препараты в других клинических испытаниях в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата.

16. Пациент с серьезным медицинским или психическим заболеванием, которое может помешать его участию в этом клиническом исследовании.

17. Постоянное злоупотребление наркотиками или алкоголем.

18. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или соблюдение протокола исследования.

19. Участие или связь с людьми, участвующими в планировании или проведении исследования (относится как к персоналу Isofol Medical AB, так и к персоналу на месте проведения исследования).

[0085] Общую частоту ответа (ORR) анализируют с помощью теста Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH), стратифицированного по факторам стратификации, используемым для рандомизации (географический регион, локализация первичной опухоли и предшествующая адъювантная терапия CRC).

ПРИМЕР 2 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак

[0086] У 81-летней женщины (71 кг; 155 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии с помощью ПЭТ/КТ-сканирования. Колоректальную аденокарциному подтверждали биопсией, полученной с помощью сигмоидэктомии. В брюшной полости были обнаружены три солидные опухоли (начальное (до лечения) измерение КТ: 25, 13 и 12 мм). Пациент ранее получал лечение колоректального рака элоксатином, которое было прекращено до начала представленного в настоящем описании лечения.

[0087] Пациент получал лечение, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м² путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м² в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м². Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.

[0088] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Во время второго цикла дозу оксалиплатина снижали до 65 мг/м², а внутривенную инфузию 5-FU уменьшали до 1800 мг/м². После 8 недель лечения поражение размером 25, 13 и 12 мм не изменилось (измерение КТ выполняли через 10 недель плюс 2 дня). Благодаря лечению заболевание оставалось стабильным в течение 8-недельного периода лечения.

ПРИМЕР 3 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак

[0089] У 48-летней женщины (67 кг; 160 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии хирургическим путем. Колоректальную аденокарциному подтверждали с помощью биопсии, полученной в результате мазэктомии. В печени и легких были выявлены две солидные опухоли (начальное (до лечения) измерение КТ: 10 и 16 мм). Пациент ранее получал лечение колоректального рака бевацизумабом, которое было прекращено до начала представленного в настоящем описании лечения.

[0090] Пациент получал лечение, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м² путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м2 в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м². Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.

[0091] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Лечение привело к исчезновению 10 мм поражения. 16 мм поражение уменьшилось до 13 мм согласно данным КТ. На лечение был получен частичный ответ, и после 8-ми недельного лечения отсутствовало прогрессирование солидных опухолей.

[0092] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение дополнительных восьми циклов (16 недель). Через 16 недель 13 мм поражение уменьшилось до 9 мм по результатам КТ. Между 16 и 24 неделями лечения размер 9 мм поражения не менялся. На лечение был получен частичный ответ, после 16-ти недельного лечения отсутствовало прогрессирование солидных опухолей, которое также не наблюдалось между 16-ой и 24-ой неделями лечения.

ПРИМЕР 4 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак

[0093] У 73-летнего мужчины (105 кг; 165 см) методом МРТ диагностирован метастатический колоректальный рак IV стадии. Колоректальную аденокарциному подтверждали с помощью биопсии. В печени обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 35 мм). Пациент ранее получал лечение колоректального рака 5-FU, которое было прекращено до начала представленного в настоящем описании лечения.

[0094] Пациент получал лечение, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м² путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м² в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м². Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.

[0095] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 35 мм поражения не изменился. Благодаря лечению заболевание оставалось стабильным в течение 8-недельного периода лечения.

[0096] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение дополнительных восьми циклов (16 недель). Между 16 и 24 неделями лечения размер 35 мм поражения не менялся. Благодаря лечению прогрессирование солидных опухолей не наблюдалось в течение 24 недель лечения.

ПРИМЕР 5 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак

[0097] У 55-летнего мужчины (80 кг; 170 см) диагностировали метастатический колоректальный IV стадии с помощью биопсии. В печени обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 80 мм).

[0098] Пациент получал лечение второй линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м² путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м² в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м². Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.

[0099] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 80 мм поражения увеличился до 96 мм.

ПРИМЕР 6 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак

[0100] У мужчины 67 лет (80 кг; 173 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии с помощью ПЭТ-КТ. Колоректальную аденокарциному подтверждали с помощью биопсии. В печени обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 44 мм).

[0101] Пациент получал лечение второй линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м² путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м² в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м². Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.

[0102] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 44 мм поражения уменьшился до 41 мм. Благодаря лечению заболевание оставалось стабильным в течение 8-недельного периода лечения.

[0103] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение дополнительных четырех циклов (8 недель). Через 16 недель лечения размер 41 мм поражения не изменился. Лечение привело к стабилизации заболевания и отсутствию прогрессирования солидных опухолей в течение 16 недель лечения.

ПРИМЕР 7 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак

[0104] У 56-летней женщины (56 кг; 163 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии с помощью КТ. Колоректальную аденокарциному подтверждали с помощью биопсии. В печени обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 22 мм).

[0105] Пациент получал лечение второй линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м² путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м² в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м². Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.

[0106] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 22 мм поражения не изменился. Благодаря лечению заболевание оставалось стабильным в течение 8-недельного периода лечения.

[0107] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение дополнительных четырех циклов (8 недель). Через несколько недель лечения размер 22 мм поражения не изменился. Лечение обеспечило отсутствие прогрессирования солидных опухолей в течение 16 недель лечения.

ПРИМЕР 8 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак

[0108] У 73-летней женщины (78 кг; 164 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии методом КТ. Колоректальную аденокарциному подтверждали с помощью биопсии. В печени обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 72 мм).

[0109] Пациент получал лечение первой линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м² путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м² в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м². Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.

[0110] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 72 мм поражения уменьшился до 59 мм. Лечение привело к стабилизации заболевания и отсутствию прогрессирования солидных опухолей в течение 8-ми недельного периода лечения.

[0111] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение дополнительных четырех циклов (8 недель). Через 16 недель размер 59 мм поражения уменьшился до 53 мм. Лечение привело к стабилизации заболевания и отсутствию прогрессирования солидных опухолей в течение 16 недель лечения.

ПРИМЕР 9 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак

[0112] У 57-летней женщины (77 кг; 160 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии с помощью биопсии. В брюшной полости обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 57 мм).

[0113] Пациент получал лечение второй линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м² путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м² в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м². Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.

[0114] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 57 мм поражения уменьшился до 56 мм. Лечение привело к стабилизации заболевания и отсутствию прогрессирования солидных опухолей в течение 8-ми недельного периода лечения.

[0115] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение дополнительных четырех циклов (8 недель). Через 16 недель размер 56 мм поражения составил 57 мм. Лечение привело к стабилизации заболевания и отсутствию прогрессирования солидных опухолей в течение 16-ти недельного периода лечения.

ПРИМЕР 10 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак

[0116] У 60-летней женщины (66 кг; 168 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии с помощью биопсии. В брюшной полости обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 250 мм).

[0117] Пациент получал лечение второй линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м² путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м² в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м². Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.

[0118] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 250 мм поражения уменьшился до 188 мм. Лечение привело к стабилизации заболевания и отсутствию прогрессирования солидных опухолей в течение 8-ми недельного периода лечения.

[0119] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение дополнительных четырех циклов (8 недель). Через 16 недель лечения размер 188 мм поражения не изменился. Лечение привело к стабилизации заболевания и отсутствию прогрессирования солидных опухолей в течение 16-ти недельного периода лечения.

ПРИМЕР 11 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак

[0120] У 69-летней женщины (84,5 кг; 163 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии методом КТ. Колоректальную аденокарциному подтверждали с помощью биопсии. В печени обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 77 мм).

[0121] Пациент получал лечение первой линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м² путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м² в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м². Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.

[0122] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 77 мм поражения составил 89 мм.

ПРИМЕР 12 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак

[0123] У 71-летней женщины (115 кг; 175 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии методом КТ. Колоректальную аденокарциному подтверждали с помощью биопсии. В легких обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 26 мм).

[0124] Пациент получал лечение второй линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м² путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м² в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м². Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.

[0125] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 26 мм поражения составил 30 мм. Благодаря лечению заболевание оставалось стабильным в течение 8-недельного периода лечения.

1. Применение [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата (6R-MTHF) для лечения пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, где лечение включает следующие стадии:

а. введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;

b. последующее введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м² оксалиплатина путем внутривенной инфузии;

c. последующее введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м² 5-FU в виде внутривенного болюса;

d. последующее введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м² 6R-MTHF посредством внутривенного болюса;

e. последующее введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м² 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов; и

f. введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 6R-MTHF в дозе 60 мг/м² 6R-MTHF посредством внутривенного болюса.

2. Применение по п.1, в котором введение внутривенного болюса на стадии (d) следует после завершения введения внутривенного болюса на стадии (с) в пределах 120 минут.

3. Применение по п.1 или 2, в котором введение внутривенного болюса на стадии (f) следует после начала внутривенной инфузии на стадии (е) в пределах 120 минут.

4. Применение по любому из пп.1-3, в котором внутривенную инфузию на стадии (е) приостанавливают во время введения внутривенного болюса на стадии (f).

5. Применение по любому из пп.1-4, в котором введение внутривенного болюса на стадии (f) завершают в пределах 60 минут после начала стадии (d).

6. Применение по любому из пп.1-5, в котором введение внутривенного болюса на стадии (f) следует после начала стадии (с) в пределах 180 минут.

7. Применение по любому из пп.1-6, в котором введение внутривенного болюса на стадии (d) и стадии (f) завершают в течение 10 минут.

8. Применение по любому из пп.1-7, в котором стадииы (а)-(f) повторяют каждые 2 недели.

9. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором колоректальный рак представляет собой колоректальную аденокарциному.

10. Применение по любому из предшествующих пунктов, где 6R-MTHF предоставляют в виде фармацевтически приемлемой соли.

11. Применение по п.10, где фармацевтически приемлемую соль 6R-MTHF предоставляют в виде лиофилизата.

12. Применение по п.11, в котором лиофилизат 6R-MTHF получают из гемисульфатной соли 6R-MTHF.

13. Применение по любому из пп. 11 или 12, в котором лиофилизат восстанавливают в воде.

14. Применение по п.13, где восстановленный лиофилизат является изотоническим и имеет рН от 7,0 до 9,0.

15. Применение по любому из предшествующих пунктов, где диастереомерная чистота 6R-MTHF составляет по меньшей мере 98% d.e.

16. Применение по любому из предшествующих пунктов, где пациент не получал никакого предшествующего лечения рака.