Способ подбора поддерживающей дозы амиодарона гидрохлорида в терапии желудочковых аритмий высоких градаций

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. Подбор проводят под контролем многосуточного телемониторирования (МТМ) ЭКГ с начальной нагрузочной дозы 600-400 мг АГ в сутки, при достижении в первые 7 дней наблюдения двух критериев эффективности или одного из побочных эффектов дозу снижают на 200 мг/сутки, при достижении в последующие 7-10 дней наблюдения одного из условий - прекращения побочных эффектов, всех количественных критериев эффективности, стабилизации антиаритмического эффекта - дозу снижают, определяя поддерживающую дозу как минимальную эффективную. Способ обеспечивает, благодаря персонифицированному подходу, уменьшение нагрузочной дозы и ускорение перехода на поддерживающую дозу АГ; контроль возникновения побочных и проаритмогенных эффектов; доказанный антиаритмический эффект. 2 пр., 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно, к кардиологии, и может быть использовано для подбора поддерживающей дозы амиодарона гидрохлорида в терапии желудочковых аритмий высоких градаций.

Из небольшой когорты медикаментозных антиаритмических препаратов (ААП) амиодарона гидрохлорид (АГ) не только самый эффективный ААП, обладающий свойствами антиаритмиков всех 4-х классов, но и единственный разрешенный при серьезной структурной патологии сердца, к которой относятся желудочковые аритмии высоких градаций.

Критериями эффективности любого антиаритмического лечения являются:

- уменьшение числа одиночных желудочковых эктопических комплексов (ЖЭК) более чем на 75%;

- парных ЖЭК - на 90%;

- эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ) - на 100% [Шевченко Н.М., Гросу А.А. Нарушения ритма сердца. М. НПП "Контимед". 1992. 144 с. 11].

Согласно литературным данным АГ имеет выраженный разброс биодоступности - от 20 до 86%, что означает индивидуальное время достижения антиаритмического эффекта у каждого пациента.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата АГ (Кордарон®) указывает, что для достижения нагрузочной («насыщающей») дозы могут быть использованы различные схемы насыщения.

В стационаре: начальная доза, разделенная на несколько приемов, составляет от 600-800 мг (до максимальной 1200 мг) в сутки до достижения суммарной дозы 10 г (обычно в течение 5-8 дней).

Амбулаторно: начальная доза, разделенная на несколько приемов, составляет от 600 до 800 мг в сутки до достижения суммарной дозы 10 г (обычно в течение 10-14 дней).

Поддерживающая доза: может варьировать у разных больных от 100 до 400 мг/сут. Следует применять минимальную эффективную дозу в соответствии с индивидуальным терапевтическим результатом rhttps://a^,ls.rosminzdrav.ru/GrlsViewv2.aspx?routingGuid=49b270f9-613f-45eb-962f-50bc25130998&t=l.

Что касается контроля за антиаритмической эффективностью и безопасностью лечения АГ, то через 2-3 недели после назначения АГ пациенту выполняют ЭКГ, в первую очередь для оценки только одного из возможных побочных эффектов - удлинения интервала QT, и только через 3 месяца рекомендовано суточное мониторирование ЭКГ. До этого момента предлагается судить как об эффективности, так и о возможных побочных эффектах только на основании жалоб пациента.

К недостаткам указанного способа относятся необходимость достижения суммарной нагрузочной дозы 10 г АГ для всех пациентов, независимо от индивидуального достижения антиаритмического эффекта у каждого пациента.

Техническим результатом заявленного изобретения, за счет ранней оценки антиаритмического эффекта, является персонификация подбора поддерживающей дозы АГ у пациентов с ЖА высоких градаций, сокращение времени подбора, предупреждение появления побочных эффектов препарата и проаритмогенных его влияний.

Заявленный технический результат достигается в способе подбора поддерживающей дозы АГ в терапии желудочковых аритмий высоких градаций, согласно которому подбор проводят под контролем многосуточного телемониторирования (МТМ) ЭКГ с начальной нагрузочной дозы амиодарона гидрохлорида 400 мг/сут.при брадикардии или 600 мг/сут.при отсутствии брадикардии, при достижении в первые 7 дней наблюдения двух критериев эффективности или одного из побочных эффектов дозу снижают на 200 мг/сутки, при достижении в последующие 7-10 дней наблюдения одного из условий - прекращение побочных эффектов, достижение всех критериев эффективности, стабилизация антиаритмического эффекта, дозу снижают на 100 мг/сут.при брадикардии и на 200 мг/сут.при отсутствии брадикардии, и определяют поддерживающую дозу как минимальную эффективную.

Многосуточное мониторирование ЭКГ с передачей данных телеметрическим способом позволяет проводить анализ частоты сердечных сокращений (ЧСС), количества, комплексности ЖЭК и других параметров ЭКГ, которые могут свидетельствовать о результативности и безопасности вводимой дозы АГ, а также минимальных тенденциях к побочным и проаритмогенным эффектам. Это позволяет врачу принимать обоснованные решения о снижении дозы, продолжении наблюдения, прекращении введения АГ, что обеспечивает персонификацию подбора поддерживающей дозы АГ. Осуществляя ежедневный контроль с помощью МТМ ЭКГ за нарушениями ритма, сокращается нагрузочная доза АГ и переход на поддерживающую дозу проходит в более короткие сроки с учетом эффективности и безопасности.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

Перед началом МТМ ЭКГ пациенту проводят подробный инструктаж по передаче ЭКГ по каналам «Интернет», выдают дневник для регистрации субъективных ощущений, дополнительные электроды для замены, рекомендации по образу жизни во время МТМ ЭКГ.

На предварительном этапе, занимающем 3 суток, до начала приема АГ, проводят наблюдение для оценки количества, комплексности и вариативности ЖНР на терапии, которую пациент получает по основному заболеванию. В случаях наличия ранее выполненных мониторов ЭКГ этот этап можно пропустить и перейти сразу к назначению АГ.

Первый этап. Прием АГ начинают с начальной нагрузочной дозы 600 мг/сутки. В случае исходной брадикардии (средняя ЧСС днем менее 60 в 1 мин) рекомендуется начинать с дозы АГ 400 мг/сутки. Врач ежедневно связывается с пациентом по телефону или через Интернет для получения сведений о его самочувствии, сообщает пациенту о результатах анализа переданных данных и при необходимости вносит коррективы в дозировку.

При появлении 2-х критериев антиаритмической эффективности или 1 из побочных эффектов (таблица 1) дозу снижают на 200 мг/сутки. Начало появления антиаритмической эффективности является признаком действия АГ, которое в дальнейшем усиливается благодаря эффекту накопления и особенностям фармакодинамики препарата. Если за 7 дней приема АГ в начальной нагрузочной дозе не появляются условия для снижения, следует применять стандартную схему приема АГ.

Второй этап. После перехода на дозу 400 мг/сутки при условии начальной нагрузочной дозы 600 мг/сутки и снижении до 200 мг/сутки при начальной нагрузочной дозе 400 мг/сутки, последующие 7-10 дней продолжают посуточную оценку всех показателей.

1. В случае снижения дозы вследствие появления побочного эффекта, необходимо убедиться в его исчезновении на более низкой дозировке, если этого не происходит в течение 3-х дней, необходимо отменить препарат. Если побочный эффект далее не наблюдается, следует оценить антиаритмическую эффективность (пункты 2 и 3).

2. Достигнуто три количественных критерия эффективности: уменьшение числа одиночных ЖЭК более чем на 75%, парных ЖЭК - на 90%, а эпизодов неустойчивой ЖТ - на 100% - дозу препарата снижают.

3. Во время наблюдения за пациентом все критерии эффективности не достигнуты, однако наблюдается стабильный антиаритмический эффект по двум критериям и ЭКГ признаки насыщения АГ - увеличение интервала QTc относительного исходного, дозу препарата снижают.

Третий этап. Снижение дозы проводят на 200 мг при исходной нагрузочной 600 мг и на 100 мг при исходной нагрузочной 400 мг, перейдя таким образом к поддерживающей минимальной эффективной.

Далее в течение 3-5 дней проводят контроль поддерживающей дозы, продолжая наблюдение. После этого пациент сдает прибор МТМ. Только когда врач убедился в эффективности и безопасности поддерживающей дозы, может быть назначен отсроченный контроль эффективности через 3 месяца.

Способ подтверждается следующими клиническими примерами.

1. Пациент Н. 71 года со стабильной ишемический болезнью сердца (ИБС), перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе, признаками хронической сердечной недостаточности II ф.кл. (NYHA), обратился в связи с появившимися месяц назад головокружениями, снижением толерантности к физическим нагрузкам. Артериальное давление 140 и 70 мм рт. ст. Постоянно получает стандартную терапию ИБС: метопролола сукцинат 25 мг, лозартан 50 мг, торасемид 5 мг, спиронолактон 25 мг, ацетилсалициловая кислота 100 мг, розувастатин 20 мг.

По результатам суточного мониторинга по Холтеру на фоне появившихся симптомов: синусовый ритм с транзиторной полной блокадой правой ножки пучка Гиса со средней ЧСС днем 62 в 1 мин, ночью - 48 в 1 мин; одиночные ЖЭК преимущественно 1 типа - 15486 за сутки, парные полиморфных ЖЭК - 35 за сутки, эпизоды ускоренных мономорфных идиовентрикулярных ритмов (УИР) с частотой 98 в 1 мин - 3/сутки, пароксизмы неустойчивой мономорфной ЖТ с частотой 162 в 1 мин - 1/сутки, полиморфной ЖТ с частотой 156 в 1 мин - 3/сутки, из 3-5 комплексов QRS. ЖА регистрировались преимущественно днем. ЭхоКГ - зона акинезии в области нижней стенки левого желудочка, ФВ - 38%. В течение месяца предпринимались попытки лечения в виде увеличения дозировки БАБ - без антиаритмического эффекта привели к усилению исходной брадикардии, а назначение соталола - к увеличению количества эпизодов ЖТ. Другие препараты были противопоказаны, единственным возможным вариантом лечения оставалось назначение АГ.

Пациенту был установлен МТМ ЭКГ. Данные первых 3-х суток наблюдения показали, что суточное количество нарушений ритма не подвержено значительной вариативности: среднее количество одиночных ЖЭК 9500/сутки, парных полиморфных -31/сутки, УИР - 2, полиморфных ЖТ - 3/сутки. Учитывая брадикардию, прием АГ начат с начальной нагрузочной дозы 400 мг в сутки. Оценивали: клинические симптомы, побочные эффекты и аритмогенный результат. УИР и ЖТ перестали регистрироваться с третьих суток приема АГ.

На 5 сутки от начала приема АГ достигнуто снижение одиночных ЖЭК на 75%, парных полиморфныех ЖЭК на 90%, средняя ЧСС в дневное время снизилась до 53 в 1 мин, прирост интервала QTc от исходного составил 50 мс.

Получив два критерия эффективности и начало развития побочного эффекта, пациент переведен на поддерживающую дозу 200 мг в сутки. В течение следующих 3 суток продолжалось прогрессивное снижение количества одиночных ЖЭК, стабилизация интервала QTc одновременно с положительным субъективным эффектом.

Оценка стабильности действия продолжалась еще 3 суток, после чего прибор был снят. Итак, на 11 сутки пациент принял 3200 мг АГ. На сниженной насыщающей дозе достигнут полный антиаритмический эффект - три критерия эффективности: количество одиночных ЖЭК - 66/сутки, парные ЖЭК и ЖТ не регистрировались; при этом максимальный QTc составил 489 мс, значение допустимое, но свидетельствующее о значительном насыщении АГ. Таким образом, в течение 2-х недель удалось выйти на эффективную и безопасную поддерживающую дозу АГ. При стандартной схеме на это ушло бы 4 недели без какого-либо контроля. А, учитывая удлинение QTc на 50 мс на сниженной дозе АГ, можно предположить неблагоприятные жизнеопасные последствия при приеме препарата в стандартном режиме.

2. Пациент С. 23 лет, ранее профессиональный хоккеист, госпитализирован с рецидивирующими синкопальными состояниями, обусловленными эпизодами устойчивой ЖТ. Проведена радиочастотная аблация очага желудочковой аритмии, однако из-за эпикардиального расположения очага, малодоступного для хирургического вмешательства, эффект был неполным - сохранялись неустойчивые ЖТ. По данным биопсии установлен диагноз «Хронический пограничный лимфоцитарный миокардит. Постмиокардитический кардиосклероз».

Пациенту установлен МТМ, спустя 3 суток наблюдения на фоне приема метопрололола сукцината 50 мг, назначен АГ в начальной нагрузочной дозе 600 мг/сутки. В таблице 2 представлены данные МТМ ЭКГ пациента С.

Через 3 суток приема АГ (1800 мг) произошло снижение одиночных ЖЭК на 50%, парных полиморфных ЖЭК - на 50%, неустойчивые ЖТ - на 100% от исходного количества первых суток. Одновременно стали регистрироваться побочные действия: значительное удлинение интервала QTc до 525 мсек и патологическое увеличение дисперсии QT. С 8-х суток МТМ дозировка снижена до 400 мг/сутки. К 11 суткам МТМ хороший антиаритмический эффект по 3-м критериям, положительная динамика интервала QT - уменьшение QTc с 525 до 490 мс и дисперсии QT с 58 до 50 мс, пациент переведен на поддерживающую дозу 200 мг/сутки. В течение последующих 3-х суток проводили контроль на устойчивость результата, после чего монитор был снят. В данном случае насыщающая доза АГ составила 4 г, у пациента зарегистрировано проаритмогенное действие АГ в виде удлинения QTc до 525 мс и патологической дисперсии QT до 58 мс, которое было своевременно нивелировано, после чего пациент переведен на безопасную и эффективную поддерживающую дозу.

Для подтверждения заявленного способа персонифицированного подбора эффективной и безопасной дозы АГ с помощью МТМ ЭКГ были проведены клинические наблюдения за 21 пациентом, средний возраст 59±19 лет, из них 13 мужчин, которым согласно рекомендациям требовалось назначение АГ.

В группу наблюдения вошли 10 пациентов с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с сохранной фракцией выброса (ФВ)>45%; 3 пациента с дилятационной кардиомиопатией (ДКМП) и ХСН с ФВ<45%; 4 пациента с диагнозом постмиокардитический кардиосклероз и 4 пациента с кардиомиопатиями (гипертрофическая кардиомиопатия и аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия правого желудочка). У всех пациентов по данным предыдущих обследований регистрировались частые одиночные ЖЭК>1500/сутки (от 2893±1487 в сутки в группе кардиомиопатий до 10827±7927 в сутки при постмиокардитическом кардиосклерозе), парные ЖЭК, в том числе полиморфные, чаще всего регистрировались у пациентов с постмиокардитическим кардиосклерозом (7291±4762 в сутки). Максимальное количество ускоренных идиовентрикулярных ритмов и неустойчивых ЖТ при ДКМП с ФВ<45% (489±342 в сутки).

Пятнадцати пациентам был назначен прием АГ в начальной нагрузочной дозе 600 мг/сутки.

Девять из них через 3-5 дней после достижения критериев эффективности переведены на дозу 400 мг и далее через 4-5 дней выведены на минимальную эффективную - 200 мг/сутки. В этой группе длительность насыщения и переход на поддерживающую дозу составил от 13 до 16 дней, в среднем потребовалось около 5 г АГ до перехода на поддерживающую дозу. У шести достигнут антиаритмический эффект по трем критериям, у трех отмечалась положительная динамика и стабильный антиаритмический эффект по двум критериям эффективности.

Шести пациентам, начавшим прием с начальной нагрузочной дозы 600 мг/сутки, не удалось уменьшить нагрузочную дозу, т.к. у них в процессе МТМ ЭКГ не появилось критериев эффективности, на основании которых можно было снизить дозу, они получили стандартную нагрузочную схему АГ до суммарной дозы 10 г. Только у 2-х пациентов достигнуто 3 критерия эффективности, у четырех положительной динамики не было, наблюдались побочные эффекты, препарат был отменен. Через 16-23 дня МТМ был снят. Несмотря на то, что схема насыщения АГ была стандартной, наличие МТМ ЭКГ позволило контролировать безопасность лечения и вовремя отменить препарат.

Шести пациентам был назначен прием АГ в начальной нагрузочной дозе 400 мг/сутки в связи с исходной брадикардией. Через 5-7 дней пациенты были переведены на поддерживающую дозу 200 мг/сутки, четверо по причине достижения трех критериев эффективности, двое по причине появления проаритмогенного действия. У 1 пациента выявлено патологическое удлинение интервала QTc (>500 мс), после 3 дней наблюдения на дозе 100 мг/сутки удлинение не исчезло, препарат отменен. Второму пациенту в связи с прогрессий внутрижелудочковой блокады (QRS>120 мс) проведено дальнейшее снижение дозы до 100 мг/сутки. Спустя еще четверо суток был достигнут оптимальный антиаритмический эффект, проаритмогенное действие исчезло. При назначении АГ со стартовой дозы 400 мг/сутки длительность насыщения и переход на поддерживающую дозу составил от 12 до 14 дней, в среднем потребовалось около 3 г до перехода на поддерживающую дозу. У пяти достигнут оптимальный антиаритмический эффект по трем критериям эффективности, у одного препарат отменен.

При использование заявленного способа суммарно у 14 (66%) пациентов (9 пациентов с начальной нагрузочной дозой 600 мг и 5 - с начальной нагрузочной дозой 400 мг) уменьшена насыщающая доза АГ, сокращен период насыщения, получен антиаритмический эффект по трем критериям, доказана эффективность лечения, предупреждено развитие побочных действий. Наши данные сравнимы с литературными, эффективность лечения желудочковой экстрасистолии 70-90%, предотвращение рецидивов желудочковых тахиаритмий составляет от 39 до 78% (в среднем - 51%) (Н. L. Greene и соавт., 1989; Голицын и соавт., 2001, Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. М. Оверлей. 1995. 224 с.).

Двоим пациентам применена стандартная схема насыщения АГ с достижением антиаритмического результата под контролем МТМ, что способствовало уверенности в отсутствие развития побочных действий.

Пяти пациентам АГ отменен в процессе МТМ из-за развития побочных действий и отсутствия антиаритмического эффекта, вероятно, в связи с индивидуальными особенностями нарушений ритма, тяжестью основного заболевания, метаболизма или другими причинами. Таким пациентам своевременно были предложены другие варианты лечения. Средняя продолжительность МТМ ЭКГ составила 17 дней. Через две с небольшим недели мы могли с уверенностью сказать, стоит ли пациенту продолжать прием АГ или лучше прибегнуть к иным методам лечения аритмии.

Заявленный способ обеспечивает, благодаря персонифицированному подходу, уменьшение нагрузочной дозы и ускорение перехода на поддерживающую дозу АГ; контроль возникновения побочных и проаритмогенных эффектов; доказанный антиаритмический эффект.

Способ подбора поддерживающей дозы амиодарона гидрохлорида в терапии желудочковых аритмий высоких градаций, заключающийся в том, что подбор проводят под контролем многосуточного телемониторирования ЭКГ с начальной нагрузочной дозой амиодарона гидрохлорида 400 мг/сут при брадикардии или 600 мг/сут. при отсутствии брадикардии, при достижении в первые 7 дней наблюдения двух критериев эффективности или одного из побочных эффектов дозу снижают на 200 мг/сут, при достижении в последующие 7-10 дней наблюдения одного из условий - прекращение побочных эффектов, достижение всех критериев эффективности, стабилизация антиаритмического эффекта - дозу снижают на 100 мг/сут при брадикардии и на 200 мг/сут при отсутствии брадикардии и определяют поддерживающую дозу как минимальную эффективную.