Новые бициклические пиразольные производные




Владельцы патента RU 2781426:

БАЙЕР ЭНИМЭЛ ХЕЛЬС ГМБХ (DE)

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой A представляет собой A1 или A2, o представляет собой 0, X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR6R7, O, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR6R7, G представляет собой S, R1 выбирают из водорода, R2 выбирают из C1-C6-алкила, R3 выбирают из C1-C4-алкила, R4 выбирают из водорода, R5 выбирают из водорода, R6 представляет собой водород, R7 представляет собой водород, Q выбирают из фенила, который необязательно замещен 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 3 атомов галогена, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 3 атомов галогена, -N(C1-C4-алкил)2. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), промежуточному соединению, применяемому для получения указанных соединений, фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I). Технический результат - получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения гельминтной инфекции, вызванной нематодами. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 15 пр.

 

Настоящее изобретение охватывает новые бициклические пиразольные производные общей формулы (I), как описано и определено в описании настоящего изобретения, способы получения указанных соединений, промежуточные соединения, полезные для получения указанных соединений, фармацевтические композиции и комбинации, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений для получения фармацевтических композиций для контроля, лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, в частности инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечными нематодами, у животных и людей, составы, содержащие такие соединения, и способы контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, в частности, инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечными нематодами, у животных и людей, в которых указанные соединения применяются в качестве единственного агента или в сочетании с другими активными ингредиентами.

Уровень техники

Возникновение резистентности против всех коммерчески доступных антигельминтных агентов, как оказалось, является увеличивающейся проблемой в области ветеринарной медицины. Широкое использование антигельминтных агентов для управления борьбы с нематодами привело к значительному выбору высокорезистентных популяций гельминтов. Поэтому распространение сопротивления против всех классов антигельминтных лекарственных средств угрожает эффективной борьбе с гельминтами у крупного рогатого скота, коз, овец и лошадей. Кроме того, успешная профилактика дирофиляриоза сердца у собак, которая в настоящее время опирается исключительно на использование макроциклических лактонов, находится под угрозой, так как потеря эффективности для множества макроциклических лактонов была описана для некоторых областей Соединенных штатов Америки - особенно в тех областях, где проблема заражения сердечным гельминтом высока. Наконец, экспериментальные исследования инфекции с личинками Dirofilaria immitis из предполагаемой области случаев потери эффективности в Lower Mississippi Дельта подтвердили in vivo существование резистентности к макроциклическому лактону.

Хотя резистентность человеческих гельминтов к антигельминтным агентам в настоящее время является редкой, распространение антигельминтной резистентности в ветеринарной области, как упоминалось ранее, необходимо учитывать при лечении гельминтоза у человека. Продолжительные терапии с регулярным введением доз против филяриоза могут приводить к высокорезистентным генотипам, и резистентности уже были описаны для определенных антигельминтных агентов (например, празиквантел, бензимидазол и никлозамид).

Поэтому срочно требуются преодолевающие резистентность антигельминтные агенты с новыми молекулярными режимами действия.

Задача настоящего изобретения состоит в предоставление соединений, которые могут использоваться в качестве антигельминтных агентов в медицине, особенно ветеринарии, обладающих удовлетворительной или улучшенной антигельминтной активностью против широкого спектра гельминтов, особенно при относительно низких дозах, для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, у животных и людей, предпочтительно без каких-либо неблагоприятных токсических эффектов для организма, подлежащего лечению.

Определенные пиразолопиримидиновые карбоксамиды связаны с их активностью, увеличивающей эффективность эндогенного лиганда 3-гидроксибутиратов, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 55, (7), 3563-3567. Другие пиразолопиримидиновые карбоксамиды описаны как аллостерические агонисты высокоаффинного рецептора никотиновой кислоты GPR109A, как в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18, (18), 4948-4951. Кроме того, пиразолопиримидиновые карбоксамиды известны как модуляторы протеинкиназы (EP1918291), в качестве активных ингредиентов для лечения или профилактики кожных заболеваний (WO 2009041663) или в качестве ингибиторов NAD(P)H-оксидазы (WO2003091256). Определенный способ процесса синтеза библиотек указанных соединений описан в Journal of Combinatorial Chemistry, 9, (3), 507-512. Соединения сульфонилфенилпиразола также известны как ингибиторы СОХ-2 (WO 2001/16138). Другой линкер имидазопиразола для использования в способах формирования изображения в цветных фотографических материалах с галогенидом серебра также известен (JP05034880A).

Однако в уровне техники не описываются новые бициклические пиразольные производные общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, как описано и определено в описании настоящего изобретения.

Было обнаружено, и это составляет основу настоящего изобретения, что соединения согласно настоящему изобретению имеют удивительные и предпочтительные свойства.

В частности, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению эффективно взаимодействуют с Slo-1 нематод. Это взаимодействие характеризуется достижением паралича/ингибирования, в частности, желудочно-кишечных нематод, не паразитирующих нематод и филярий, для которых данные приводятся в части экспериментов по биологической активности. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в качестве антигельминтных агентов для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечных гельминтных, в частности желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, включая филярии.

Описание изобретения

Первым объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I):

(I)

в которой :

A представляет собой A1 или A2,

o представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,

R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, -S(O)-C1-C4-галогенoалкил и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR6R7, O, S, и N-R8, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR6R7, или

X, Y образуют вместе кольцевой член, выбранный из группы, состоящей из -C(O)-O-, -C(O)-NR8-, -S(O)-NR8-, -SO2-NR8-и -SO2-O-,

G представляет собой S, O, N-R8

R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, -CHO, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-галогенoциклоалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, циано-C1-C4-алкила, -NH-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкила)2, NH2-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-NH-C1-C4-алкила-, (C1-C4-алкил)2N-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C(O)-, бензилокси-C(O)-, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил-C(O)-, -SO2-C1-C4-алкила, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенил-C1-C4-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

R2 выбирают из группы, состоящей из

водорода, галогена, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, -C(O)-NH(C3-C6-циклоалкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила);

-NR9R10;

-OR11;

-SR12, -S(O)R12, -SO2R12;

C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкенила, C2-C4-алкинила или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкил-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила,

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

или R4 и R5 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из C3-C6-циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила,

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

или R6 и R7 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из C3-C6-циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-алкокси,

R9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из

водорода, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C(O)-;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкил)(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C1-C4-алкокси)2P(=O)-;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенила, бензо-C5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

R11 выбирают из группы, состоящей из

-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

R12 выбирают из группы, состоящей из

водорода;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

Q выбирают из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила и 10-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, SF5, циано, -CHO, нитро, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-гидроксиалкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -NH-SO2-(C1-C4-алкила), -N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4-6-членным гетероциклилом который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

где когда Y представляет собой O, S или N-R8, ни один из R4, R5, R6 и R7 не представляет собой -OH, и где когда X представляет собой O, S или N-R8, ни один из R6 и R7 не представляет собой -OH,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

Определения

Термин «замещенный» означает, что один или более атомов водорода при обозначенном атоме или группе замещены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома в существующих условиях не будет превышена. Допускаются комбинации заместителей и/или переменных.

Термин «необязательно замещенный» означает, что количество заместителей может быть равным или отличным от нуля. Если не указано иное, возможно, что необязательно замещенные группы замещены таким большим количеством необязательных заместителей, которые могут быть присоединены путем замещения атома водорода атомом, не являющимся водородом, при любой доступном атоме углерода или атоме азота. Как правило, число необязательных заместителей, если они присутствуют, может быть 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 1, 2 или 3.

Как применено в описании настоящего изобретения, термин «один или более», например, в определении заместителей соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, означает «1, 2, 3, 4 или 5, особенно 1, 2, 3 или 4, более конкретно 1, 2 или 3, еще более конкретно 1 или 2».

Как применяется в описании настоящего изобретения, оксо-заместитель представляет собой атом кислорода, который связан с атомом углерода или атомом серы через двойную связь.

Термин «заместитель в кольце» означает заместитель, присоединенный к ароматическому или неароматическому кольцу, который замещает доступный атом атома в кольце.

Если сложный заместитель состоит из более чем одной части, например, (C1-C4-алкокси) -(C1-C4-алкил)-, положение данной части может находиться в любом подходящем положении указанного сложного заместителя, то есть C1-C4--алкокси часть может быть присоединена к любому атому углерода C1-C4--алкильной части указанной (C1-C4--алкокси)-(C1-C4--алкильной) группы. Дефис в начале или в конце такого сложного заместителя указывает точку присоединения указанного сложного заместителя к остальной части молекулы. Если кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, например, замещено заместителем, возможно, указанный заместитель может быть связан в любом подходящем положении указанного кольца, с подходящим атомом углерода и/или подходящим гетероатомом.

Как применяется в настоящей заявке, положение, через которое соответствующий заместитель соединен с остальной частью молекулы, может в показанной структуре быть изображено знаком «решетка» (#) или пунктирной линией в указанном заместителе.

Термин «содержащий» при использовании в описании настоящего изобретения включает «состоящий из».

Если в описании настоящего изобретения любой признак сопровождается «как указано в описании настоящего изобретения», это означает, что он может упоминаться в любом месте в описании настоящего изобретения.

Термины, упомянутые в описании настоящего изобретения, имеют следующие значения:

Термин “атом галогена” означает атом фтора, хлора, брома или иода, в частности атом фтора, хлора или брома.

Термин «C1-C6-алкила» означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Термин «C1-C4-алкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2, 3, или 4 атома углерода, например, метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, втор-бутильную, изобутильную или трет-бутильную группу, или их изомер. В частности, указанная группа имеет 1, 2 или 3 атома углерода («C1-C3-алкил»), например, метильная, этильная, н-пропильная или изопропильная группа.

Термин “C1-C4-гидроксиалкил” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, в которой термин “C1-C4-алкил” определен выше, и в которой 1 или 2 атома водорода замещены гидрокси группой, например, гидроксиметильная, 1-гидроксиэтильная, 2-гидроксиэтильная, 1,2-дигидроксиэтильная, 3-гидроксипропильная, 2-гидроксипропильная, 1-гидроксипропильная, 1-гидроксипропан-2-ильная, 2-гидроксипропан-2-ильная, 2,3-дигидроксипропильная, 1,3-дигидроксипропан-2-ильная, 3-гидрокси-2-метил-пропильная, 2-гидрокси-2-метил-пропильная, 1-гидрокси-2-метил-пропильная группа.

Термин “-NH(C1-C4-алкил)” или “-N(C1-C4-алкил)2” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную группу, в которой термин “C1-C4-алкил” имеет значение, как указано выше, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, N,N-диметиламино, N-метил-N-этиламино или N,N-диэтиламино группа.

Термин “-S-C1-C4-алкил”, “-S(O)-C1-C4-алкил” или “-SO2-C1-C4-алкил” означает линейную или разветвленную, насыщенную группу, в которой термин “C1-C4-алкил” имеет значение, как указано выше, например, метилсульфанильная, этилсульфанильная, н-пропилсульфанильная, изопропилсульфанильная, н-бутилсульфанильная, втор-бутилсульфанильная, изобутилсульфанильная или трет-бутилсульфанильная группа, метилсульфинильная, этилсульфинильная, н-пропилсульфинильная, изопропилсульфинильная, н-бутилсульфинильная, втор-бутилсульфинильная, изобутилсульфинильная или трет-бутилсульфинильная группа, или метилсульфонильная, этилсульфонильная, н-пропилсульфонильная, изопропилсульфонильная, н-бутилсульфонильная, втор-бутилсульфонильная, изобутилсульфонильная или трет-бутилсульфонильная группа.

Термин “C1-C4-галогеналкил” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, в которой термин “C1-C4-алкил” имеет значение, как указано выше, и в которой один или более атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Более конкретно, все указанные атомы галогена представляют собой атомы фтора (“C1-C4-фторалкил”). Указанная C1-C4-галогенoалкильная группа представляет собой, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил или 1,3-дифторпропан-2-ил.

Термин “C1-C4-алкокси” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную группу формулы (C1-C4-алкил)-O-, в которой термин “C1-C4-алкил” имеет значение, как указано выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси или трет-бутокси группа, или их изомер.

Термин “C1-C4-галогеналкокси” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную C1-C4-алкокси группу, как указано выше, в которой один или более из атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Указанная C1-C4-галогенoалкокси группа представляет собой, например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или пентафторэтокси.

Термин “C2-C4-алкенил” означает линейную или разветвленную, одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну двойную связь, и которая имеет 2, 3 или 4 атома углерода. Указанная C2-C4-алкенильная группа представляет собой, например, этенильная (или “винильная”), проп-2-ен-1-ильная (или “аллильная”), проп-1-ен-1-ильная, бут-3-енильная, бут-2-енильная, бут-1-енильная, проп-1-ен-2-ильная (или “изопропенильная”), 2-метилпроп-2-енильная, 1-метилпроп-2-енильная, 2-метилпроп-1-енильная или 1-метилпроп-1-енильная группа. В частности, указанная группа представляет собой аллил.

Термин “C2-C4-алкинил” означает линейную одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну тройную связь, и которая содержит 2, 3 или 4 атома углерода. Указанная C2-C4-алкинильная группа представляет собой, например, этинильную, проп-1-инильную, проп-2-инильную (или “пропаргильную”), бут-1-инильную, бут-2-инильную, бут-3-инильную или 1-метилпроп-2-инильную, группу. В частности, указанная алкинильную группа представляет собой проп-1-инил или проп-2-инил.

Термин “C3-C6-циклоалкил” означает насыщенное, одновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атома углерода (“C3-C6-циклоалкил”). Указанная C3-C6-циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа.

Термин “C3-C6-галогенциклоалкил” означает насыщенное, одновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, в котором термин “C3-C6-циклоалкил” имеет значение, как указано выше, и в котором один или более атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора или хлора. Указанная C3-C6-галогенoциклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, замещенные одним или двумя атомами фтора или хлора, например, 1-фтор-циклопропильная, 2-фторциклопропильная, 2,2-дифторциклопропильная, 2,3-дифторциклопропильная, 1-хлорциклопропильная, 2-хлорциклопропильная, 2,2-дихлорциклопропильная, 2,3-дихлорциклопропильная, 2-фтор-2-хлорциклопропильная и 2-фтор-3-хлорциклопропильная группа.

Термин “-NH(C3-C6-циклоалкил)” или “-N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкил)” означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную группу, в которой термин “C1-C4-алкил” и термин “C3-C6-циклоалкил”, каждый как определено выше, например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклоексиламино, N-метил-N-циклопропиламино, N-этил-N-циклопропиламино, N-метил-N-циклобутиламино, N-этил-N-циклобутиламино, N-метил-N-циклопентиламино, N-этил-N-циклопентиламино, N-метил-N-циклогексиламино, или N-этил-N-циклогексиламино группу.

Термин «бензо-C5-C6-циклоалкил» означает моновалентное, бициклическое углеводородное кольцо, где насыщенное, моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 5 или 6 атомов углерода («C5-C6-циклоалкил»), аннелировано с фенильным кольцом. Указанная бензо-C5-C6-циклоалкильная группа представляет собой, например, бициклическое углеводородное кольцо, например, индан (т.е. 2,3-дигидро-1H-инден) или тетралин (т.е. 1,2,3,4-тетрагидронафталиновая) группа.

Термин «спироциклоалкил» означает насыщенную, моновалентную бициклическую углевоодродную группу, в которой два кольца делят один общий кольцевой атом углерода, и где указанная бициклическая углеводородная группа содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, причем возможно указанная спироциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода. Указанная спироциклоалкильная группа представляет собой, например, спиро[2.2]пентил, спиро[2.3]гексил, спиро[2.4]гептил, спиро[2.5]октил, спиро[2.6]нонил, спиро[3.3]гептил, спиро[3.4]октил, спиро[3.5]нонил, спиро[3.6]децил, спиро[4.4]нонил, спиро[4.5]децил, спиро[4.6]ундецил или спиро[5.5]ундецил.

Термин «гетероциклоалкил» означает моноциклический или бициклический, насыщенный или частично насыщенный гетероцикл с 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевыми атомами в общем («4-10-членная гетероциклоалкильная» группа), в частности 4, 5 или 6 кольцевыми атомами («4-6-членная гетероциклоалкильная», группа), которая содержит один или два идентичных или различных кольцевых гетероатомов из ряда N, O и S, причем, возможно, указанная гетероциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода, или, если присутствует, атома азота.

Указанная гетероциклоалкильная группа, без ограничения к этому, может представлять собой 4-членное кольцо, такое как азетидинил, оксетанил или тиетанил, например; или 5-членное кольцо, такое как тетрагидрофуранил, оксоланил, 1,3-диоксоланил, тиоланил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, 1,1диоксидотиоланил, 1,2-оксазолидинил, 1,3-оксазолидинил, 1,3-тиазолидинил или 1,2,4-тиазолидинил, например; или 6-членное кольцо, такое как тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, оксанил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил или 1,2-оксазинанил, например; или 7-членное кольцо, такое как азепанил, 1,4-диазепанил или 1,4-оксазепанил, например; или бициклическое 7-членное кольцо, такое как 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан, например; или бициклическое 8-членное кольцо, такое как 5,6-дигидро-4H-фуро[2,3-c]пиррол или 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, например; или бициклическое 9-членное кольцо, такое как октагидро-1H-пирроло[3,4-b]пиридин, 1,3-дигидро-изоиндол, 2,3-дигидро-индол или 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонан, например; или бициклическое 10-членное кольцо, такое как декагидрохинолин или 3,4-дигидроизохинолин, например.

Термин «гетероспироциклоалкил» означает бициклический, насыщенный гетероцикл с 6, 7, 8, 9, 10 или 11 кольцевыми атомами в общем, в котором два кольца делят один общий атом углерода, где «гетероспироциклоалкил» содержит один или два идентичных или различных кольцевых гетероатома из ряда: N, O, S; причем, возможно, указанная гетероспироциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода, или, если присутствует, атома азота.

Указанная гетероспироциклоалкильная группа представляет собой, например, азаспиро[2.3]гексил, аза-спиро[3.3]гептил, оксаазаспиро[3.3]гептил, тиаазаспиро[3.3]гептил, оксаспиро[3.3]гептил, оксазаспиро[5.3]нонил, оксазаспиро[4.3]октил, оксазаспиро[2.5]октил, азаспиро[4.5]децил, оксазаспиро[5.5]ундецил, диазаспиро[3.3]гептил, тиазаспиро[3.3]гептил, тиазаспиро[4.3]октитл, азаспиро[5.5]ундецил, или один из других гомологичных вриантов, таких как спиро[3.4]-, спиро[4.4]-, спиро[2.4]-, спиро[2.5]-, спиро[2.6]-, спиро[3.5]-, спиро[3.6]-, спиро[4.5]- и спиро[4.6]-.

Термин «6- или 10-членный арил» означает моновалентное, моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, имеющее 6 или 10 кольцевых атомов углерода, например, фенильную или нафтильную группу.

Термин “гетероарил” означает моновалентное, моноциклическое, бициклическое или трициклическое ароматическое кольцо, имеющее 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов («5-10-членная гетероарильная» группа), в частности 5 или 6 кольцевых атомов («5-6-членная гетероарильная» группа), которая содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом и необязательно один, два или три других кольцевых гетероатомов из ряда: N, O и/или S, и которая связана через кольцевой атом углерода или необязательно через кольцевой атом азота (если допускается валентностью).

Указанная гетероарильная группа может представлять собой 5-членную гетероарилую группу, такую как, например, тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил или тетразолил; или 6-членную гетероарильную группу, такую как, например, пиридинил, дигидропиридинил, пиридазинил, пиримидинил, тетрагидропиримидинил, пиразинил или триазинил.

Термин “гетероциклил” означает гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из гетероциклоалкила и гетероарила. В частности, термин «4-6-членный гетероциклил» означает гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 4-6-членный гетероциклоалкил, и 5-6-членного гетероарила.

В общем случае и, если не указано иное, гетероарильные или гетероариленовые группы включают все их возможные изомерные формы, например: таутомеры и позиционные изомеры относительно точки соединения с остальной частью молекулы. Таким образом, для некоторых иллюстративных неограничивающих примеров термин пиридинил включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил; или термин тиенил включает тиен-2-ил и тиен-3-ил.

Термин «C1-C4», как применяется в описании настоящего изобретения, например, в контексте определения «C1-C4-алкил», «C1-C4-галогенoалкил», «C1-C4-гидроксиалкил», «C1-C4-алкокси» или «C1-C4-галогенoалкокси» означает алкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 1 до 4, т.e. 1, 2, 3 или 4 атома углерода.

Кроме того, как применяется в настоящей заявке, термин «C3-C6», как применяется в описании настоящего изобретения, например, в контексте определения «C3-C6-циклоалкил» или C3-C6-галогенциклоалкил, означает циклоалкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 3 до 6, т.e. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Когда задан диапазон значений, указанный диапазон охватывает каждое значение и поддиапазон в указанном диапазоне.

Например:

«C1-C4» охватывает C1, C2, C3, C4, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3 и C3-C4;

«C2-C6» охватывает C2, C3, C4, C5, C6, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5,

C3-C4, C4-C6, C4-C5 и C5-C6;

«C3-C4» охватывает C3, C4 и C3-C4;

«C3-C10» охватывает C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7,

C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8,

C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 и

C9-C10;

«C3-C8» охватывает C3, C4, C5, C6, C7, C8, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 и C7-C8;

«C3-C6» охватывает C3, C4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 и C5-C6;

«C4-C8» охватывает C4, C5, C6, C7, C8, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7,

C5-C6, C6-C8, C6-C7 и C7-C8;

«C4-C7» охватывает C4, C5, C6, C7, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6 и C6-C7;

«C4-C6» охватывает C4, C5, C6, C4-C6, C4-C5 и C5-C6;

«C5-C10» охватывает C5, C6, C7, C8, C9, C10, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 и C9-C10;

«C6-C10» охватывает C6, C7, C8, C9, C10, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 и C9-C10.

Как применяется в описании настоящего изобретения, термин “уходящая группа” означает атом или группу атомов, которая замещается в ходе химической реакции в виде стабильной группы, взятой вместе со связывающими электронами. В частности, такая уходящая группа выбрана из группы, содержащей: галогенид, в частности фторид, хлорид, бромид или иодид, (метилсульфонил)окси, [(трифторметил)сульфонил]окси, [(нонафторбутил)сульфонил]окси, (фенилсульфонил)окси, [(4-метилфенил)сульфонил]окси, [(4-бромфенил)сульфонил]окси, [(4-нитрофенил)сульфонил]окси, [(2-нитрофенил)сульфонил]окси, [(4-изопропилфенил)сульфонил]окси, [(2,4,6-триизопропилфенил)сульфонил]окси, [(2,4,6-триметилфенил)сульфонил]окси, [(4-трет-бутилфенил)сульфонил]окси и [(4-метоксифенил)сульфонил]окси.

Оксо заместитель в контексте настоящего изобретения означает атом кислорода, который связан с атомом углерода через двойную связь.

Для соединений общей формулы (I) возможно существование в виде изотопных вариантов. Поэтому настоящее изобретение включает один или более изотопных вариантов соединений общей формулы (I), в частности дейтерийсодержащие соединения общей формулы (I).

Термин “изотопный вариант” соединения или реагента определяется как соединение, проявляющее не существующую в природе долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение.

Термин “изотопный вариант соединения общей формулы (I)” определяется как соединение общей формулы (I), проявляющее не существующую в природе долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение.

Выражение “не существующая в природе доля” означает долю такого изотопа, которая выше, чем его содержание в природе. Содержания в природе изотопов, применяемые в этом контексте, описаны в “Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.

Примеры таких изотопов включают стабильные и радиоактивные изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и иода, как например 2H (дейтерий), 3H (тритий), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I и 131I, соответственно.

В отношении лечения и/или профилактики нарушений, указанных в настоящей заявке, изотопный вариант (варианты) соединений общей формулы (I) предпочтительно содержат дейтерий (“дейтерийсодержащие соединения общей формулы (I)”). Изотопные варианты соединений общей формулы (I), в которых один или более радиоактивных изотопов, таких как 3H или 14C, включены, полезны, например, при исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Эти изотопы, в частности, предпочтительны из-за легкости их включения и обнаружения. Позитронно-активные изотопы, такие как 18F или 11C, могут быть включены в соединение общей формулы (I). Эти изотопные варианты соединения общей формулы (I) полезны для применений in vivo визуализации. Дейтерийсодержащие и 13C-содержащие соединения общей формулы (I) могут применяться в анализах масс-спектрометрии в контексте преклинических или клинических исследований.

Изотопные варианты соединений общей формулы (I) обычно могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, такими как описанные в схемах и/или примерах в описании настоящего изобретения, путем замещения реагента на изотопный вариант указанного реагента, предпочтительно на дейтерийсодержащий реагент. В зависимости от желаемых сайтов дейтерирования, в некоторых случаях дейтерий из D2O может быть включен либо непосредственно в соединения, либо в реагенты, которые полезны для синтеза таких соединений. Дейтерий в виде газа также является полезным реагентом для включения дейтерия в молекулы. Каталитическое дейтерирование олефиновых связей и ацетильных связей представляет собой быстрый путь для включения дейтерия. Катализаторы на основе металлов (то есть Pd, Pt, и Rh) в присутствии дейтерия в виде газа могут быть использованы для непосредственного обмена дейтерия на водород в функциональных группах, содержащих углеводороды. Различные дейтерированные реагенты и синтетические строительные блоки коммерчески доступны от таких компаний, таких как, например, C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; и CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA.

Термин “дейтерийсодержащее соединение общей формулы (I)” определяется как соединение общей формулы (I), в которых один или более атомов водорода замещены одним или более атомами дейтерия, и в которых содержание дейтерия в таком дейтерированном положении соединения общей формулы (I) выше, чем содержание дейтерия в природе, которое составляет около 0.015%. В частности, в дейтерийсодержащем соединении общей формулы (I) содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении соединения общей формулы (I) составляет более 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80%, предпочтительно более 90%, 95%, 96% или 97%, даже более предпочтительно более 98% или 99% в указанном положении (положениях). Понятно, что содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении не зависит от содержания дейтерия в другом дейтерированном положении (положениях).

Селективное включение одного или более атомов дейтерия в соединение общей формулы (I) может изменять физико-химические свойства (такие как, например, кислотность [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], основность [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], липофильность [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) и/или метаболический профиль молекулы и может приводить к изменениям соотношения родоначального соединения и метаболитов или количеств образованных метаболитов. Такие изменения могут приводить к определенным терапевтическим преимуществам и следовательно могут быть предпочтительны в некоторых применениях. Уменьшенные скорости метаболизма и выключение метаболизма, при которых соотношение метаболитов изменяется, описаны (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Эти изменения при воздействии родоначального лекарственного средства и метаболитов могут иметь важные последствия в отношении фармакодинамики, переносимости и эффективности дейтерий-содержащего соединения общей формулы (I). В некоторых случаях замещение на дейтерий уменьшает или исключает образование нежелательного или токсичного метаболита и усиливает образование желаемого метаболита (например, Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). В других случаях основной эффект дейтерирования состоит в уменьшении скорости системного клиренса. В результате биологический период полувыведения соединения увеличивается. Потенциальные клинические преимущества будут включать способность поддерживать подобное системное воздействие с уменьшенными пиковыми уровнями и повышенными остаточными уровнями. Это может привести к снижению побочных эффектов и повышению эффективности, в зависимости от конкретного фармакокинетического/фармакодинамического взаимоотношения конкретного соединения. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) и Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/112363) являются примерами этого эффекта дейтерия. Сообщалось также о других случаях, при которых сниженные скорости метаболизма приводят к увеличению воздействия лекарственного средства без изменения скорости системного клиренса (например, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Дейтерированные лекарственные средства, демонстрирующие этот эффект, могут иметь уменьшенные требования дозировки (например, меньшее количество доз или более низкая доза для достижения желаемого эффекта) и/или могут приводить к снижению метаболических нагрузок.

Соединение общей формулы (I) может иметь множество потенциальных сайтов воздействия на метаболизм. Для оптимизации вышеописанных эффектов по физико-химическим свойствам и метаболический профиль могут быть выбраны дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I), имеющие определенную модель одного или более дейтерийводородного обмена (обменов). В частности, атом(ы) дейтерия дейтерийсодержащего соединения (соединений) общей формулы (I) присоединяется/присоединяются к атому углерода и/или располагается/располагаются в тех положениях соединения общей формулы (I), которое являются сайтами воздействия на метаболизирующие ферменты, такие как, например, цитохром P450.

Если в описании настоящего изобретения используется множественная форма слова соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и тому подобное, это означает также одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или тому подобное.

Под «стабильным соединением» или «стабильной структурой» понимается соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси и состава в эффективный терапевтический агент.

Соединения согласно настоящему изобретению необязательно содержат один или более асимметричных центров, в зависимости от расположения и природы различных желаемых заместителей. Возможно, что в конфигурации присутствует один или более асимметричных атома углерода (R) или (S), что может привести к рацемическим смесям в случае одного асимметричного центра, и диастереомерным смесям в случае множества асимметричных центров. В некоторых случаях возможно, что асимметрия также присутствует из-за ограниченного вращения вокруг данной связи, например, центральной связи, примыкающей к двум замещенным ароматическим кольцам указанных соединений.

Предпочтительными соединениями являются соединения, которые обеспечивают более желательную биологическую активность. Отделенные, чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры, или рацемические или диастереомерные смеси соединений согласно настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких материалов могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области техники.

Предпочтительными изомерами являются те, которые обеспечивают более желательную биологическую активность. Эти отделенные, чистые или частично очищенные изомеры или рацемические смеси соединений согласно настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких материалов могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области техники.

Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например, путем образования диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания или образования ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуоилвинная и камфоросульфоновая кислота. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий с помощью способов, известных в данной области, например, путем хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные основания или кислоты затем высвобождаются из отделенных диастереомерных солей. Различные способы разделения оптических изомеров включают применение хиральной хроматографии (например, ВЭЖХ колонки с применением хиральной фазы), с или без обычной дериватизации, необязательно выбранной для максимизации разделения энантиомеров. Стабильные ВЭЖХ колонки с применением хиральной фазы являются коммерчески доступными, такие как произведенные компанией Daicel, например, Chirасel OD и Chirасel OJ, например, среди многих других, которые все доступны для выбора рутинным путем. Ферментативные разделения, с или без дериватизации, также применяются. Оптически активные соединения согласно настоящему изобретению могут подобным образом быть получены посредством хиральных синтезов, применяя оптически активные исходные вещества.

Чтобы различать различные типы изомеров друг от друга, делается ссылка на Правила IUPAC часть E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).

Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению, в виде отдельных стереоизомеров, или в виде любой смеси указанных стереоизомеров, например, (R)- или (S)-изомеров в любом соотношении. Выделение одного стереоизомера, например, одного энантиомера или одного диастереомера соединения согласно настоящему изобретению, достигается с помощью любого подходящего способа из уровня техники, такого как хроматография, особенно хиральная хроматография, например.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Например, любое соединение согласно настоящему изобретению, которое содержит модель замещения, приводящую к α-CH-составляющей при бициклическом пиразоле, которая имеет повышенную CH-кислотность, может существовать в виде таутомера или даже смеси в любом количестве двух таутомеров:

Настоящее изобретение включает все возможные таутомеры соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных таутомеров, или в виде любой смеси указанных таутомеров, при любом соотношении.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как N-оксиды, которые определяются тем, что по меньшей мере один атом азота соединений согласно настоящему изобретению окислен. Настоящее изобретение включает все такие возможные N-оксиды.

Настоящее изобретение также охватывает полезные формы соединений согласно настоящему изобретению, такие как метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства, соли, в частности фармацевтически приемлемые соли и/или сопреципитаты.

Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата или в виде сольвата, когда соединения согласно настоящему изобретению содержат полярные растворители, в частности воду, метанол или этанол, например, в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности воды, может находиться при стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, например, гидрата, геми-, (полу-), моно-, сескви-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты, соответственно, возможны. Настоящее изобретение включает все такие гидраты или сольваты.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в свободной форме, например, в виде свободного основания или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттериона, или могут существовать в форме соли. Указанной солью может быть любая соль, либо органическая, либо неорганическая аддитивная соль, в частности любая фармацевтически приемлемая органическая или неорганическая аддитивная соль, которая стандартным образом применяется в фармацевтике, или которая применяется, например, для выделения или очистки соединений согласно настоящему изобретению.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к неорганической или органической соли кислотного добавления соединения согласно настоящему изобретению. Например, смотрите S. M. Berge, et al. «Pharmaceutical Salts», J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединений согласно настоящему изобретению может представлять собой, например, соль кислотного добавления соединения согласно настоящему изобретению, несущего атом азота в цепи или в кольце, например, которое является достаточно основным, как например соль кислотного добавления с неорганической кислотой или «минеральной кислотой», такой как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, сульфаминовая, бисерная, фосфорная или азотная кислота, например, или с органической кислотой, такой как муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)-бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памовая, пектиновая, 3-фенапропионовая, пивалиновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, трифторметансульфоновая, додецилсульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая или тиоциановая кислота, например.

Кроме того, другой подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, является соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например кальция, магния или стронция, или соль алюминия или цинка, или аммониевая соль, производная от аммиака или от органического первичного, вторичного или третичного амина, имеющего от 1 до 20 атома углерода, как например этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, диэтиламиноэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, 1,2-этилендиамин, N-метилпиперидин, N-метил-глюкамин, N,N-диметил-глюкамин, N-этил-глюкамин, 1,6-гександиамин, глюкозамин, саркозин, серинол, 2-амино-1,3-пропандиол, 3-амино-1,2-пропандиол, 4-амино-1,2,3-бутантриол, или соль с четвертичным ионом аммония, имеющую от 1 до 20 атомов углерода, как например тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетра(н-пропил)аммоний, тетра(н-бутил)аммоний, N-бензил-N,N,N-триметиламмоний, холин или бензалконий.

Специалистам в данной области техники также понятно, что кислотные аддитивные соли заявленных соединений могут быть получены реакцией соединений с подходящей неорганической или органической кислотой с помощью любого из ряда известных способов. Альтернативно, соли щелочных и щелочноземельных металлов кислотных соединений согласно настоящему изобретению получают путем взаимодействия соединений согласно настоящему изобретению с соответствующим основанием с помощью множества известных способов.

Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных солей, или в виде любой смеси указанных солей, в любом соотношении.

В описании настоящего изобретения, в частности в Экспериментальной части, для синтеза промежуточных соединений и примеров согласно настоящему изобретению, когда соединение упоминается в форме соли с соответствующим основанием или кислотой, точный стехиометрический состав указанной солевой формы, в виде, полученным посредством соответствующего способа получения и/или очистки, в большинстве случаев неизвестен.

Если не указано иное, суффиксы в химических названиях или структурных формулах, относящихся к солям, такие как «гидрохлорид», «трифторацетат», «натриевая соль» или «х HCl», «x CF3COOH», «x Na+», например, означают форму соли, где стехиометрия формы соли не уточняется.

Это относится аналогичным образом к случаям, когда промежуточные соединения или примерные соединения или их соли были получены посредством описанных способов получения и/или очистки, в виде сольватов, таких как гидраты, с (если определено) неизвестным стехиометрическим составом.

Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы, или полиморфы соединений согласно настоящему, изобретению либо в виде отдельного полиморфа, либо в виде смеси более одного полиморфа, при любом соотношении.

Кроме того, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений согласно настоящему изобретению. Термин «пролекарства» в контексте настоящего изобретения означает соединения, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, но превращаются (например, метаболически или гидролитически) в соединения согласно настоящему изобретению во время их пребывания в организме.

В соответствии со вторым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:

A представляет собой A1 или A2,

o представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,

R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR6R7, O, S, и N-R8, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR6R7, или

X, Y образуют вместе кольцевой член, выбранный из группы, состоящей из -C(O)-O-, -C(O)-NR8-, -S(O)-NR8-, -SO2-NR8-и -SO2-O-,

G представляет собой S, O, N-R8

R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, -CHO, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-галогенoциклоалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, циано-C1-C4-алкила, -NH-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкила)2, NH2-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-NH-C1-C4-алкила-, (C1-C4-алкил)2N-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C(O)-, бензилокси-C(O)-, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил-C(O)-, -SO2-C1-C4-алкила, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенил-C1-C4-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

R2 выбирают из группы, состоящей из

водорода, галогена, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, -C(O)-NH(C3-C6-циклоалкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила);

-NR9R10;

-OR11;

-SR12, -S(O)R12, -SO2R12;

C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкенила, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,-SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкил-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила,

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-алкокси,

R9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из

водорода, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкокси;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкил)-(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C1-C4-алкокси)2P(=O)-;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенила, бензо-C5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

R11 выбирают из группы, состоящей из

-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

R12 выбирают из группы, состоящей из

водорода;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1, Z2, Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, -CHO, нитро, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -NH-SO2-(C1-C4-алкила), -N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкил)2, метила, замещенного 4-6-членным гетероциклилом который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или

Z1 и Z2 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил, или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и

Z3, Z4 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, CHO, нитро, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C(O)-, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -NH-SO2-(C1-C4-алкила), -N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкил)2, метила, замещенного 4-6-членным гетероциклоалкилом, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или

Z2 и Z3 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил, или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и

Z1, Z4 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, CHO, нитро, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -NH-SO2-(C1-C4-алкила), -N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4-6-членным гетероциклоалкилом, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q2)

в которой:

Z6, Z7, Z8 и Z9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), или

Q представляет собой пиримидиновое кольцо формулы (Q3)

в которой:

Z10, Z11 и Z12 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), или

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)

в которой:

Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбирают из группы, состоящей из водород галоген, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-гидроксиалкила, NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -NH-CO-C1-C4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-членного гетероциклоалкила или 5-членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединено с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)

в которой:

Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), или

Q представляет собой 5-членный гетероцикл формулы (Q6)

в которой:

T1 - T4 независимо выбирают из группы, состоящей из N, O, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из T1 - T4 представляет собой O, не более чем один из T1 - T4 представляет собой S, не более чем один из T1 - T4 представляет собой N-Z22, и где

каждый Z21 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и

каждый Z22 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкил-C3-C6-циклоалкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, или

Q представляет собой 5-членный гетероцикл формулы (Q7)

в которой:

U1 - U4 независимо выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1 - U4 представляют собой N, и где

каждый Z23 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

где когда Y представляет собой O, S или N-R8, ни один из R4, R5, R6 и R7 не представляет собой -OH, и где когда X представляет собой O, S или N-R8, ни один из R6 и R7 не представляет собой -OH,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В соответствии с третьим вариантом выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:

A представляет собой A1 или A2,

o представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,

R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR6R7, O, S, и N-R8, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR6R7, или

X, Y образуют вместе кольцевой член, выбранный из группы, состоящей из -C(O)-O-, -C(O)-NR8-, -S(O)-NR8-, -SO2-NR8-и -SO2-O-,

G представляет собой S, O, N-R8

R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, -CHO, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-галогенoциклоалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, циано-C1-C4-алкила, -NH-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкил)2, NH2-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-NH-C1-C4-алкила-, (C1-C4-алкил)2N-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C(O)-, бензилокси-C(O)-, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил-C(O)-, -SO2-C1-C4-алкила, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенил-C1-C4-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

R2 выбирают из группы, состоящей из

водорода, галогена, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, -C(O)-NH(C3-C6-циклоалкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила);

-NR9R10;

-OR11;

-SR12, -S(O)R12, -SO2R12;

C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкенила, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,-SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкил-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила,

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-алкокси,

R9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из

водород, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкокси;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкил)-(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C1-C4-алкокси)2P(=O)-;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенила, бензо-C5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

R11 выбирают из группы, состоящей из

-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

R12 выбирают из группы, состоящей из

водород;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1, Z2, Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), или

Z1 и Z2 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5- или 6-членный гетероциклоакил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и

Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C(O)-, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или

Z2 и Z3 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил, или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и

Z1, Z4 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q2)

в которой:

Z6, Z7, Z8 и Z9 независимо выбирают из группы, состоящей из водород галоген, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), или

Q представляет собой пиримидиновое кольцо формулы (Q3)

в которой:

Z10, Z11 и Z12 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), или

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)

в которой:

Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-гидроксиалкила, NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -NH-CO-C1-C4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-членного гетероциклоалкила или 5-членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединено с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)

в которой:

Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), или

Q представляет собой 5-членный гетероцикл формулы (Q6)

в которой:

T1 - T4 независимо выбирают из группы, состоящей из N, O, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из T1 - T4 представляет собой O, не более чем один из T1 - T4 представляет собой S, не более чем один из T1 - T4 представляет собой N-Z22, и где

каждый Z21 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, и

каждый Z22 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкил-C3-C6-циклоалкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, или

Q представляет собой 5-членный гетероцикл формулы (Q7)

в которой:

U1 - U4 независимо выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1 - U4 представляют собой N, и где

каждый Z23 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,

где когда Y представляет собой O, S или N-R8, R4 не представляет собой -OH,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В соответствии с четвертым вариантом выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:

A представляет собой A1 или A2,

o представляет собой 0, 1 или 2,

R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR6R7, O, S, и N-R8, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR6R7,

G представляет собой S, O, N-R8

R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, циано-C1-C4-алкила,

R2 выбирают из группы, состоящей из

водорода, галогена, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, -C(O)-NH(C3-C6-циклоалкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила);

-NR9R10;

-OR11;

-SR12, -S(O)R12, -SO2R12;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкенила, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила) и 4-10-членного гетероциклоалкила,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкил-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила,

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

R5 представляет собой водород,

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,

R9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из

водорода, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкокси;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкил)-(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C1-C4-алкокси)2P(=O)-;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

фенила, бензо-C5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

R11 выбирают из группы, состоящей из

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкил; и

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

R12 выбирают из группы, состоящей из

водорода;

C1-C4-алкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1, Z2, Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), или

Z1 и Z2 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5- или 6-членный гетероциклоакил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и

Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C(O)-, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или

Z2 и Z3 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил, или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и

Z1, Z4 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

где когда Y представляет собой O, S или N-R8, R4 не представляет собой -OH,

или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или смесь указанного.

В соответствии с пятым вариантом выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:

A представляет собой A1 или A2,

o представляет собой 0 или 1,

R выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

X выбирают из группы, состоящей из CR6R7, O, S, и N-R8,

Y представляет собой CR6R7,

G представляет собой S, O, N-R8

R1 представляет собой водород или C1-C4-алкил,

R2 выбирают из группы, состоящей из

водорода, галогена,

-NR9R10;

-OR11;

-SR12, -S(O)R12, -SO2R12;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенил или C3-C6-циклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкокси-C(O)-и -C(O)-NH2; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила, и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, -NH2, -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкила)(C3-C6-циклоалкила), и 4-10-членного гетероциклоалкила,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкил-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкил)-S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила,

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH и C1-C4-алкила,

R5 представляет собой водород,

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,

R9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из

водорода, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкокси;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, и (C1-C4-алкокси)2P(=O)-;

гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-алкокси;

фенила и бензо-C5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

R11 выбирают из группы, состоящей из

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси и C3-C6-циклоалкила; и

4-10-членного гетероциклоалкила,

R12 выбирают из группы, состоящей из

водорода;

C1-C4-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OH и -COOH; и

6-членного гетероарила,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкил) и 4-6-членного гетероциклоалкила, и

Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкил) и -N(C1-C4-алкила)2,

Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, и C1-C4-алкокси,

Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, и C1-C4-алкокси,

или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или смесь указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой G, A, R1, R2, и R3 имеют значения, как определено выше в любом из вариантов выполнения настоящего изобретения и

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкил) и 4-6-членного гетероциклоалкила, и

Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила) и -N(C1-C4-алкила)2,

Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, и C1-C4-алкокси,

Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, и C1-C4-алкокси,

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)

в которой:

Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-гидроксиалкила, NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH-CO-C1-C4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-членного гетероциклоалкила или 5-членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединено с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)

в которой:

Z17, Z18, и Z19 представляют собой водород, и

Z20 представляет собой галоген, или

Q представляет собой 5-членный гетероцикл формулы (Q6)

в которой:

T1 - T4 независимо выбирают из группы, состоящей из N, O, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из T1 - T4 представляет собой O, не более чем один из T1 - T4 представляет собой S, не более чем один из T1 - T4 представляет собой N-Z22, и где

каждый Z21 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, и

каждый Z22 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкил-C3-C6-циклоалкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, или

Q представляет собой 5-членный гетероцикл формулы (Q7)

в которой:

U1 - U4 независимо выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1 - U4 представляют собой N, и где

каждый Z23 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В соответствии с шестым вариантом выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:

A выбирают из группы, состоящей из

,

G представляет собой S, O, N-R8

R1 представляет собой водород или метил,

R2 выбирают из группы, состоящей из

водорода, хлора, фтора,

-NR9R10;

-OR11;

-SR12, -S(O)R12, -SO2R12;

метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклогексила, пропенила, циклопентенила, циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, этокси-C(O)-, и -C(O)-NH2; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пирролидина, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропиридина, дигидро-2H-пирана, 1,2-оксазолидина, 1,2-оксазина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидро-индола, 1,3-дигидро-изоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, имидазола, пиразола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, 4-окса-7-азаспиро[2.5]октана, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 , 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, -OH, оксо, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH2, метила, метил-C(O)-, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси и трифторметила,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и метила,

R9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из

водорода, -NH(-C(O)-метила), метокси;

метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, циклопропила, циклобутила, бензила, 1-фенилэтила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NMe2, -NH-C(O)-метила, метила, метокси, циклопропила, -NH2, NMe2, S-метила, S(O)-метила, SO2-метила, и (EtO)2P(=O)-;

гетероциклил-метила, гетероциклил-этила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из пирролидина, морфолина, пиразола, 1, 2, 4-оксадиазола, пиридина, каждый из которых необязательно замещен, 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо и метила;

фенила;

2,3-дигидро-1H-индена, и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, триетана, пирролидина, морфолина, тетрагидропирана, пиридина и пиразола, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо, метила;

R11 выбирают из группы, состоящей из

метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, метила, метокси и циклопентила; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пиррролидина и тетрагидропирана,

R12 выбирают из группы, состоящей из

метила и этила, каждый из которых необязательно замещен, 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OH и -COOH; и

пиридина,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкил) и 4-6-членного гетероциклоалкила, и

Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила) и -N(C1-C4-алкила)2,

Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В соответствии с седьмым вариантом выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:

G, A, R1, R2 и R3 имеют значения, как определено выше для шестого варианта выполнения первого объекта выше, и где

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)

в которой:

Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, этокси, изопропокси, гидроксиметила, NH2, -NHMe -NMe2, -NH-C(O)-Me, морфолинила, или

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)

в которой:

Z17, Z18, и Z19 представляют собой водород, и

Z20 представляет собой фтор, хлора, или

Q выбирают из группы, состоящей из

в которой:

каждый Z21 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси и

Z22 представляет собой водород, метил, или

Q выбирают из группы, состоящей из

в которой:

каждый Z23 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси, или

Q выбирают из группы, состоящей из

,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В альтернативном варианте выполнения шестого и седьмого вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения выше, A выбирают из группы, состоящей из:

.

В другом альтернативном варианте выполнения шестого и седьмого вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения выше, A выбирают из группы, состоящей из:

В соответствии с восьмым вариантом выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:

A выбирают из группы, состоящей из

G представляет собой S, O, NH или N-CH3

R1 представляет собой водород или метил,

R2 выбирают из группы, состоящей из

водорода, хлора, фтора,

-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,

метокси, этокси,

метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила,

трифторметила и трифторметокси,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,

Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, метила, этила, метокси, этокси, -NH(CH3), -N(CH3)2, трифторметила, трифторметокси,

Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, -NH(CH3) и -N(CH3)2,

Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,

Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В соответствии с девятым вариантом выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой :

G представляет собой S, образуя соединения общей формулы (II)

(II)

где

A выбирают из группы, состоящей из

,

R1 представляет собой водород или метил,

R2 выбирают из группы, состоящей из

водорода, хлора, фтора,

метокси,

метила, этила, пропила, изопропила,

трифторметила и трифторметокси,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкил) и 4-6-членного гетероциклоалкила, и

Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила) и -N(C1-C4-алкила)2,

Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

Согласно десятому варианту выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (II), выше, в которой:

A выбирают из группы, состоящей из

.

R1 представляет собой водород или метил,

R2 выбирают из группы, состоящей из

водорода, хлора, фтора,

метокси,

метила, этила, пропила, изопропила,

трифторметила и трифторметокси,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена,

Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -N(C1-C4-алкил)2, -C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена,

Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена,

Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В альтернативном варианте выполнения девятого и десятого вариантов выполнения первого объекта настоящего изобретения выше,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкил) и 4-6-членного гетероциклоалкила, и

Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила) и -N(C1-C4-алкила)2,

Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, и C1-C4-алкокси,

Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, и C1-C4-алкокси.

Согласно одиннадцатому варианту выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (II), выше, в которой :

A выбирают из группы, состоящей из

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой изопропил,

R3 представляет собой метил,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1, Z3, Z4 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, и хлора, и

Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -N(CH3)2, трифторметила, и трифторметокси,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

Другие варианты выполнения первого объекта настоящего изобретения:

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

A выбирают из группы, состоящей из

R1 представляет собой водород или метил,

R2 выбирают из группы, состоящей из

водорода, хлора, фтора,

-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,

метокси, этокси,

метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила,

трифторметила и трифторметокси,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,

Q выбирают из группы, состоящей из фенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,4-трихлорфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,3,6-трихлорфенила, 2,3дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,5-трихлорфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2,4,6-трихлорфенила, 2,4,6-трифтор-3-метоксифенила, 2,4,6-трихлор-3-метоксифенила, 2,4дифтор-3-гидроксифенила, 2,4-дихлор-3-гидроксифенила, 2,4дифтор-3-метоксифенила, 2,4-дихлор-3-метоксифенила, 2,4дифтор-3-(диметиламино)фенила, 2,4-дихлор-3-(диметиламино)фенила, 2,5дифтор-4-метоксифенила, 2,5-дихлор-4-метоксифенила, 2,6дифторфенила, 2,6-дихлорфенила, 2-фтор-3-хлорфенила, 2-хлор-3-фторфенила, 2-фтор-3-(диметиламино)фенила, 2-хлор-3-(диметиламино)фенила, 2-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-хлорфенила, 2-хлор-5-фторфенила, 2-фтор-4-(диметиламино)фенила, 2-хлор-4-(диметиламино)фенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2-фторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3-(трифторметокси)фенила, 2-хлор-3-(трифторметокси)фенила, 2-фтор-3-(трифторметил)фенила, 2-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3-(диметиламино)фенила, 3-(метиламино)фенила, 3-(трифторметокси)фенила, 3,4,5-трифторфенила, 3,4,5-трихлорфенила, 3,4дифтор-5-(диметиламино)фенила, 3,4-дихлор-5-(диметиламино)фенила, 3,4дифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,4дифтор-2-метоксифенила, 3,4-дихлор-2-метоксифенила, 3,5дифтор-4-(диметиламино)фенила, 3,5-дихлор-4-(диметиламино)фенила, 3,5дифтор-4-хлорфенила, 3,5-дихлор-4-фторфенила, 3,5дифторфенила, 3,5-дихлорфенила, 3,5-диметилфенила, 3-фтор-2-хлор-5-метилфенила, 3-хлор-2-фтор-5-метилфенила, 3-хлор-2-метилфенила, 3-фтор-4-(диметиламино)-5-хлорфенила, 3-фтор-4-(диметиламино)фенила, 3-хлор-4-(диметиламино)фенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-фтор-4-метилфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 3-фтор-5-(диметиламино)фенила, 3-хлор-5-(диметиламино)фенила, 3-фтор-5-(метилсульфанил)фенила, 3-хлор-5-(метилсульфанил)фенила, 3-фтор-5-(морфолин-4-ил)фенила, 3-хлор-5-(морфолин-4-ил)фенила, 3-фтор-5-(трифторметил)фенила, 3-хлор-5-(трифторметил)фенила, 3-фтор-5-этилфенила, 3-хлор-5-этилфенила, 3-хлор-5-фторфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-хлор-5-метоксифенила, 3-фтор-5-метилфенила, 3-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-4-метоксифенила, 3-хлор-4-метоксифенила, 3-фтор-5-метилфенила, 3-хлор-5-метилфенила, 4-фтор-3-(диметиламино)фенила, 4-хлор-3-(диметиламино)фенила, 4-фтор-3-метоксифенила, 4-хлор-3-метоксифенила, 5-хлор-2,4дифторфенила, 5-фтор-2,4-дихлорфенила, 5-фтор-2-хлор-3-метилфенила, 5-хлор-2-фтор-3-метилфенила, 5-фтор-2-хлор-4-метилфенила, 5-хлор-2-фтор-4-метилфенила, 5-хлор-2-фторфенила, 5-хлор-2-метоксифенила и 5-фтор-2-метоксифенила,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

A выбирают из группы, состоящей из

R1 представляет собой водород или метил,

R2 представляет собой водород или изопропил,

R3 представляет собой водород или метил,

Q выбирают из группы, состоящей из фенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4дифтор-3-(диметиламино)фенила, 2,6-дихлорфенила, 2-фтор-3-(диметиламино)фенила, 2-фтор-3-(трифторметокси)фенила, 2-фтор-3-(трифторметил)фенила, 2-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3,4дифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлор-4-фторфенила, 3,5-дихлорфенила,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой G представляет собой S, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

A выбирают из группы, состоящей из

,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

A выбирают из группы, состоящей из

,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

A выбирают из группы, состоящей из

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

R1 представляет собой водород или C1-C4-алкил, такой как предпочтительно метила,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

R2 выбирают из группы, состоящей из

водорода, галогена,

-NR9R10;

-OR11;

-SR12, -S(O)R12, -SO2R12;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила или C3-C6-циклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкокси-C(O)-и -C(O)-NH2; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила, и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, -NH2, -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), и 4-10-членного гетероциклоалкила,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

R2 выбирают из группы, состоящей из

водорода, хлора, фтора,

-NR9R10;

-OR11;

-SR12, -S(O)R12, -SO2R12;

метила, этила, пропил, изопропила, циклопропила, циклогексила, пропенила, циклопентенила, циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, этокси-C(O)-, и -C(O)-NH2; и

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пирролидина, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропиридина, дигидро-2H-пирана, 1,2-оксазолидина, 1,2-оксазина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидро-индола, 1,3-дигидро-изоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, имидазола, пиразола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, 4-окса-7-азаспиро[2.5]октана, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 , 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, -OH, оксо, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH2, метила, метил-C(O)-, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

R2 выбирают из группы, состоящей из

водорода, галогена,

-NR9R10,

C1-C4-алкокси,

C1-C4-алкила,

C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и

C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

R2 выбирают из группы, состоящей из

водорода, хлора, фтора,

-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,

метокси, этокси,

метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила,

трифторметила и трифторметокси,

где R2 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из водорода и изопропила,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,

где R3 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из водорода и метила,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкил) и 4-6-членного гетероциклоалкила, и

Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила) и -N(C1-C4-алкила)2,

Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,

Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, метила, этила, метокси, этокси, -NH(CH3), -N(CH3)2, трифторметила, трифторметокси,

Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, -NH(CH3) и -N(CH3)2,

Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,

Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, и хлора,

Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -N(CH3)2, трифторметила, и трифторметокси,

Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, и хлора,

Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, и хлора,

Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, и хлора,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1, Z3, Z4 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора, и

Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -N(CH3)2, трифторметила, и трифторметокси,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

Q выбирают из группы, состоящей из фенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,4-трихлорфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,3,6-трихлорфенила, 2,3дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,5-трихлорфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2,4,6-трихлорфенила, 2,4,6-трифтор-3-метоксифенила, 2,4,6-трихлор-3-метоксифенила, 2,4дифтор-3-гидроксифенила, 2,4-дихлор-3-гидроксифенила, 2,4дифтор-3-метоксифенила, 2,4-дихлор-3-метоксифенила, 2,4дифтор-3-(диметиламино)фенила, 2,4-дихлор-3-(диметиламино)фенила, 2,5дифтор-4-метоксифенила, 2,5-дихлор-4-метоксифенила, 2,6-дифторфенила, 2,6-дихлорфенила, 2-фтор-3-хлорфенила, 2-хлор-3-фторфенила, 2-фтор-3-(диметиламино)фенила, 2-хлор-3-(диметиламино)фенила, 2-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-хлорфенила, 2-хлор-5-фторфенила, 2-фтор-4-(диметиламино)фенила, 2-хлор-4-(диметиламино)фенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2-фторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3-(трифторметокси)фенила, 2-хлор-3-(трифторметокси)фенила, 2-фтор-3-(трифторметил)фенила, 2-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3-(диметиламино)фенила, 3-(метиламино)фенила, 3-(трифторметокси)фенила, 3,4,5-трифторфенила, 3,4,5-трихлорфенила, 3,4дифтор-5-(диметиламино)фенила, 3,4-дихлор-5-(диметиламино)фенила, 3,4дифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,4дифтор-2-метоксифенила, 3,4-дихлор-2-метоксифенила, 3,5дифтор-4-(диметиламино)фенила, 3,5-дихлор-4-(диметиламино)фенила, 3,5дифтор-4-хлорфенила, 3,5-дихлор-4-фторфенила, 3,5дифторфенила, 3,5-дихлорфенила, 3,5-диметилфенила, 3-фтор-2-хлор-5-метилфенила, 3-хлор-2-фтор-5-метилфенила, 3-хлор-2-метилфенила, 3-фтор-4-(диметиламино)-5-хлорфенила, 3-фтор-4-(диметиламино)фенила, 3-хлор-4-(диметиламино)фенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-фтор-4-метилфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 3-фтор-5-(диметиламино)фенила, 3-хлор-5-(диметиламино)фенила, 3-фтор-5-(метилсульфанил)фенила, 3-хлор-5-(метилсульфанил)фенила, 3-фтор-5-(морфолин-4-ил)фенила, 3-хлор-5-(морфолин-4-ил)фенила, 3-фтор-5-(трифторметил)фенила, 3-хлор-5-(трифторметил)фенила, 3-фтор-5-этилфенила, 3-хлор-5-этилфенила, 3-хлор-5-фторфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-хлор-5-метоксифенила, 3-фтор-5-метилфенила, 3-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-4-метоксифенила, 3-хлор-4-метоксифенила, 3-фтор-5-метилфенила, 3-хлор-5-метилфенила, 4-фтор-3-(диметиламино)фенила, 4-хлор-3-(диметиламино)фенила, 4-фтор-3-метоксифенила, 4-хлор-3-метоксифенила, 5-хлор-2,4дифторфенила, 5-фтор-2,4-дихлорфенила, 5-фтор-2-хлор-3-метилфенила, 5-хлор-2-фтор-3-метилфенила, 5-фтор-2-хлор-4-метилфенила, 5-хлор-2-фтор-4-метилфенила, 5-хлор-2-фторфенила, 5-хлор-2-метоксифенила, и 5-фтор-2-метоксифенила,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которой

Q выбирают из группы, состоящей из фенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4дифтор-3-(диметиламино)фенила, 2,6-дихлорфенила, 2-фтор-3-(диметиламино)фенила, 2-фтор-3-(трифторметокси)фенила, 2-фтор-3-(трифторметил)фенила, 2-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3,4дифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлор-4-фторфенила, 3,5-дихлорфенила,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:

A представляет собой A1 или A2,

o представляет собой 0, 1 или 2,

R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,

G представляет собой S, O, NH, или N-CH3

X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR6R7 и O, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR6R7,

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси, и

R5 представляет собой водород,

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,

где когда Y представляет собой O, R4 не представляет собой -OH,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В другом варианте выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения (I), выше, в которой

A представляет собой A3 или A4

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В конкретном другом варианте выполнения первого объекта настоящее изобретение охватывает комбинации двух или более из вышеуказанных вариантов выполнения настоящего изобретения, обозначенных как “другие варианты выполнения первого объекта настоящего изобретения”.

Настоящее изобретение охватывает любую подкомбинацию в рамках любого варианта выполнения настоящего изобретения или объекта настоящего изобретения соединений общей формулы (I) или (II), выше.

Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) и (II), которые раскрыты в части Примеры в описании настоящего изобретения, ниже.

Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы (I) и (II) может быть получено согласно схеме 1, как показано в Экспериментальной части настоящего изобретения (Общие методики). Описанные схемы и методики иллюстрируют пути синтеза соединений общей формулы (I) и (II) согласно настоящему изобретению и не предназначены для ограничения. Специалисту в данной области ясно, что порядок преобразований, как показано на схеме 1 c, может быть модифицирован различными способами. Следовательно, порядок преобразований, приведенный в качестве примера на этих схемах, не является ограничивающим. Кроме того, взаимопревращение любого из заместителей Q, A, R1, R2, или R3, может быть достигнуто до и/или после приведенных примеров преобразований. Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области. Эти преобразования включают те, которые вводят функциональную группу, которая позволяет дальнейшее взаимопревращение заместителей. Соответствующие защитные группы и их введение и отщепление хорошо известны специалисту в данной области (смотрите, например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999). Конкретные примеры описаны в последующих абзацах.

Далее несколько путей получения соединений общей формулы (I) описаны на схеме 1.

В соответствии со вторым объектом, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:

1N,

в которой G, A, R1, R3, и Q имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как указано выше,

в реакцию с соединением общей формулы 1F:

R2H

1F,

в которой R2 выбирают из группы, состоящей из -NR9R10, -OR11, и -SR12, в которой R9, R10, R11 и R12 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,

таким образом, получая соединение общей формулы(I), или если G представляет собой S общей формулы (II):

в которой G, A, R1, R2, R3, и Q имеют значения, как определено выше.

Согласно альтернативному варианту выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1T:

1T,

в которой G, A, R1, R2, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, и в которой Hal представляет собой галоген, в частности хлор, бром или иод,

в реакцию с соединением общей формулы 1H:

Q-B(OR)2

1H,

в которой Q имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше, и каждый R может по отдельности представлять собой H или Me, или оба R представляют собой пинаколат,

таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):

в которой G, A, R1, R2, R3, и Q имеют значения, как определено выше.

Согласно альтернативному варианту выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1W:

1W,

в которой G, Q, R2, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,

в реакцию с соединением общей формулы 1M:

1M,

в которой R1 и A имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,

таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):

в которой G, A, R1, R2, R3, и Q имеют значения, как определено выше.

Согласно альтернативному варианту выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1X:

1X,

в которой G, Q, A, R1, и R3 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше,

в реакцию с соединением общей формулы 1Y:

R2H

1Y,

в которой R2 представляет собой C1-C4-алкокси, который необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше,

таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):

в которой G, A, R1, R3, и Q имеют значения, как определено выше, и R2 представляет собой C1-C4-алкокси, который необязательно замещен,, как определено выше.

Согласно альтернативному варианту выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:

1N,

в которой G, Q, A, R1, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,

в реакцию с соединением общей формулы 2A:

R2Met-X

2A,

в которой R2 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкил, каждый из которых необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше, Met представляет собой магний или цинк, а X представляет собой хлор, бром или йод,

таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):

в которой G, A, R1, R3 и Q имеют значения, как определено выше, и R2 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкил, каждый из которых необязательно замещен,, как определено выше.

В соответствии с третьим объектом, настоящее изобретение охватыаает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:

1N,

в которой G, Q, A, R1, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,

в реакцию с соединением общей формулы 1F:

R2H

1F,

в которой R2 выбирают из группы, состоящей из -NR9R10, -OR11, и -SR12, в которой R9, R10, R11 и R12 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,

таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):

в которой G, A, R1, R2, R3, м Q имеют значения, как определено выше,

затем необязательно превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.

В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1T:

1T,

в которой G, A, R1, R2, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, и в которой Hal представляет собой галоген, в частности хлор, бром или иод,

в реакцию с соединением общей формулы 1H:

Q-B(OR)2

1H,

в которой Q имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I), как определено выше, и каждый R может по отдельности представлять собой H или Me, или оба R представляют собой пинаколат,

таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):

в которой G, A, R1, R2, R3, и Q имеют значения, как определено выше,

затем необязательно превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.

В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1W:

1W,

в которой G, Q, R2, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,

в реакцию с соединением общей формулы 1M:

1M,

в которой R1 и A имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,

таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):

в которой G, A, R1, R2, R3, и Q имеют значения, как определено выше,

затем необязательно превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.

В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1X:

1X,

в которой G, Q, A, R1, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,

в реакцию с соединением общей формулы 1Y:

R2H

1Y,

в которой R2 представляет собой C1-C4-алкокси, который необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше,

таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):

в которой G, A, R1, R3, и Q имеют значения, как определено выше, и R2 представляет собой C1-C4-алкокси, который необязательно замещен,, как определено выше,

затем необязательно превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.

В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:

1N,

в которой G, Q, A, R1, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,

в реакцию с соединением общей формулы 2A:

R2Met-X

2A,

в которой R2 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкил, каждый из которых необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше, Met представляет собой магний или цинк, а X представляет собой хлор, бром или йод.

таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):

в которой G, A, R1, R3, и Q имеют значения, как определено выше, и R2 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкил, каждый из которых необязательно замещен,, как определено выше,

затем необязательно превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.

Настоящее изобретение охватывает способы получения соединений согласно настоящему изобретению общей формулы (I) и (II), причем указанные способы включают стадии, как описано в Экспериментальной части в настоящей заявке.

Четвертым объектом настоящего изобретения являются промежуточные соединения, которые полезны для получения соединений общей формулы (I) и (II), выше.

В частности, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения общей формулы (I-INT):

(I-INT)

где G имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше,

или когда G = S, общей формулы (II-INT):

(II-INT)

где в формуле (I-INT) и (II-INT) выше

R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше,

Q имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше, и

RA представляет собой H или C1-C4-алкила,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В частности, настоящее изобретение также охватывает соединения общей формулы (II-INT) выше, в которой

Q представляет собой водород или галоген, и

R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше, и

RA представляет собой H или C1-C4-алкил;

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В частности, настоящее изобретение также охватывает соединения общей формулы (III-INT):

(III-INT)

где G имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше,

или когда G = S, общей формулы (IV-INT):

(IV-INT)

в которой

Hal представляет собой галоген, как определено выше, и

R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше, и

R1 и A имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II) выше;

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

Более конкретно, настоящее изобретение также охватывает соединения общей формулы (III-INT) или (IV-INT) выше, в которой

Hal представляет собой галоген, как определено выше, и

R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила, и

R1 и A имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II) выше;

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

Особенно предпочтительными среди промежуточных соединений (III-INT) и (IV-INT) выше являются соединения согласно формуле (IV-INT) выше.

В частности, настоящее изобретение также охватывает соединения общей формулы (V-INT):

(V-INT)

где G имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше,

или когда G = S общей формулы (VI-INT):

(VI-INT)

где в формуле (V-INT) и (VI-INT) выше

R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше,

RA представляет собой H или C1-C4-алкил, и

RB представляет собой H или галоген,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

В частности настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения общей формулы (VI-INT) выше, в которой

R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше,

RA представляет собой H или C1-C4-алкил, и

RB представляет собой H или галоген,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.

Очень конкретно, настоящее изобретение охватывает также следующие промежуточные соединения и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного:

Промежуточное соединение общей формулы (VI-INT-1):

(VI-INT-1)

в которой

RA выбирают из группы, состоящей из метила, этила и трет-бутила,

R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила, и

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила.

Промежуточное соединение общей формулы (VI-INT-2):

(VI-INT-2)

в которой

RA выбирают из группы, состоящей из метила, этила и трет-бутила,

R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила, и

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила.

Промежуточное соединение общей формулы (VI-INT-3):

(VI-INT-3)

в которой

R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила, и

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила.

Промежуточное соединение общей формулы (IV-INT-1):

(IV-INT-1)

в которой

R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила,

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила, и

A и R1 имеют значения, как определено выше.

В соответствии с пятым объектом настоящее изобретение охватывает применение указанных промежуточных соединений для получения соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше.

В частности, настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы (II-INT), (IV-INT) и (VI-INT) выше, более конкретно общей формулы (VI-INT-1), (VI-INT-2), (VI-INT-3) и (IV-INT-1) выше, для получения соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше.

Настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые раскрыты в Экспериментальной части в описании настоящего изобретения, ниже.

Соединения общей формулы (I) и (II), согласно настоящему изобретению, могут быть превращены в любую соль, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли, как описано в настоящей заявке, любым способом, который известен специалисту в данной области техники. Аналогично любая соль соединения общей формулы (I) и (II) согласно настоящему изобретению, может быть превращена в свободное соединение любым способом, который известен специалисту в данной области техники.

Соединения общей формулы (I) и (II) согласно настоящему изобретению продемонстрировали ценный фармакологический спектр действия, которого нельзя было предсказать. Соединения соответствовали настоящему изобретению, как неожиданно было обнаружено, эффективно взаимодействовать с Slo-1, и поэтому можно использовать указанные соединения для лечения или профилактики заболеваний, особенно гельминтоза, в частности, желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций с нематодами у людей и животных.

Соединения согласно настоящему можно использовать изобретению для контроля, лечения и/или профилактики гельминтоза, в частности желудочно-кишечных и внекишечного гельминтоза. Этот способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему небольшого количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; которые эффективны для лечения нарушения.

В альтернативном варианте этот способ включает введение птицам, а именно птицам клеточного содержания или, в частности, домашней птице, нуждающимся в этом, количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; которые эффективны для лечения нарушения.

В частности, в области ветеринарной медицины соединения согласно настоящему изобретению подходят с благоприятной токсичностью у теплокровных животных, для борьбы с паразитами, в частности гельминтами, которые встречаются в животноводстве, разведении животных, зоопарке, лаборатории, у экспериментальных и домашних животных. Они активны против всех или конкретных стадий развития паразитов, в частности гельминтов.

Сельскохозяйственные животные включают, например, млекопитающих, таких как овцы, козы, лошади, ослы, верблюды, буйволы, кролики, олени, палевые олени и, в частности, крупный рогатый скот и свиньи; или птиц, таких как индейки, утки, гуси и, в частности, цыплята; или рыб или ракообразных, например, в аквакультуре, или, в зависимости от обстоятельств, насекомых, таких как пчелы.

Домашние животные включают, например, млекопитающих, таких как хомяки, морские свинки, крысы, мыши, шиншиллы, хорьки или, в частности, собаки, кошки; птицы клеточного содержания; рептилии; амфибии или аквариумные рыбы.

Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.

Эти нарушения хорошо охарактеризованы у животных, и их можно лечить путем введения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.

Термин «лечить» или «лечение», используемый в описании настоящего изобретения, используется традиционно, например, контроль или уход за субъектом с целью борьбы, облегчения, уменьшения, освобождения, улучшения состояния болезни или нарушения, таких как инфекция, вызванная нематодами. В частности и особенно в области здоровья животных или ветеринарной области, термин «лечить» или «лечение» включает профилактическое, метафилактическое или терапевтическое лечение.

Гельминты, патогенные для человека или животных, включают, например, скребни, нематоды, пентастомы и плоские черви (например, моногенеи, цестоды и трематоды).

Примерные гельминты включают, без какого-либо ограничения:

Моногенеи: например: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.

Цестоды: из отряда Pseudophyllidea, например: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp.

из отряда Циклофиллиды, например: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.

Трематоды: из класса дигенетические сосальщики, например: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp. Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.

Нематоды: из отряда Trichinellida, например: Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp.

из отряда Тиленхиды, например: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp.

из отряда Rhabditina, например: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp.

из отряда Спируриды, например: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxiuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Tоксаscaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.

Скребни: из отряда Oligacanthorhynchida, например: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; из отряда Moniliformida, например: Moniliformis spp.

из отряда Polymorphida, например: Filicollis spp.; из отряда Echinorhynchida, например: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.

Пентастомы: из отряда Porocephalida, например: Linguatula spp.

Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в частности для лечения и предотвращения, т.e. профилактики, гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.

Посредством применения соединений согласно настоящему изобретению для борьбы с животными паразитами, в частности гельминтами, предполагается уменьшить или предотвратить болезнь, случаи смерти и снижения производительности (в случае мяса, молока, шерсти, шкур, яиц, меда и тому подобного), так что становится возможным более экономичное и простое разведение животных и достижение лучшего благополучия животных.

Термин «борьба» или «контроль», как применяется в описании настоящего изобретения в отношении области защиты животных, означает, что соединения согласно настоящему изобретению эффективны для снижения частоты возникновения соответствующего паразита у животного, инфицированного такими паразитами, до безобидных уровней. Более конкретно, «борьба», как применяется в описании настоящего изобретения, означает, что соединения согласно настоящему изобретению эффективны для уничтожения соответствующего паразита, ингибирования его роста или ингибирования его пролиферации.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения для лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.

Фармацевтическая активность соединений согласно настоящему изобретению может быть пояснена посредством их взаимодействия с ионным каналом Slo-1.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, для лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, в способе лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, особенно желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, для получения фармацевтической композиции, предпочтительно лекарственного средства, для профилактики или лечения заболеваний, в частности гельминтоза, особенно желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, применяя эффективное количество соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности его фармацевтически приемлемых солей или их смесей.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения в качестве антиэндопаразтарного средства.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения в качестве антигельминтного средства, в частности для применения в качестве нематицидного средства, платигельминтоцидное средство, акантоцефалицидное средство или пентастомицидное средство

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции, в частности ветеринарную композицию, содержащую соединение общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидроксид, сольват, соль, в частности фармацевтически приемлемую соль, или их смесь, и один или более эксципиентов, в частности один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Можно использовать обычные методики для приготовления таких фармацевтических композиций в соответствующих лекарственных формах.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ получения фармацевтической композиции, в частности ветеринарной композиции, включающий стадию смешивания соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидроксида, сольвата, соли, в частности фармацевтически приемлемой соли, или их смеси, с одним или более эксципиентами, в частности одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, с применением фармацевтической композиции, в частности ветеринарной композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности ветеринарным композициям, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и к их применению для вышеупомянутых целей.

Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь системную и/или местную активность. С этой целью их можно вводить подходящим образом, например, через пероральный, парентеральный, легочный, назальный, подъязычный, лингвальный, буккальный, ректальный, вагинальный, дермальный, трансдермальный, конъюнктивальный, ушной путь или в виде имплантата или стента. Такое введение может быть проведено профилактически, метафилактически или терапевтически.

Для этих путей введения можно вводить соединения согласно настоящему изобретению в подходящих формах введения.

Для перорального введения можно получить соединения согласно настоящему изобретению в лекарственных формах, известных в данной области техники, которые доставляют соединения согласно настоящему изобретению быстро и/или модифицированным образом, таких как, например, таблетки (таблетки без покрытия или покрытые оболочкой таблетки, например с энтеросолюбильными покрытиями или покрытиями с контролируемым высвобождением, которые растворяются с задержкой или нерастворимы), перорально-распадающиеся таблетки, пленки/пластины, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, пеллеты, жевательные резинки (например мягкие жевательные резинки), порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы. Можно включать соединения согласно настоящему изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме в указанные лекарственные формы.

Парентеральное введение может быть осуществлено с предотвращением стадии абсорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутриспинально или эндолюмбально) или с включением абсорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Формы введения, которые подходят для парентерального введения, включают, среди прочего, препараты для инъекций и инфузии в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.

Примерами, подходящими для других путей введения, являются фармацевтические формы для ингаляции (в том числе порошковые ингаляторы, небулайзеры), назальные капли, назальные растворы, назальные спреи; таблетки/пленки/пастилки/капсулы для лингвального, сублингвального или буккального введения; суппозитории; глазные капли, глазные мази, глазные ванны, линзы, ушные капли, ушные аэрозоли, ушные порошки, ушные протирки, ушные тампоны; вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, микстуры, требующие взбалтывания), липофильные суспензии, эмульсии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (такие как, например, пластыри), молоко, пасты, пены, точечно наносимые средства, пылевидные порошки, имплантаты или стенты.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть включены в указанные формы введения. Это может быть осуществлено известным образом путем смешивания с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают, среди прочего,

- наполнители и носители (например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel®), лактоза, маннит, крахмал, фосфат кальция (такой как, например, Di-Cafos®)),

- основания мази (например, вазелин, парафины, триглицериды, воски, шерстный воск, спирты шерстного воска, ланолин, гидрофильная мазь, полиэтиленгликоли),

- основания для суппозиторий (например полиэтиленгликоль, кокосовое масло, твердый жир),

- растворители (например, вода, этанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль, жирные масла триглицеридов средней длины цепи, жидкие полиэтиленгликоли, парафины),

- поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, диспергирующие средства или смачивающие средства (например, натрия додецилсульфат), лецитин, фосфолипиды, жирные спирты (такие как, например, Lanette®), сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (такие как, например, Span®), полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (такие как, например, Tween®), полиоксиэтиленовые глицериды жирной кислоты (такие как, например, Cremophor®), полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирной кислоты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирного спирта, глицериновые сложные эфиры жирной кислоты, полоксамеры (такие как, например, Pluronic®),

- буферы, кислоты и основания (например фосфаты, карбонаты, лимонная кислота, уксусная кислота, соляная кислота, раствор гидроксида натрия, аммония карбонат, трометамол, триэтаноламин),

- изотонические средства (например, глюкоза, хлорид натрия),

- адсорбенты (например, высоко диспергированные диоксиды кремния),

- повышающие вязкость средства, гелеобразоатели, загустители и/или связующие вещества (например, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза-натрий, крахмал, карбомеры, полиакриловые кислоты (такие как, например, Carbopol®); альгинаты, желатин),

- дезинтегрирующие средства (например, модифицированный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза-натрий, натрия крахмала гликолят (как например, Explotab®), поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза-натрий (как например, AcDiSol®)),

- регуляторы скорости потока, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению и смазки, облегчающие выемке изделий из форм (например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, высоко диспергированные диоксиды кремния (как например, Aerosil®)),

- покрывающие вещества (например, сахара, шеллак) и пленкообразователи для пленок или диффузионные мембраны, которые растворяются быстро или модифицированным образом (например поливинипирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, целлюлозы ацетат, целлюлозы ацетат фталат, полиакрилаты, полиметакрилаты, такие как, например, Eudragit®)),

- материалы капсулы (например, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза),

- синтетические полимеры (например, полилактиды, полигликолиды, полиакрилаты, полиметакрилаты (такие как, например, Eudragit®), поливинипирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловые спирты, поливинилацетаты, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и их сополимеры и блок-сополимеры),

- пластификаторы (например полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат),

- усилители проникновения,

- стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, натрия аскорбат, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат),

- консерванты (например, парабены, сорбиновая кислота, тиомерзал, бензалкония хлорид, хлоргексидина ацетат, натрия бензоат),

- красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа, диоксид титана),

- ароматизаторы, подсластители, ароматизаторы и/или средства против запаха.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, обычно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами и их применению согласно настоящему изобретению.

В соответствии с другим объектом настоящее изобретение охватывает фармацевтические комбинации, в частности лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один или более дополнительные активные ингредиенты, в частности для лечения и/или профилактики эндо- и/или эктопаразитарной инфекции.

Термин «эндопаразит» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и относится в частности к гельминтам. Термин «эктопаразит» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и относится в частности к членистоногим, в частности насекомым или акаридам.

В частности, настоящее изобретение охватывает фармацевтическую комбинацию, в частности ветеринарную комбинацию, которая содержит:

- один или более первых активных ингредиентов, в частности соединений общей формулы (I), как указано выше, и

- один или более дополнительных активных ингредиентов, в частности один или более эндо- и/или эктопаразитицидов.

Термин «комбинация» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области техники, причем указанная комбинация может быть фиксированной комбинацией, нефиксированной комбинацией или набором из частей.

«Фиксированная комбинация» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и определяется как комбинация, в которой, например, первый активный ингредиент, такой как одно или более соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, и дополнительный активный ингредиент присутствуют вместе в одной единичной дозировке или в одной лекарственной форме. Одним из примеров «фиксированной комбинации» является фармацевтическая композиция, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют в смеси для одновременного введения, например, в составе. Другим примером «фиксированной комбинации» является фармацевтическая комбинация, в которой первый активный ингредиент и другой активный ингредиент присутствуют в одной единице без смешивания.

Нефиксированная комбинация или «набор из частей» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и определяется как комбинация, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют в более чем одной единице. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора из частей является комбинация, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют раздельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора из частей можно вводить раздельно, последовательно, одновременно, в одно и то же время или в хронологическом порядке

Соединения согласно настоящему зрения могут быть введены в виде единственного фармацевтического агента или в сочетании с одним или более другими фармацевтически активными ингредиентами, где комбинация не вызывает неприемлемых побочных эффектов. Настоящее изобретение также охватывает такие фармацевтические комбинации. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть объединены с известными эктопаразитицидами и/или эндопаразитицидами.

Другие или дополнительные активные ингредиенты, указанные в настоящей заявке под их «общим названием», известны и описаны, например, в справочнике пестицидов («The Pesticide Manual» 16th Ed., British Crop Protection Council 2012) или могут быть обнаружены в интернете (например, http://www.alanwood.net/pesticides). Классификация основана на принципе системы IRAC, действующей на момент подачи заявки на заявки на патент.

Примерами эктопаразитицидов и/или эндопаразитицидов являются инсектициды, акарициды и нематоциды, и они включают, в частности:

(1) Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChE), например карбаматы, например, аланикарб, альдикарб, Бендиокарб, Бенфуракарб, Бутокарбоксим, Бутоксикарбоксим, Карбарил, Карбoфуран, Карбoсульфан, Этиофенкарб, Фенобукарб, Форметанат, Фуратиокарб, изопрокарб, Meтиокарб, Метомил, Метолкарб, Оксамил, пиримикарб, пропоксур, тиодикарб, тиофанокс, триазамат, триметакарб, XMC, и Ксилилкарб; или фосфорорганические соединения, например, ацефат, азаметифос, азинфос-этил, азинфос-метил, Кадузафос, хлорэтоксифос, хлорфенвинфос, хлормефос, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, Кумафос, цианофос, деметон-S-метил, диазинон, дихлорвос/DDVP, дикротофос, диметоат, диметилвинфос, дисульфотон, EPN, Этион, Этопрофос, Фамфур, Фенамифос, Фенитротион, Фентион, Фостиазат, гептенофос, Имициафос, изофенфос, изопропил-O-(метоксиаминотио-фосфорил) салицилат, изоксатион, Малатион, Meкарбам, Метамидофос, Метидатион, Мевинфос, Монокротофосфос, Налед, Oметоат, Оксидеметон-метил, Паратион, Паратион-метил, Фентоат, Форат, Фосалон, Фосмет, Фосфамидон, Фоксим, пиримифос-метил, профенофос, пропетамфос, протиофос, пираклофос, пиридафентион, Хиналфос, Сульфотеп, Тебупиримфос, Темефос, Тербуфос, тетрахлорвинфос, тиометон, триазофос, трихлорфон и Вамидотион.

(2) Антагонисты GABA-зависимого хлоридного канала, например циклодиеновые хлорорганические соединения, например, хлордан и Эндосульфан; или фенилпиразолы (фипролы), например, Этипрол и Фипронил.

(3) Модуляторы натриевого канала/Блокаторы потенциал-зависимого натриевого канала, например пиретроиды, например, акринатрин, аллетрин, d-цис-транс Аллетрин, d-транс-аллетрин, Бифентрин, Биоаллетрин, Биоаллетрина S-циклопентенил-изомер, Биоресметрин, циклопротрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, гамма-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, бета-циперметрин, тета-циперметрин, зета-циперметрин, цифенотрин [(1R)-транс-изомеры], дельтаметрин, Эмпентрин [(EZ)-(1R) изомеры), Эсфенвалерат, Этофенпрокс, Фенпропатрин, Фенвалерат, Флуцитринат, Флуметрин, тау-Флувалинат, галфенпрокс, Имипротрин, Кадетрин, Перметрин, Фенотрин [(1R)-транс-изомер), Праллетрин, пиретрин (пиретрум), Ресметрин, Силафлуофен, Teфлутрин, тетраметрин, тетраметрин [(1R) изомеры)], Тралометрин, и Трансфлутрин; или ДДТ; или метоксихлор.

(4) Агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), например, неоникотиноиды, например, ацетамиприд, Клотианидин, динотефуран, Имидаклоприд, Нитенпирам, тиаклоприд, и Тиаметоксам; или Никотин; или Сульфоксахлор или флупирадифурон.

(5) Аллостерические модуляторы никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), такие как например спиносины, например, Спинеторам и Спиносад.

(6) Аллостерические модуляторы глутамат-зависимого хлоридного канала (GluCl), например авермектины/мильбемицины, например, абамектин, Эмамектина бензоат, Лепимектин и Мильбемектин.

(7) Миметики ювенильного гормона, например, аналоги ювенильного гормона, например, гидропрен, Кинопрен и Метопрен; или Феноксикарб; или Пирипроксифен.

(9) Модуляторы органа слуха у насекомых, например, пиметрозин; или Флоникамид.

(10) Ингибиторы роста клещей, например, Клофентезин, гекситиазокс, и Дифловидазин; или Этоксазол.

(12) ингибиторы митохондриального АТФ-синтеза, такие как ATФ-дезинтеграторы, такие как, например; диафентиурон или оловоорганические митициды, например, азоциклотин, цигексатин, и Фенбутатина оксид; или Пропаргит; или тетрадифон.

(13) Средства, разобщающие окислительное фосфорилирование посредством разрушения протонового градиента, например, хлорфенапир, DNOC и Сульфлурамид.

(14) Блокаторы никотинергического ацетилхолинового рецептора, такие как, например, Бенсультап, Картапа гидрохлорид, тиоциклам и Тиосультап-натрий.

(15) Ингибиторы биосинтеза хитина, типа 0, например Бистрифлурон, Хлофлуазурон, дифлубензурон, Флуциклоксурон, Флуфеноксурон, гексафлумурон, Луфенурон, Новалурон, Новифлумурон, Тефлубензурон и Трифлумурон.

(16) Ингибиторы биосинтеза хитина, типа 1, например Бупрофезин.

(17) Ингибиторы линьки (в частности для Двукрылых, т.e. мух), такие как, например, циромазин.

(18) Агонисты рецептора экдизона, например Хромафенозид, галофенозид, метоксифенозид и Тебуфенозид.

(19) Октопаминергические агонисты, такие как, например, амитраз.

(20) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса III, например Гидраметилнон; или Ацехиноцил; или Флуакрипирим.

(21) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса I, например, из группы METI акарицидов, например, Феназахин, Фенпироксимат, пиримидифен, пиридабен, Тебуфенпирад и Толфенпирад; или Ротенон (Деррис).

(22) Блокаторы потенциалзависимого натриевого канала, например, Индоксакарб; или Метафлумизон.

(23) Ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы, например, производные тетроновой и тетраминовой кислоты, например, Спиродиклофен, Спиромезифен и Спиротетрамат.

(25) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса II, например, бета-кетонитрильная производная, например, циенопирафен и Цифлуметофен, и Карбоксанилид, как например, Пифлубумид.

(28) Модуляторы рианодинового рецептора, такие как, например, диамиды, например, хлорантранилипрол, циантранилипол и флубендиамид,

Другие активные ингредиенты с неизвестным или недоказанным механизмом действие, такие как, например, афидопиропен, афоксоланер, азадирахтин, бенклотиаз, бензоксимат, бифеназат, бромфланилид, бромпропилат, хинометионат, криолит, цикланилипрол, циклоксаприд, цигалодиамид, диклоромезотиаз, дикофол, дифловидазин, флометоквин, флуазаиндолизин, флуенсульфон, флуфенерим, флуфеноксистробин, флуфипрол, флугексафон, флуопирам, флураланер, флуксаметамид, фуфенозид, гуадипир, гептафлутрин, имидаклотиз, ипродион, лотиланер, меперфлутрин, паичонгдинг, пифлубумид, пиридалил, пирифлуквиназон, пириминостробин, сароланер, тетраметилфлутрин, тетранилипрол, тетрахлорантранилипрол, тиоксазафен, трифлумезопирим и иодметан; кроме того, препараты на основе Bacillus firmus (I-1582, BioNeem, Votivo), а также следующие активные соединения: 1-{2-фтор-4-метил-5-[(2,2,2-трифторэтил)сульфинил]фенил}-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин (известный из WO2006/043635) (CAS 885026-50-6), {1'-[(2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]-5-фторспиро[индол-3,4'-пиперидин]-1(2H)-ил}(2-хлорпиридин-4-ил)метанон (известный из WO2003/106457) (CAS 637360-23-7), 2-хлор-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]пиперидин-4-ил}-4-(трифторметил)фенил]изоникотинамид (известный из WO2006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-метокси-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (известный из WO 2010052161) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-хлор-2, 6-диметилфенил)-8-метокси-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил-этилкарбонат (известный из EP 2647626) (CAS-1440516-42-6), 4-(бут-2-ин-1-илокси)-6-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-5-фторпиримидин (известный из WO2004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (известный из JP2010/018586) (CAS-Reg.No. 1204776-60-2), N-[(2E)-1-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]пиридин-2(1H)-илиден]-2,2,2-трифторацетамид (известный из WO2012/029672) (CAS 1363400-41-2), (3E)-3-[1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]-1,1,1-трифторпропан-2-он (известный из WO2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3-(бензилкарбамоил)-4-хлорфенил]-1-метил-3-(пентафторэтил)-4-(трифторметил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-бром-4-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-(метилкарбамоил)фенил]-2-(3-хлор-2-пиридил)пиразол-3-карбоксамид (известный из CN103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(цис-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(транс-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид и 4-[(5S)-5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(цис-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид (известный из WO 2013/050317 A1) (CAS 1332628-83-7), N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид, (+)-N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид и (-)-N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид (известный из WO 2013/162715 A2, WO 2013/162716 A2, US 2014/0213448 A1) (CAS 1477923-37-7), 5-[[(2E)-3-хлор-2-пропен-1-ил]амино]-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-4-[(трифторметил)сульфинил]-1H-пиразол-3-карбонитрил (известный из CN 101337937 A) (CAS 1105672-77-2), 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)тиоxoметил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид, (Liudaibenjiaxuanan, известный из CN 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-хлор-2-[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]-6-метилфенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(фторметокси)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2012/034403 A1) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-хлор-6-метилфенил]-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2011/085575 A1) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6-дихлор-4-[(3,3-дихлор-2-пропен-1-ил)окси]фенокси]пропокси]-2-метокси-6-(трифторметил)пиримидин (известный из CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2E)- и 2(Z)-2-[2-(4-цианофенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этилиден]-N-[4-(дифторметокси)фенил]гидразинкарбоксамид (известный из CN 101715774 A) (CAS 1232543-85-9); циклопропанкарбоновая кислота-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметил-4-(1H-бензимидазол-2-ил)фениловый сложный эфир (известный из CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); (4aS)-7-хлор-2,5-дигидро-2-[[(метоксикарбонил)[4-[(трифторметил)тио]фенил]амино]карбонил]индено[1,2-e][1,3,4]оксадиазин-4a(3H)-карбоновая кислота метиловый сложный эфир (известный из CN 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6-дезокси-3-O-этил-2,4-ди-O-метил-1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-пентафторэтокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]карбамат]-α-L-маннопираноза (известный из US 2014/0275503 A1) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (CAS 1253850-56-4), (8-anti)-8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (CAS 933798-27-7), (8-syn)-8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (известный из WO 2007040280 A1, WO 2007040282 A1) (CAS 934001-66-8) и N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-пропанамид (известный из WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27-9) и N-[4-(аминотиоксометил)-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из CN 103265527 A) (CAS 1452877-50-7).

Активные ингредиенты с неизвестными или неспецифическими механизмами действия, например, фентрифанил, феноксакрим, циклопрен, хлорбензилат, хлордимеформ, флубензимин, дицикланил, амидофлумет, хинометионат, триаратен, клотиазобен, тетразул, олеат калия, керосин, метоксадиазон, госсиплур, флутензин, бромпропилат, криолит;

Активные ингредиенты из других классов, например, бутакарб, диметилан, клоэтокарб, фосфокарб, пиримифос(-этил), Паратион(-этил), метакрифос, Изопропил-о-салицилат, трихлорфон, сулпрофос, пропафос, себуфос, пиридатион, Протоат, дихлофентион, деметон-S-метилсульфон, изазофос, цианофенфос, диалифос, карбофенотион, аутатиофос, аромфенвинфос(-метил), азинфос(-этил), хлорпирифос(-этил), фосметилан, иодфенфос, диоксабензофос, формотион, фонофос, флупиразофос, фенсульфотион, этримфос;

Хлорорганические соединения, например, камфехлор, линдан, гептaхлор; или Фенилпиразолы, например, ацетопрол, пирафлупрол, пирипрол, ванилипрол, сизапронил; или изоксазолин, например, сароланер, афоксоланер, лотиланер, флураланер;

Пиретроиды, например, (цис-, транс-)метофлутрин, профлутрин, флуфенпрокс, флуброцитринат, флубфенпрокс, фенфлутрин, протрифенбут, пирезметрин, RU15525, тераллетрин, цис-ресметрин, гептафлутрин, биoэтанoметрин, биоперметрин, фенпиритрин, цис-циперметрин, цис-перметрин, клоцитрин, цигалотрин (лямбда), хловапортрин, или галогенированные углеводородные соединения (HCH);

неоникотиноиды, например, нитиазин;

дихлормезотиаз, трифлумезопирим;

макроциклические лактоны, например, немадектин, ивермектин, латидектин, моксидектин, селамектин, эприномектин, дорамектин, эмамектинбензоат; милбемициноксим;

Трифен, Эпофенонан, диофенолан;

Биологические вещества, гормоны, феромоны, например, природные продукты, например, турингиенсин, кодлемон или ним-компоненты Codlemon или Neem;

динитрофенолы, например, динокап, динобутон, бинапакрил;

бензоилмочевины, например, флуазурон, пенфлурон,

Амидиновые производные, например, Хлормебуформ, симиазол, демидитраз;

Акарициды для защиты пчел от клещей Варроа, например, органические кислоты, например, муравьиная кислота, щавелевая кислота.

Неограничивающие примеры инсектицидов и акарицидов, представляющих особый интерес для использования для здоровья животных, представляют собой и включают в частности [т.е. Mehlhorn et al Encyclpaedic Reference of Parasitology 4th edition (ISBN 978-3-662-43978-4)]:

Эффекторы на управляемые лигандами хлоридные каналы членистоногих: хлордан, гептахлор, эндокулфан. Диэльдрин, бромциклен, токсафен, линдан, фипронил, пирипрол, сисапронил, афоксоланер, флураланер, сароланер, лотиланер, флюксаметамид, бромфланилид, авермектин, дорамектин, эприномектин, ивермектин, милбемицин, моксидектин, селамектин;

Модуляторы октопаминовых рецепторов членистоногих: амитраз, BTS27271, цимиазол, демидитраз;

Эффекторы натриевых каналов членистоногих, зависящих от напряжения: DDT, метоксихлор, метафлумизон, индоксакарб, цинерин I, цинерин II, джасмолин I, джасмолин II, пиретрин I, пиретрин II, аллетрин, альфациперметрин, биоаллетрин, бетацисфлутрин, цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, этофенпрокс, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин, гальфенпрокс, перметрин, фенотрин, ресметрин, тау-флувалинат, тетраметрин;

Эффекторы никотиновых холинергических синапсов членистоногих (ацетилхолиновая эстераза, ацетилхолиновые рецепторы): бромприпилат, бендиокарб, карбарил, метомил, промацил, пропоксур, азаметифос, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кумафос, цитиоат, диазинон, диклорвос, дикротофос, диметоат, этнон, фамфур, фенитротион, фентион, гептенофос, малатион, налед, фосмет, фоксим, фталофос, пропетамфос, темефос, тетрахлорвинфос, трихлорфон, имидаклоприд, нитенпирам, динотефуран, спиносад, спинеторам;

Эффекторы процессов развития членистоногих: циромазин, дицикланил, дифлубензурон, флюазурон, люфенурон, трифлюмурон, феноксикарб, гидропрен, метопрен, пирипроксифен, феноксикарб, гидропрен, S-метопрен, пирипроксифен.

Примерные активные ингредиенты из группы эндопаразитицидов в качестве дополнительного или другого активного ингредиента согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, антигельминтно активные соединения и антипротозойно активные соединения.

Антигельминтные агенты включают, например, следующие активные вещества против нематод, трематод и/или цестод:

из класса макроциклических лактонов, например: эприномектин, абамектин, немадектин, моксидектин, дорамектин, селамектин, лепимектин, латидектин, милбемектин, эмамектин, милбемицин;

из класса бензимидазолов и пробензимидазолов, например: оксибендазол, мебендазол, триклабендазол, тиофанат, парбендазол, оксфендазол, нетобимин, фенбендазол, фебантел, тиабендазол, циклобендазол, камбендазол, альбендазолсульфоксид, альбендазол, флубендазол;

из класса депсипетидов, предпочтительно циклических депсипетидов, особенно 24-членных циклических депсипетидов, например: эмодепсид, PF1022A;

из класса тетрагидропиримидинов, например: морантел, пирантел, оксантел;

из класса имидазотиазолов, например: бутамизол, левамизол, тетрамизол;

из класса аминофениламидинов, например: амидантел, диацилированный амидантел (dAMD), трибендимидин;

из класса аминоацетонитрилов, например: монепантел;

из класса парагерквиамидов, например: парагерквиамид, дерквиантел;

из класса салициланилидов, например: трибромсалан, бромксанид, бротианид, клиоксанид, клосантел, никлосамид, оксиклозанид, рафоксанид;

из класса замещенных фенолов, например: нитроксинил, битионол, дикoфенол, гексахлорфен, никлофолан, мениклофолан;

из класса органофосфатов, например: трихлорфон, нафталофос, дихлорвос/DDVP, круфомат, коумафос, галоксон;

из класса пиперазинов/хинолинов, например: празиквантел, эпсипрантел;

из класса пиперазинов, например: пиперазин, гидроксизин;

из класса тетрациклинов, например: тетрациклин, хлортетрациклин, доксициклин, окситетрациклин, ролитетрациклин;

из различных других классов, например: бунамидин, ниридазол, резорантел, омфалотин, олтипраз, нитросканат, нитроксинил, оксамниквин, миразан, Мирацил, лукантон, гикантон, гетолин, эметин, диэтилкарбамазин, дихлорфен, диамфенетид, клоназепам, бефениум, амосканат, клорсулон;

Активными ингредиентами против простейших согласно настоящему изобретению являются, без ограничения к этому, следующие активные ингредиенты:

из класса триазинов, например: диклазурил, поназурил, летразурил, толтразурил;

из класса полиэфирных ионофоров, например: монензин, салиномицин, мадурамицин, наразин;

из класса макроциклических лактонов, например: милбемицин, эритромицин;

из класса хинолонов, например: энрофлоксацин, прадофлоксацина;

из класса хинолонов, например: энрофлоксацин, прадофлоксацина;

из класса хининов, например: хлорoквин;

из класса пиримидинов, например: пириметамин;

из класса сульфонамидов, например: сульфахиноксалин, триметоприм, сульфаклозин;

из класса тиаминов, например: ампролиум;

из класса линкозамидов, например: клиндамицин;

из класса карбанилидов, например: имидокарб;

из класса нитрофуранов, например: нифуртимокс;

из класса алкалоиды хиназолинона, например: галофугинон;

из других классов, например: оксамниквин, паромомицин,

из класса вакцины или антигены микроорганизмов, например: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis canis, Dictyocaulus viviparus.

Все вышеупомянутые смесительные партнеры могут, если они способны на основании их функциональных групп, необязательно образовывать соли с подходящими основаниями или кислотами.

Основываясь на стандартных лабораторных методах, известных для оценки соединений, полезных для лечения гельминтоза, стандартными испытаниями токсичности и стандартными фармакологическими анализами для определения лечения состояний, указанных выше у животных, и путем сопоставления этих результатов с результатами для известных активных ингредиентов или медикаментов, которые используются для лечения этих состояний, эффективная доза соединений согласно настоящему описанию может быть легко определена для лечения каждого желаемого показания. Количество активного ингредиента, которое должно вводиться при лечении одного из этих состояний, может широко варьироваться в соответствии с такими условиями, как конкретное соединение и применяемая дозированная единица, способ введения, период лечения, возраст и пол подлежащего лечению субъекта, и характер и степень подлежащего лечению состояния.

Общее количество вводимого активного ингредиента обычно будет составлять от около 0,001 мг/кг до около 200 мг/кг массы тела в день и предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 20 мг/кг массы тела в день. Клинически полезные режимы дозирования будут варьироваться от одного до трех раз в день до дозирования один раз в четыре недели. Кроме того, возможен «отдых от лекарственного средства», при котором субъект не получает дозу лекарственного средства в течение определенного периода времени, который является полезным для общего баланса между фармакологическим эффектом и переносимостью. Кроме того, можно проводить лечение длительного действия, когда субъект получает лечение один раз в течение более четырех недель. Единица дозирования может содержать от около 0,5 мг до около 1500 мг активного ингредиента и может вводиться один или более раз в день или менее одного раза в день. Средняя суточная доза для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использования инфузионных методов будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний дневной режим ректального введения дозы будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний дневной режим вагинального введения дозы предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний ежедневный режим местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0,1 до 200 мг, вводимых от 1 до 4 раза в день. Трансдермальная концентрация будет предпочтительно такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от 0,01 до 200 мг/кг. Средний ежедневной режим дозирования ингаляцией будет предпочтительно составлять от 0,01 до 100 мг/кг общей массы тела.

Конечно, конкретный начальный и продолжающийся режим дозирования для каждого субъекта будет варьироваться в зависимости от характера и тяжести состояния, определяемого лечащим диагностом, активности конкретного используемого соединения, возраста и общего состояния субъекта, времени введения, пути введения, скорости экскреции лекарственного средства, комбинации лекарственных средств и тому подобного. Желаемый способ лечения и количество доз соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или композиции может быть установлен специалистами в данной области с использованием обычных тестов на лечение.

Экспериментальная часть

Различные аспекты изобретения, описанные в настоящей заявке, проиллюстрированы следующими примерами, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.

Эксперименты по тестированию примеров, описанные в настоящей заявке, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.

Экспериментальная часть

Аббревиатуры:

aq. водный
DMF диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
MTBE метил-трет.-бутиловый простой эфир
THF тетрагидрофуран

Различные аспекты изобретения, описанные в настоящей заявке, проиллюстрированы следующими примерами, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.

Эксперименты по тестированию примеров, описанные в настоящей заявке, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.

Экспериментальная часть - общая часть

Все реагенты, для которых синтез не описан в экспериментальной части, являются либо коммерчески доступными, либо известными соединениями, либо могут быть получены из известных соединений известными способами специалистом в данной области.

Соединения и промежуточные соединения, полученные согласно способам согласно настоящему изобретению, могут потребовать очистки. Очистка органических соединений хорошо известна специалисту в данной области, и может быть несколько способов очистки одного и того же соединения. В некоторых случаях очистка не требуется. В некоторых случаях соединения могут быть очищены путем кристаллизации. В некоторых случаях примеси могут быть исключены с использованием подходящего растворителя. В некоторых случаях соединения могут быть очищены с помощью хроматографии, в частности колоночной флэш-хроматографии, с использованием, например, предварительно заполненных силикагелем картриджей, например, Biotage SNAP картриджи KP-Sil® или KP-NH®, в комбинации со системой Biotage autopurifier (SP4® или Isolera Four®) и элюентами, такими как градиенты гексан/этилацетат или дихлорметан/метанол. В некоторых случаях соединения могут быть очищены препаративной ВЭЖХ с использованием, например, автоочистителя Waters, оснащенного детектором на диодной матрице и/или масс-спектрометром с ионизацией распылением в реальном времени, в сочетании с подходящей предварительно набитой обращенно-фазовой колонкой и элюентами, такими как градиент воды и ацетонитрила, который может содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный аммиак.

В некоторых случаях способы очистки, как описано выше, могут обеспечить те соединения согласно настоящему изобретению, которые обладают достаточно щелочной или кислотной функциональностью в форме соли, как например, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно основным, трифторацетат или формиатную соль, например, или, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, например, аммониевая соль. Соль этого типа может быть либо превращена в ее свободное основание, либо в свободную кислотную форму, соответственно, различными способами, известными специалисту в данной области, или ее можно использовать в качестве солей в последующих биологических анализах. Следует понимать, что конкретная форма (например, соль, свободное основание и т.д.) соединения согласно настоящему изобретению, как выделено и как описано в настоящей заявке, не необязательно находятся в единственной форме, в которой указанное соединение может быть применено в биологическом анализе для количественной оценки конкретной биологической активности.

Аналитические и хроматографические способы

Аналитическая и препаративная жидкостная хроматография

Аналитическую (UP) LC-MS проводили с помощью различного оборудования, как описано ниже. Массы (m/z) приводятся на основе ионизации электрораспылением из ионизации с электрораспылением положительно заряженных ионов, если не указан отрицательный режим (ESI-).

Способ L0: тип Устройства: система Waters UPLC; колонка: Zorbax Eclipse Plus C18, 50 мм x 2,1 мм, 1,8 мкм; элюент A: ацетонитрил + 1 мл муравьиной кислоты / L, элюент B: вода Миллипор + 0,9 мл муравьиной кислоты / L; градиент: 0.0 мин 10% A → 1.7 мин 95% A → 2.40 мин 95% A → 2.41 мин 10% A→ 2.5 мин 10% A; печь: 55°C; поток: 0.85 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм. Waters SQD2 MS детектор: 100-1000 Amu, ES-ионизация, положительная.

1H-ЯМР данные определили с помощью Bruker Avance 400 (оборудованного проточной ячейкой (объем 60 мкл), или с помощью Bruker AVIII 400, оборудованного 1.7 мм cryo CPTCI зондом, или с помощью Bruker AVIII 400 (400.13МГц), оборудованного 5 мм зондом, или с помощью Bruker AVII 600 (600.13 МГц), оборудованного 5 мм cryo TCI зондом, или с помощью Bruker AVIII 600 (601.6 МГц), оборудованного 5 мм cryo CPMNP зондом, или с помощью Bruker AVIII 500 (500.13МГц), оборудованного 5 мм широкополосным зондом или 5 мм Prodigy™ зондом, с тетраметилсиланом в качестве контроля (0.0) и растворителями CD3CN, CDCl3 или D6-ДМСО. Альтернативные 1H- и 13C-ЯМР типы устройств: Bruker DMX300 (1H-ЯМР: 300 МГц; 13C ЯМР: 75 МГц), Bruker Avance III 400 (1H-ЯМР: 400 МГц; 13C ЯМР: 100 МГц) или Bruker 400 Ultrashield (1H-ЯМР: 400 МГц; 13C ЯМР: 100 МГц).

Химические сдвиги (δ) показаны в частях на миллион [ppm]; используются следующие аббревиатуры: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, m = мультиплет, br. = расширенный; константы связывания приводятся в Герцах [Гц].

Экспериментальная часть - общие методики

Синтез соединений формулы (I) и (II)может быть проведен согласно или аналогично следующей схеме 1.

Схема 1

где заместители имеют значения, как определено выше для промежуточных соединений выше, как например, в частности для промежуточного соединения (VI-INT) и (IV-INT) выше, очень конкретно для промежуточных соединений (VI-INT-1), (VI-INT-2), (VI-INT-3), и (IV-INT-1) выше.

Определенные замещенные пиразолотионы могут быть легко превращены с простыми 2-хлоркетоэфирами (где RA предпочтительно выбран из метила, этил или трет-бутил), растворенными в спиртах, таких как этанол, предпочтительно в условиях кипения, в пиразоло[5,1-b] [1,3] тиазол-2-карбоксилаты VI-INT-1, как описано с аналогичными системами в US 20040132708, с последующим бромированием с N-бромсукцинимидом в инертных растворителях, таких как дихлорметан или тетрахлорметан, предпочтительно при температуре окружающей среды, с получением сложных эфиров VI-INT-2 , Такие промежуточные сложные эфиры реагируют в гидролитических условиях с получением пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоновых кислот VI-INT-3, как описано с аналогичными синтезами в Journal of Organic Chemistry, 2004, 69 (21) 7058-7065. Пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоновые кислоты VI-INT-3 могут быть превращены в соответствующие амиды IV-INT-1 в условиях сочетания амидов, например, через хлориды карбоновых кислот, образованные из VI-INT-3, которые объединяют с аминами R1-NH-A в основных условиях, например, пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, или через образование амидов из карбоновых кислот VI-INT-3, которые объединены с аминами R1-NH-A и реагентами дегидратации, например, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид-гидрохлорид (EDC). Подобные синтезы описаны в WO 2001016138, например.

Амиды пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоновых кислот IV-INT-1 могут быть превращены посредством реакции сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или сложными эфирами карбоновых кислот Q-B(OR)2 (R=H; R = метил или R,R = пинаколат), как описано с подобными реакциями в WO 2015154630, в арил- или гетарил-замещенные конечные соединения II.

Экспериментальная часть - Примеры

Пример 1

7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

Стадия 1

5-Метил-2,4-дигидро-3H-пиразол-3-тион

3-Метил-1H-пиразол-5-ол (20 г, 200 ммоль) растворили в толуоле (500 мл), затем, Реагент Лавессона (42 г, 100 ммоль) добавили. Реакционную смесь нагревали с возвратом флегмы 9 часов и оставили на всю ночь при комнатной температуре. Смесь концентрировали и применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 2

Этил 3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксилат

Смесь этил 2-хлор-4-метил-3-оксопентаноата (120 г, 600 ммоль), известного из Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(20), 6338-6342, и 5-метил-2,4-дигидро-3H-пиразол-3-тиона (23 г, 200 ммоль (теоретически ожидаемое)) в этаноле (600 мл) нагревали с возвратом флегмы в течение 8 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток обработали водой, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические растворители высушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Оставшееся масло очистили с помощью колонки на силикагеле (95:5 гексан / этилацетат) с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного твердого вещества.

Выход: 3.7 г (14.7 ммоль; 7.33 % от теоретического выхода)

Стадия 3

Этил 7-bromo-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксилат

К раствору этил 3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксилата (3.7 г, 14.7 ммоль) в сухом тетрахлориде углерода (100 мл) добавили N-бромсукцинимид (2.9 г, 16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем ее разбавляли дихлорметаном и промывали водой, а затем соляным раствором. Отделенный органический слой высушили над сульфатом натрия. Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Выход: 4.8 г (14.5 ммоль; 98.6 % от теоретического выхода)

Стадия 4

7-бром-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоновая кислота

К раствору этил 7-бром-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксилата (4.8 г, 14.5 ммоль) в EtOH (100 мл), воде (100 мл) и THF (50 мл) добавили LiOH (1 г, 41.67 ммоль). Полученный раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Смесь концентрировали до тех пор пока не осталось водного раствора, промыли три раза дихлорметаном и подкислили концентрированной кислотой HCl. Осажденный продукт отфильтровали, промыли водой и высушили.

Выход: 3 г (чистота 85 %; 8.41 ммоль; 58.0 % от теоретического выхода)

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.39 мин; MS (ESIpos): m/z = 302.9; 304.9 [M+H]+.

¹H-ЯМР (399,95) МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.00 (bs, 1H, COOH), 4.37 (hept, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.44 (d, 6H).

Стадия 5

7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

В колбу загрузили 7-бром-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоновую кислоту (3.0 г, 85 % чистота, 8.41 ммоль), (4S)-хроман-4-амина гидрохлорид (1.87 г, 10.09 ммоль), N,N-диизопропил этиламин (2.17 г, 16.82 ммоль), 4-(N,N-диметиламино) пиридин (513.8 мг, 4.21 ммоль), 1-гидрокси-1H-бензотриазол (568.3 мг, 4.21 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1.61 г, 8.41 ммоль) в 125 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем смешали с водой, фазу дихлорметана отделили, высушили с помощью картриджа с сульфатом натрия/силикагелем, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюент циклогексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 2.0 г (4.6 ммоль, 54.7 % от теоретического выхода)

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.70 мин; MS (ESIpos): m/z = 434.0; 435.9 [M+H]+.

¹H-ЯМР (399,95) МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.91 (d, 1H, NH), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.92 - 6.89 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.24 - 5.19 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (hept, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.47 (d, 6H).

Стадия 6

7-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-изопропил-6-метил-пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

В микроволновую пробирку загрузили 3 мл диоксана, 7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид (150 мг, 0.34 ммоль), 3,5-дихлорфенилбороновую кислоту (54.9 мг, 0.28 ммоль), 2M водный раствор карбоната натрия (1.44 мл) и (1,1’-бис(дифенилфосфино)-ферроцен-палладия-дихлорметановый комплекс (21 мг, 0.02 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 5 минут и обрабатывали в микроволновом устройстве (Biotage) в течение 40 минут при 100°C. Неочищенную смесь отфильтровали и промыли через картридж с силикагелем/сульфатом натрия. Растворители фильтрата выпаривали при пониженном давлении; оставшиеся сырье очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием градиента циклогексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.

ВЫход: 92.6 мг (0.185 ммоль, 66.1 % от теоретического выхода относительно бороновой кислоты)

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 500.0; 501.9 [M+H]+.

¹H-ЯМР (399,95) МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.92 (d, 1H, NH), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.26 - 5.21 (q, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.51 (d, 6H).

Следующие примеры 2-15 были получены аналогичным образом:

Пример 2

7-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.77 мин; MS (ESIpos): m/z = 500.0; 502.0 [M+H]+.

¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.

Пример 3

7-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.82 мин; MS (ESIpos): m/z = 518.1 [M+H]+.

¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.

Пример 4

N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-7-[2-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.79 мин; MS (ESIpos): m/z = 534.0 [M+H]+.

¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.

Пример 5

7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.80 мин; MS (ESIpos): m/z = 518.2 [M+H]+.

¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.

Пример 6

N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-7-[3-(диметиламино)-2,4дифторфенил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.83 мин; MS (ESIpos): m/z = 511.2 [M+H]+.

¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.

Пример 7

7-(3,4-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.89 мин; MS (ESIpos): m/z = 500.0; 501.9 [M+H]+.

¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.

Пример 8

7-(3,4дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.63 мин; MS (ESIpos): m/z = 468.3 [M+H]+.

¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.

Пример 9

N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)-7-(2,3,4-трифторфенил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.63 мин; MS (ESIpos): m/z = 486.3 [M+H]+.

¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.

Пример 10

7-(2,6-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.71 мин; MS (ESIpos): m/z = 500.0; 501.9 [M+H]+.

¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.

Пример 11

7-[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.67 мин; MS (ESIpos): m/z = 534.3 [M+H]+.

¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.

Пример 12

N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)-7-(2,3,5-трихлорфенил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.79 мин; MS (ESIpos): m/z =536.2 [M+H]+.

¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.

Пример 13

N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-7-[3-(диметиламино)-2-фторфенил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.62 мин; MS (ESIpos): m/z =493.3 [M+H]+.

¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.

Пример 14

7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.96 мин; MS (ESIpos): m/z =502.1; 504.1 [M+H]+.

¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.

Пример 15

7-(2,3-дихлорфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид

LC-MS (Способ L0): Rt = 1.89 мин; MS (ESIpos): m/z =484.1; 486.1 [M+H]+.

¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.

Перечень ЯМР пиков

Данные 1H-ЯМР выбранных примеров записаны в виде списков сигналов 1H-ЯМР. Для каждого сигнала, перечислены d-значение в ppm и интенсивность сигнала в круглых скобках. Между парами d-значений и значений интенсивности стоят точка с запятой в качестве разделителей.

Пример списка сигналов имеет поэтому вид:

d1 (интенсивность1), d2 (интенсивность2), …; di (интенсивность i), …, dn (интенсивностьn)

Интенсивность узких сигналов коррелирует с высотой сигналов в печатном примере ЯМР-спектра в см и показывает реальные отношения интенсивностей сигналов. Из широких сигналов несколько пиков или середина сигнала и их относительная интенсивность в сравнении с наиболее интенсивным сигналом могут быть показаны.

Для калибровки химического сдвига для спектров 1H, мы использовали тетраметилсилан и/или химический сдвиг растворителя, используемого, в частности, в случае спектров, измеренных в ДМСО. Поэтому в списки сигналов ЯМР может входить пик тетраметилсилана, но не обязательно.

Списки сигналов 1H-ЯМР аналогичны классическим 1Н-ЯМР и содержат поэтому, как правило, все пики, которые перечислены в классической ЯМР-интерпретации.

Кроме того, они могут показать аналогичные классическим 1H-ЯМР сигналам растворителей, стереоизомеров целевых соединений, которые также являются объектом настоящего изобретения, и/или пики примесей.

Для того, чтобы показать сигналы в дельта-диапазоне растворителей и/или воды, обычные пики растворителей, например, пики ДМСО в ДМСО-D6 и пик воды показаны в наших списках сигналов 1H-ЯМР и имеют, как правило, в среднем высокую интенсивность.

Пики стереоизомеров целевых соединений и/или пики примесей обычно имеют в среднем более низкую интенсивность, чем пики целевых соединений (например, с чистотой > 90%).

Такие стереоизомеры и/или примеси могут быть типичными для конкретного процесса получения. Поэтому их пики могут помочь идентифицировать воспроизводимость нашего процесса получения с помощью «отпечатков пальцев побочных продуктов».

Эксперт, который рассчитывает пики целевых соединений с помощью известных способов (MestreC, ACD-моделирования, но также и с эмпирически оцененных средних значений) может выделить пики целевых соединений при необходимости, используя дополнительные фильтры интенсивности. Такое выделение будет аналогично соответствующему пику классической интерпретации 1H-ЯМР.

Дальнейшие подробности описания ЯМР-данных со списками пиков можно найти в публикации “Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications” в Research Disclosure Database Number 564025.

Таблица 1: Перечень пиков ЯМР

Пример 1: 1H-ЯМР(400.0 МГц, d6-DMSO): δ=8.924(2.5);8.904(2.5);8.312(0.7);7.529(2.6);7.525(5.2);7.520(3.5);7.460(10.6);7.456(10.1);7.210(2.3);7.191(3.8);7.171(2.3);7.153(1.4);6.926(1.7);6.907(2.8);6.888(1.3);6.810(3.1);6.791(2.8);5.258(0.6);5.242(1.5);5.223(1.5);5.207(0.6);4.316(0.4);4.308(0.6);4.299(0.5);4.289(1.4);4.280(1.2);4.272(1.3);4.261(1.2);4.252(1.3);4.240(2.1);4.223(2.8);4.205(1.8);4.187(0.5);3.320(470.7);2.670(1.6);2.555(19.6);2.505(204.0);2.501(276.3);2.498(221.3);2.328(1.6);2.115(1.5);2.107(1.4);2.097(1.6);2.088(1.3);2.070(0.8);2.053(0.4);1.506(16.0);1.489(16.0);0.000(13.9)
Пример 2: 1H-ЯМР(400.0 МГц, d6-DMSO): δ= 8.864(2.0);8.843(2.1);8.313(0.4);8.141(0.5);7.689(2.2);7.669(2.5);7.535(1.8);7.516(3.0);7.463(2.2);7.443(3.0);7.423(1.2);7.195(2.2);7.176(3.2);7.161(2.2);7.141(1.3);6.912(1.5);6.894(2.5);6.875(1.2);6.799(2.8);6.779(2.5);5.240(0.6);5.223(1.4);5.206(1.3);5.190(0.6);4.292(0.5);4.273(1.3);4.263(1.2);4.255(1.3);4.246(1.6);4.237(1.3);4.226(1.2);4.216(1.3);4.198(0.5);4.174(0.4);4.156(1.1);4.138(1.4);4.121(1.1);4.102(0.4);3.318(160.2);2.670(1.4);2.540(1.4);2.501(227.1);2.337(16.0);2.115(1.1);2.110(1.0);2.092(1.0);2.073(3.7);2.048(0.7);1.520(10.6);1.505(10.6);1.502(10.4);0.000(1.4)
Пример 3: 1H-ЯМР(400.0 МГц, d6-DMSO): δ=8.916(2.0);8.896(2.0);7.958(1.0);7.940(1.9);7.922(1.0);7.779(0.9);7.760(1.9);7.743(1.1);7.538(1.4);7.519(2.4);7.499(1.1);7.201(2.0);7.182(3.2);7.166(2.1);7.147(1.3);6.919(1.5);6.900(2.5);6.882(1.2);6.805(2.7);6.785(2.5);5.754(4.1);5.248(0.6);5.231(1.3);5.214(1.3);5.197(0.6);4.309(0.4);4.300(0.6);4.281(1.3);4.272(1.0);4.264(1.2);4.254(1.0);4.246(1.0);4.237(1.2);4.228(1.4);4.219(1.5);4.210(1.5);4.192(1.9);4.174(1.1);4.157(0.4);3.319(51.9);2.892(0.8);2.733(0.7);2.672(0.4);2.507(44.2);2.503(57.1);2.499(44.2);2.460(16.0);2.329(0.4);2.145(0.4);2.133(0.7);2.116(1.1);2.108(1.4);2.091(1.3);2.080(1.1);2.074(0.8);2.063(0.7);2.055(0.5);1.517(11.4);1.502(11.1);1.500(11.1);0.007(2.8);0.000(42.3);-0.001(41.9)
Пример 4: 1H-ЯМР(400.0 МГц, d6-DMSO): δ=8.904(2.1);8.883(2.1);7.663(0.9);7.659(1.1);7.643(2.0);7.627(1.2);7.623(1.2);7.565(0.8);7.545(1.6);7.526(1.0);7.438(1.5);7.435(1.6);7.415(2.4);7.398(1.0);7.395(1.0);7.202(2.0);7.183(3.1);7.167(2.0);7.148(1.3);7.144(1.1);6.922(1.4);6.919(1.6);6.903(2.4);6.900(2.6);6.884(1.1);6.882(1.2);6.806(2.7);6.804(2.7);6.786(2.5);6.784(2.4);5.248(0.5);5.231(1.2);5.214(1.2);5.197(0.5);4.307(0.4);4.299(0.6);4.290(0.4);4.280(1.3);4.270(1.1);4.262(1.2);4.253(1.1);4.248(1.1);4.239(1.1);4.230(1.0);4.220(1.4);4.212(0.5);4.201(0.9);4.193(0.5);4.184(1.2);4.166(1.6);4.149(1.2);4.131(0.4);3.317(36.2);2.671(0.4);2.524(1.1);2.511(23.9);2.507(49.5);2.502(66.4);2.498(48.9);2.493(24.2);2.452(16.0);2.329(0.4);2.146(0.4);2.135(0.7);2.126(0.8);2.118(1.0);2.104(1.1);2.095(1.1);2.086(1.0);2.074(3.5);2.060(0.7);2.052(0.5);2.043(0.3);1.518(10.6);1.514(11.0);1.500(10.7);1.496(10.7);0.008(2.0);0.000(59.3);-0.008(2.4)
Пример 5: 1H-ЯМР(400.0 МГц, d6-DMSO): δ=8.910(2.0);8.890(2.0);8.311(0.4);7.612(7.2);7.596(7.1);7.204(2.3);7.186(3.2);7.171(2.3);7.152(1.4);6.923(1.6);6.906(2.7);6.888(1.2);6.810(3.0);6.790(2.7);5.256(0.6);5.239(1.4);5.222(1.4);5.206(0.6);4.316(0.4);4.307(0.6);4.299(0.5);4.288(1.4);4.279(1.2);4.271(1.2);4.261(1.1);4.250(1.3);4.242(1.4);4.231(2.1);4.224(1.8);4.213(2.0);4.205(1.0);4.195(1.5);4.177(0.5);3.334(255.5);3.326(148.8);2.676(0.7);2.672(0.9);2.667(0.7);2.542(67.6);2.530(22.4);2.507(114.1);2.502(149.8);2.498(110.9);2.368(0.4);2.329(0.9);2.325(0.7);2.148(0.4);2.137(0.8);2.120(1.2);2.112(1.5);2.104(1.3);2.095(1.5);2.086(1.2);2.078(0.8);2.068(0.7);2.060(0.5);2.051(0.3);1.504(16.0);1.487(15.9);0.008(0.5);0.000(15.2);-0.008(0.6)
Пример 6: 1H-ЯМР(400.0 МГц, d6-DMSO): δ=8.858(0.4);8.837(0.4);7.196(0.5);7.179(0.6);7.164(0.4);6.900(0.4);6.803(0.5);6.783(0.5);3.320(18.1);2.845(3.9);2.511(5.2);2.506(10.7);2.502(14.8);2.498(10.9);2.493(5.2);2.395(2.7);1.511(1.7);1.507(1.7);1.494(1.8);1.490(1.7);1.398(16.0);1.168(0.7);0.008(0.4);0.000(11.1);-0.008(0.4)
Пример 7: 1H-ЯМР(400.0 МГц, d6-DMSO): δ=8.919(2.8);8.899(2.8);7.741(5.9);7.720(7.0);7.658(6.3);7.652(6.7);7.484(3.7);7.479(3.5);7.463(3.2);7.458(3.2);7.210(2.6);7.191(4.2);7.172(2.6);7.153(1.7);7.150(1.5);6.927(1.9);6.925(2.1);6.908(3.2);6.906(3.4);6.890(1.5);6.887(1.6);6.811(3.5);6.809(3.5);6.791(3.3);6.789(3.2);5.256(0.7);5.239(1.6);5.221(1.6);5.205(0.7);4.316(0.5);4.308(0.7);4.298(0.5);4.289(1.7);4.279(1.3);4.272(1.5);4.262(1.2);4.254(1.2);4.245(1.4);4.236(1.3);4.226(1.8);4.219(1.1);4.207(1.0);4.201(1.9);4.184(2.1);4.166(1.6);4.148(0.6);3.318(69.9);2.676(0.4);2.671(0.5);2.666(0.4);2.548(27.2);2.524(1.4);2.519(2.0);2.511(30.0);2.506(63.1);2.502(84.9);2.497(62.7);2.493(31.2);2.333(0.4);2.329(0.5);2.324(0.4);2.167(0.4);2.161(0.4);2.153(0.5);2.141(0.9);2.134(0.9);2.125(1.3);2.114(1.5);2.103(1.3);2.096(1.3);2.086(1.4);2.074(1.4);2.069(0.9);2.061(0.6);2.052(0.4);2.043(0.3);1.508(15.6);1.506(16.0);1.491(15.6);1.489(15.8);0.146(0.4);0.008(2.9);0.000(85.5);-0.008(3.6);-0.150(0.4)
Пример 8: 1H-ЯМР(400.0 МГц, d6-DMSO): δ=8.880(0.8);8.861(1.6);8.844(1.0);8.289(0.7);8.284(0.9);7.553(0.7);7.548(0.7);7.526(1.3);7.504(1.4);7.500(1.3);7.491(1.2);7.485(1.1);7.477(1.0);7.472(1.0);7.467(1.0);7.442(0.4);7.296(1.4);7.208(2.6);7.189(3.5);7.164(2.0);7.145(1.2);6.916(1.2);6.899(2.1);6.881(1.0);6.879(0.9);6.804(2.6);6.784(2.3);5.256(0.7);5.239(1.6);5.221(1.6);5.204(0.7);4.319(0.5);4.310(0.7);4.302(0.6);4.291(1.6);4.283(1.4);4.274(1.4);4.265(1.2);4.252(1.1);4.244(1.3);4.233(1.3);4.225(1.7);4.206(1.1);4.198(0.8);4.188(1.1);4.171(1.5);4.153(1.1);4.135(0.5);3.324(90.8);3.320(70.2);3.314(88.7);2.714(0.4);2.678(0.5);2.674(0.8);2.669(0.6);2.544(108.6);2.530(27.4);2.523(5.1);2.514(46.4);2.509(96.0);2.505(128.3);2.500(94.2);2.496(46.8);2.370(0.5);2.336(0.6);2.332(0.8);2.327(0.6);2.168(0.4);2.161(0.4);2.154(0.5);2.142(0.9);2.133(1.0);2.126(1.4);2.117(1.6);2.112(1.5);2.099(1.4);2.089(1.3);2.082(1.0);2.072(0.8);1.510(16.0);1.494(15.4);1.492(15.8);0.000(21.4)
Пример 9: 1H-ЯМР(400.0 МГц, d6-DMSO): δ=8.899(1.9);8.879(1.9);8.311(2.2);7.444(1.9);7.423(3.0);7.410(2.7);7.389(0.4);7.200(2.0);7.182(3.0);7.167(2.1);7.147(1.3);7.144(1.1);6.917(1.5);6.901(2.4);6.880(1.1);6.805(2.7);6.784(2.4);5.241(0.6);5.222(1.2);5.206(1.2);5.189(0.6);4.295(0.6);4.286(0.5);4.278(1.3);4.268(1.2);4.260(1.2);4.250(1.3);4.238(1.2);4.228(1.1);4.219(1.3);4.200(0.6);4.192(0.4);4.166(0.4);4.149(1.0);4.131(1.5);4.114(1.1);4.096(0.5);3.413(0.7);3.330(1612.8);3.324(894.4);3.226(0.6);3.194(0.4);2.711(1.0);2.675(3.6);2.671(5.0);2.666(3.7);2.662(1.8);2.541(291.1);2.524(13.9);2.511(314.6);2.506(649.9);2.502(863.2);2.497(628.5);2.493(308.6);2.416(16.0);2.367(1.4);2.337(2.0);2.333(4.0);2.328(5.4);2.324(4.6);2.292(0.5);2.266(0.4);2.254(0.3);2.153(0.6);2.148(0.6);2.126(1.0);2.118(1.1);2.113(1.0);2.098(1.0);2.091(0.9);2.080(1.1);2.072(1.2);2.054(0.8);2.045(0.6);2.037(0.5);2.027(0.4);1.512(10.3);1.507(10.8);1.494(10.6);1.489(10.4);1.466(0.6);1.447(0.5);1.442(0.5);1.297(0.5);1.259(0.8);1.235(1.1);0.146(0.4);0.008(3.4);0.000(104.8);-0.008(4.2);-0.150(0.5)
Пример 10: 1H-ЯМР(400.0 МГц, d6-DMSO): δ=8.876(1.9);8.855(1.9);7.953(1.6);7.634(4.8);7.614(6.3);7.499(2.3);7.479(2.9);7.459(1.4);7.194(1.9);7.174(3.0);7.154(2.0);7.135(1.2);6.903(1.4);6.885(2.4);6.866(1.1);6.792(2.6);6.771(2.4);5.754(7.6);5.229(0.5);5.212(1.2);5.194(1.2);5.177(0.5);4.282(0.4);4.262(1.2);4.253(1.1);4.244(1.4);4.238(1.6);4.221(1.1);4.212(1.2);4.192(0.4);4.127(0.4);4.109(1.0);4.091(1.4);4.074(1.1);4.056(0.5);3.321(70.2);2.891(8.6);2.732(8.1);2.671(0.4);2.541(1.4);2.502(63.8);2.376(0.4);2.329(0.4);2.205(16.0);2.154(0.3);2.141(0.4);2.129(0.6);2.113(0.8);2.106(0.8);2.089(0.4);2.080(0.5);2.070(0.6);2.062(0.9);2.053(0.9);2.045(0.8);2.035(0.6);2.027(0.5);2.018(0.4);1.989(0.5);1.530(8.2);1.522(8.9);1.512(8.6);1.505(8.4);1.252(0.3);1.234(0.7);1.175(0.4);0.000(61.9)
Пример 11: 1H-ЯМР(400.0 МГц, d6-DMSO): δ=20.012(0.4);8.871(1.4);8.850(1.5);8.310(1.7);7.907(1.5);7.887(1.9);7.862(1.8);7.658(1.1);7.638(2.0);7.618(1.0);7.282(0.6);7.258(0.6);7.189(1.6);7.170(2.0);7.159(1.7);7.140(1.1);6.907(1.2);6.888(1.9);6.869(1.0);6.796(2.0);6.778(1.9);5.223(1.0);5.206(0.9);4.269(0.9);4.260(0.9);4.252(0.9);4.242(1.0);4.232(0.9);4.221(0.9);4.212(1.3);4.194(1.1);4.177(1.1);4.159(0.8);3.344(1031.4);3.339(645.0);3.329(682.0);3.327(664.2);2.711(1.6);2.676(2.9);2.671(3.9);2.667(2.9);2.542(392.0);2.525(10.6);2.520(15.5);2.511(217.9);2.507(456.1);2.502(611.0);2.498(444.7);2.493(218.2);2.368(1.4);2.345(16.0);2.334(3.0);2.329(3.8);2.324(2.9);2.185(0.4);2.086(0.8);2.072(0.9);2.063(0.8);1.653(0.7);1.528(7.9);1.524(8.3);1.510(8.1);1.506(8.2);1.298(0.4);1.259(0.6);1.236(0.9);1.046(0.4);1.030(0.4);0.008(0.9);0.000(25.0);-0.008(0.9)
Пример 12: 1H-ЯМР(400.0 МГц, d6-DMSO): δ=20.012(0.4);8.889(1.4);8.869(1.5);8.310(1.1);7.887(3.4);7.881(3.8);7.664(3.9);7.657(3.9);7.193(1.6);7.174(1.9);7.163(1.7);7.144(1.1);6.912(1.2);6.893(2.0);6.874(1.0);6.802(2.1);6.781(1.9);5.221(1.0);5.204(0.9);4.273(1.0);4.264(0.9);4.255(0.9);4.244(1.1);4.235(0.9);4.225(0.8);4.216(1.0);4.196(0.4);4.153(0.8);4.136(1.0);4.118(0.8);3.348(1346.3);3.341(476.6);3.337(406.5);3.329(362.4);2.712(1.2);2.676(2.3);2.672(3.2);2.667(2.4);2.542(309.5);2.525(8.6);2.520(12.8);2.512(173.5);2.507(364.2);2.503(487.0);2.498(353.7);2.494(171.5);2.368(1.1);2.348(16.0);2.334(2.3);2.329(3.0);2.325(2.2);2.116(0.7);2.092(0.7);2.073(0.7);2.064(0.8);1.517(7.7);1.512(8.0);1.499(7.8);1.494(7.6);1.298(0.3);1.259(0.4);1.235(0.6);0.000(21.4)
Пример 13: 1H-ЯМР(400.0 МГц, d6-DMSO): δ=8.852(0.9);8.831(0.9);7.199(0.9);7.179(1.4);7.164(1.1);7.147(1.5);7.128(0.9);7.045(0.5);7.042(0.6);7.026(0.9);7.010(0.4);7.006(0.4);6.983(0.5);6.979(0.5);6.962(0.8);6.941(0.4);6.938(0.4);6.920(0.6);6.918(0.7);6.902(1.1);6.899(1.1);6.883(0.5);6.880(0.5);6.802(1.2);6.800(1.2);6.782(1.1);6.779(1.1);5.228(0.5);5.211(0.5);4.281(0.6);4.272(0.4);4.264(0.5);4.255(0.4);4.245(0.4);4.236(0.5);4.226(0.4);4.218(0.6);4.165(0.5);4.148(0.7);4.130(0.5);3.341(99.0);3.333(113.1);2.797(16.0);2.712(0.4);2.672(0.4);2.542(100.3);2.525(1.3);2.520(1.8);2.512(24.4);2.507(50.7);2.503(67.6);2.498(49.4);2.494(24.4);2.411(6.9);2.368(0.4);2.329(0.4);2.117(0.4);2.106(0.5);2.096(0.4);2.088(0.5);2.078(0.5);1.516(4.7);1.511(4.8);1.498(4.8);1.494(4.7);0.000(3.6)
Пример 14: 1H-ЯМР(400.0 МГц, d6-DMSO): δ=8.813(2.1);8.793(2.1);7.952(0.4);7.616(7.8);7.601(7.8);7.282(1.3);7.267(3.2);7.252(2.9);7.246(3.2);7.239(3.7);7.232(3.4);7.225(3.7);7.216(1.6);6.927(0.6);5.753(5.3);5.532(0.6);5.511(1.6);5.490(1.6);5.470(0.6);4.248(0.4);4.231(1.0);4.213(1.4);4.196(1.0);4.178(0.4);3.318(204.7);3.028(0.5);3.021(0.5);3.007(0.6);2.998(0.6);2.989(0.9);2.982(0.9);2.967(0.9);2.960(0.8);2.891(2.9);2.866(1.4);2.847(1.0);2.826(0.8);2.806(0.4);2.732(2.3);2.670(1.2);2.540(4.0);2.530(18.7);2.505(152.0);2.501(202.6);2.497(158.7);2.472(1.4);2.463(1.2);2.452(1.0);2.441(1.0);2.432(0.8);2.420(0.4);2.412(0.4);2.328(1.2);2.324(1.0);2.049(0.4);2.027(1.1);2.017(0.5);2.006(1.1);1.996(1.0);1.988(0.5);1.975(1.0);1.954(0.4);1.508(16.0);1.490(15.9);1.252(1.2);1.235(1.5);1.169(0.9);1.152(0.8);0.900(0.7);0.883(0.7);0.146(0.9);0.000(182.8);-0.150(1.0)
Пример 15: 1H-ЯМР(400.0 МГц, d6-DMSO): δ=8.766(1.2);8.746(1.3);8.313(0.6);7.691(1.5);7.687(1.7);7.671(1.8);7.667(1.9);7.538(1.2);7.534(1.4);7.519(2.2);7.515(1.9);7.465(2.1);7.445(2.8);7.426(1.2);7.273(0.7);7.257(1.6);7.243(1.1);7.239(1.1);7.231(3.5);7.222(2.0);7.216(2.4);7.208(0.7);7.201(0.5);5.510(0.3);5.491(1.0);5.470(1.0);5.450(0.3);4.160(0.6);4.142(0.9);4.124(0.7);3.317(71.4);3.004(0.3);2.990(0.4);2.982(0.4);2.972(0.5);2.965(0.6);2.950(0.6);2.942(0.5);2.880(0.4);2.858(0.8);2.838(0.6);2.818(0.5);2.675(0.5);2.670(0.6);2.666(0.5);2.524(1.8);2.510(35.6);2.506(74.4);2.501(103.8);2.497(79.5);2.492(39.8);2.469(0.7);2.461(0.6);2.449(0.6);2.438(0.6);2.430(0.5);2.337(13.1);1.996(0.7);1.975(0.7);1.965(0.7);1.944(0.6);1.525(9.8);1.508(9.8);1.398(16.0);0.000(9.0);-0.008(0.3)

Таблица 2: Примеры

(I)

№ G R1 R2 R3 Q A
1 S H изопропил метил 3,5-Дихлорфенил (4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил
2 S H изопропил метил 2,3-Дихлорфенил (4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил
3 S H изопропил метил 2-Фтор-3-(трифторметил)фенил (4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил
4 S H изопропил метил 2-Фтор-3-(трифторметокси)фенил (4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил
5 S H изопропил метил 3,5-Дихлор-4-фторфенил (4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил
6 S H изопропил метил 2,4дифтор-3-(диметиламино)-фенил (4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил
7 S H изопропил метил 3,4-Дихлорфенил (4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил
8 S H изопропил метил 3,4дифторфенил (4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил
9 S H изопропил метил 2,3,4-Трифторфенил (4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил
10 S H изопропил метил 2,6-Дихлорфенил (4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил
11 S H изопропил метил 2-Хлор-3-(трифторметил)фенил (4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил
12 S H изопропил метил 2,3,5-Трихлорфенил (4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил
13 S H изопропил метил 2-Фтор-3-(диметиламино)-фенил (4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил
14 S H изопропил метил 3,5-Дихлор-4-фторфенил (1S)-2,3-Дигидро-1H-инден-1-ил
15 S H изопропил метил 2,3-Дихлорфенил (1S)-2,3-Дигидро-1H-инден-1-ил

Экспериментальная часть - биологические анализы

Примеры тестировали в отдельных биологических анализах один или более раз. При тестировании более одного раза данные сообщаются как средние значения, и как медианные значения, где

- среднее значение, также называемое средним арифметическим значением, представляет собой сумму полученных значений, поделенное на количество повторений тестирования, и

- медианное значение представляет собой среднее число группы значений при ранжировании в порядке возрастания или убывания. Если число значений в наборе данных нечетное, медианным является среднее значение. Если число значений в наборе данных четное, медианное значение является средним арифметическим для двух средних значений.

Примеры были синтезированы один или более раз. При синтезе более одного раза данные биологических анализов представляют в виде средних значений или медианных значений, вычисленных с использованием наборов данных, полученных при тестировании одной или более синтетических партий.

in vitro активность соединений согласно настоящему изобретению может быть продемонстрирована в следующих значения:

In vitro анализ 1: C. elegans Slo-1a - действие в отношении рекомбинантной клеточной линии C. elegans

Получение стабильной клеточной линии C. elegans CHO

CHO клеточную линию получили из ATCC, код ATCC CRL-9096. Для трансфекции плазмидной ДНК, чтобы экспрессировать C. elegans Slo-1a (номер доступа AAL28102) Клетки CHO пассировали до 40% конфлюэнции перед добавлением трансфекционного раствора в культуру клеток. Трансфекционный раствор включал 300 мкмл OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 мкмл (= 6 мкмг) плазмидной ДНК, содержащей ген C. elegans Slo 1 и 9 мкмл FugeneHD (Promega, Nr.: E2311), и его добавили к клеткам перед инкубацией в течение 48 часов при 37°C, 5% CO2. Трансфекционную среду заменили на среду отбора, которая содержала дополнительный G418 (2 мг/мл, Invitrogen, Nr.: 10131), и клетки высеяли в 384-луночный планшет (300 клеток/лунка). Через несколько недель оставшиеся выжившие клетки были протестированы с помощью чувствительного к напряжению красителя (Membrane Potential Analysis Kit, Molecular Devices Nr .: R8034) на экспрессии K+ канала. Клоны положительных клеток очищали методом ограниченного разбавления. Для этого клон с самым высоким и самым надежным сигналом в анализе с чувствительным к напряжению красителем дополнительно субклонировали (инкубировали) в 384-луночном планшете (0,7 клеток/лунка) для получения клональной чистоты. Это создает конечную стабильную клеточную линию СНО, экспрессирующую C. elegans Slo-1a.

Условия клеточной культуры

Клетки культивировали при 37°С и 5% CO2 в MEMalpha с Gutamax I (Invitrogen, Nr .: 32571), с добавкой 10% (об./об.) инактивированной теплом фетальной бычьей сывороткой (Invitrogen, Nr .: 10500), G418 ( 1 мг/мл, Invitrogen, Nr .: 10131). Клетки отделяли с использованием Accutase (Sigma, Nr .: A6964).

Измерения мембранного потенциала

Лабораторное тестирование соединений проводили на 384-луночных микротитровальных планшетах (MTPs, Greiner, Nr .: 781092). 8000 клеток/лунка высеевали на 384-луночные MTP и культивировали в течение 20-24 часов при 37°C и 5% CO2. После удаления клеточной культуральной среды клетки промывали один раз тиродом (150 мМ NaCl, 0.3 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1мМ MgCl2, 0.8 мМ NaH2PO4, 5мМ глюкозы, 28 мМ Hepes, pH 7.4), а затем загружали чувствительный к напряжению краситель набора Membrane Potential Аssay, разбавленный в тироде в течение 1 часа при комнатной температуре.

После начала измерения флуоресценции с использованием FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 нм, EмМ. 565-625 нм) тестируемые соединения добавили с последующим добавлением KCl тирода (конечная концентрация анализа: 70 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1мМ MgCl2, 0.8 мМ NaH2PO4, 5мМ глюкоза, 28 мМ Hepes, pH 7.4, включая чувствительный к напряжению краситель). Измерение было завершено через 7 минут.

Статистика

Данные оценивались с использованием программного обеспечения ActivityBase XLfit (IDBS) для подгонки кривой и расчета полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) и сообщаются как отрицательный десятичный логарифм (pE50).

Для следующих примеров, pE50>7,5 -8,5 было обнаружено для: 1, 7, 8, 9, 14.

Для следующих примеров, pE50 >8,5 было обнаружено для: 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 13, 15.

In vitro анализ 2: Nippostrongylus brasiliensis (NIPOBR)

Взрослые Nippostrongylus brasiliensis промыли солевым буфером, содержащим 100 Ед/мл пенициллина, 0.1 мг/мл стрептомицина и 2.5 мкмкг/мл амфотерицина B. Тестируемые соединения растворили в DMSO, и червеобразных животных инкубировали в среде при конечной концентрации 10 мкмкг/мл (10 частей на миллион) соответственно 1мкг/мл (1 часть на миллион). Аликвоту среды использовали для определения активности ацетилхолинэстеразы по сравнению с отрицательным контролем. Принцип измерения ацетилхолинэстеразы как показания для антигельминтной активности был описан в Rapson et al (1986) и Rapson et al (1987).

Для следующих примеров, активность (уменьшение AChE по сравнению с отрицательным контролем) составляла более 80% при 10 мкг/мл: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14.

Для следующих примеров, активность (уменьшение AChE по сравнению с отрицательным контролем) составляла более 80% при 1 мкг/мл: 1, 5, 6, 13, 14.

In vitro анализ 3: Dirofilaria immitis microfilariae (DIROIM L1)

≥ 250 Dirofilaria immitis microfilariae, которые были свеже очищены от крови, добавили в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестируемое соединение в DMSO. Соединения протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию DMSO, но не тестируемых соединений, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также EC50-значения вычисляли.

Для следующих примеров EC50 составляла <0.1 частей на миллион: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15.

In vitro анализ 4: Dirofilaria immitis (DIROIM L4)

10 личинок третьей стадии Dirofilaria immitis, которые только выделили из их вектора (промежуточный хозяин), добавили в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестовое соединение в DMSO. Соединения протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию DMSO, но не тестируемых соединений, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. В течение этих 72 часов инкубации большинство личинок отрицательного контроля перешли в личинки четвертой стадии. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также EC50-значения вычисляли.

Для следующих примеров EC50 составляла <0.1 частей на миллион: 2, 3, 5, 6, 8, 14, 15.

In vitro анализ 5: Litomosoides sigmodontis (LTMOSI L3)

10 личинок третьей стадии Litomosoides sigmodontis, которые только выделили из плевральной полости инфицированного грызуна, добавили в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестовое соединение в ДМСО. Соединения протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию ДМСО, но не тестируемых соединений, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также EC50-значения вычисляли.

Для следующих примеров EC50 составляла <0.1 частей на миллион: 2, 3, 6, 15.

In vitro анализ 6: Cooperia curticei (COOPCU L3)

Растворитель: диметилсульфоксид

Для получения подходящего препарата активного соединения, 10 мг активного соединения растворили в 0.5 мл растворителя, и концентрат разбавили с помощью “раствора Рингера” до желаемой концентрации.

Около 40 личинок нематод (Cooperia curticei) перенесли в тестовую пробирку, содержащую раствор соединения.

Через 5 дней вычислили смертность личинок. 100 % эффективность означает, что все личинки погибли; 0% эффективность означает, что ни одна личинка не погибла.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 100% при норме нанесения 20 частей на миллион: 11, 12.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 90% при норме нанесения 20 частей на миллион: 2, 3, 5, 6, 9, 13.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 80% при норме нанесения 20 частей на миллион: 4.

In vitro анализ 7: Haemonchus contortus (HAEMCO L3)

Растворитель: диметилсульфоксид

Для получения подходящего препарата активного соединения, 10 мг активного соединения растворили в 0.5 мл растворителя, и концентрат разбавили с помощью “Раствора Рингера” до желаемой концентрации.

Около 40 личинки красного желудочного червя (Haemonchus contortus) перенесли в тестовую пробирку, содержащую раствор соединения.

Через 5 дней вычисляли процент смертности личинок. 100 % эффективность означает, что все личинки погибли, 0% эффективность означает, что ни одна личинка не погибла.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 90% при норме нанесения 20 частей на миллион: 1, 3, 11.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 80% при норме нанесения 20 частей на миллион: 4, 12.

Примеры композиции

Примерные композиции состояли из активного вещества в 10% Transcutol, 10% Cremophor EL и 80% изотоническом солевом растворе. Сначала активное вещество растворяли в Transcutol. После растворения в Transcutol добавляли Cremophor и изотонический солевой раствор. Эти композиции использовались в качестве рабочих композиций в следующем анализе in vivo.

Примером композиции согласно настоящему изобретению является следующая примерная композиция F1. Затем активное вещество растворили в Transcutol с образованием сток-раствора A. Затем 0.100 мл этого сток-раствора A взяли, и 0.100 мл Cremophor EL и 0.800 мл изотонического солевого раствора добавили. Полученная жидкая композиция (пример композиции F1) имела объем 1 мл.

Сток-раствор A:

4.0 мг примерного соединения согласно настоящему изобретению

0.100 мл Transcutol

Пример композиции F1:

0.100 мл сток-раствора A,

0.100 мл Cremophor EL, и

0.800 мл изотонического солевого раствора.

In vivo анализ

Haemonchus contortus / Trichostrongylus colubriformis / песчанка

Песчанок, экспериментально зараженных Haemonchus и/или Trichostrongylus, обрабатывали один раз во время поздней препотентности. Тестируемые соединения получали в виде растворов или суспензий и применяли перорально или интраперитонеально. Для обоих применений использовалась одна и та же форма применения. Объем применения обычно составлял максимум 20 мл/кг. В качестве примера, песчанку с массой тела 40 г обрабатывали 0,200 мл композиции примера F1. Это соответствовало обработке 20 мг/кг массы тела.

Эффективность определяли для каждой группы как уменьшение количества червей в желудке и тонкой кишке, соответственно, после вскрытия по сравнению с количеством червей в контрольной группе, инфицированной и получавшей плацебо.

Следующие примеры были протестированы и имели активность >70% или выше при данной обработке:

Обработка Haemonchus contortus
≤10 мг/кг интраперитонеально Пример N 1; 4

1. Соединение общей формулы (I)

в которой:

A представляет собой A1 или A2,

o представляет собой 0,

X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR6R7, O, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR6R7,

G представляет собой S,

R1 выбирают из водорода,

R2 выбирают из C1-C6-алкила,

R3 выбирают из C1-C4-алкила,

R4 выбирают из водорода,

R5 выбирают из водорода,

R6 представляет собой водород,

R7 представляет собой водород,

Q выбирают из фенила, который необязательно замещен 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 3 атомов галогена, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 3 атомов галогена, -N(C1-C4-алкил)2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение общей формулы (II)

в которой:

A выбирают из группы, состоящей из

R1 представляет собой водород,

R2 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила,

R3 выбирают из метила,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена,

Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -N(C1-C4-алкила)2, -C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 3 атомов галогена, и C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 3 атомов галогена,

Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена,

Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена,

Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 2, где

A выбирают из группы, состоящей из

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой изопропил,

R3 представляет собой метил,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)

в которой:

Z1, Z3, Z4 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора, и

Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -N(CH3)2, трифторметила и трифторметокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Способ получения соединения общей формулы (I) по п. 1 или (II) по п. 2 или 3, причем указанный способ включает стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1T

в которой

G, A, R1, R2 и R3 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) по п. 1 или (II) по п. 2 или 3, и в которой Hal представляет собой галоген, в частности хлор, бром или иод,

в реакцию с соединением общей формулы 1H 

Q-B(OR)2

1H,

в которой

Q имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I) по п. 1 или (II) по п. 2 или 3, и каждый R может по отдельности представлять собой H или Me или оба R представляют собой пинаколат,

таким образом получая соединение общей формулы (I) или (II)

в которой

G, A, R1, R2, R3 и Q имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) по п. 1 или (II) по п. 2 или 3.

5. Промежуточное соединение общей формулы (IV-INT-1)

в которой

R2 выбирают из C1-C6-алкила,

R3 выбирают из C1-C4-алкила и

A и R1 имеют значения, как определено в любом из предшествующих пунктов.

6. Применение промежуточного соединения общей формулы (IV-INT-1) по п. 5 для получения соединения общей формулы (I) по п. 1 и (II) по п. 2 или 3.

7. Соединение общей формулы (I) как определено в п. 1 или (II) как определено в п. 2 или 3 для применения для лечения гельминтной инфекции, вызванной нематодами.

8. Фармацевтическая композиция для лечения гельминтной инфекции, вызванной нематодами, содержащая соединение общей формулы (I) по п. 1 или (II) по п. 2 или 3 в эффективном количестве и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

9. Применение соединения общей формулы (I) по п. 1 или (II) по п. 2 или 3 для лечения гельминтной инфекции, вызванной нематодами.

10. Применение соединения общей формулы (I) по п. 1 или (II) по п. 2 или 3 для получения лекарственного средства для лечения гельминтной инфекции, вызванной нематодами.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы киназ ERK1/2 и подходят для лечения ERK1/2-опосредуемых патологических состояний. Соответственно, описанные соединения можно применять в терапии, в частности для лечения рака.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой циклопропил, где R1 замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 гидроксиалкила и C1-C3 галогеналкила, R2 и R3 независимо представляют собой -H или галоген, R4 представляет собой фенил или гетероарил, который представляет собой моноциклическую или бициклическую группу с 4-8 кольцевыми атомами углерода и, в дополнение к кольцевым атомам углерода, с от 1 до 3 гетероатомами, выбранными из N и S, где R4 необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C3 алкила, C2-C3 алкенила, C2-C3 алкинила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 гидроксиалкила, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra, -OC(=O)NRaRb, пирролила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, тетрагидропиранила, и Ra и Rb независимо представляют собой -H или C1-C3 алкил.

Изобретение направлено на ингибиторы SHP2 и их применение в лечении заболеваний. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие таковые.

Изобретение относится к соединению, представленному Формулой (IA) или (IB), в которой R1а представляет собой С1-С6 алкилокси, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, или 4-членный неароматический карбоциклилокси, замещенный 2 заместителями, выбранными из галогена; R1b представляет собой С1-С6 алкилокси, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена или незамещенный С1-С6 алкилокси, 5-членный неароматический карбоциклилокси, замещенный 2 заместителями, выбранными из галогена, незамещенный 4-членный неароматический карбоциклилокси или С1-С6 алкил, замещенный 3 заместителями, выбранными из галогена; каждый R1d и R1e независимо представляет собой атом водорода или галоген; каждый R2a-R2d независимо представляет собой атом водорода, или незамещенный C1-C6 алкилокси; каждый R3 независимо представляет собой галоген; два R3, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием незамещенного (C1-C3) мостика; связующий указатель «а» связан с -CR2cR2d-; связующий указатель «b» связан с -NH-; кольцо B представляет собой 6-8-членный неароматический карбоцикл или 6-членный неароматический гетероцикл, содержащий один атом кислорода или один атом азота; r представляет собой целое число от 0 до 2; R4 представляет собой 6-членный ароматический карбоциклил, замещенный 2 заместителями, выбранными из галогена и С1-С6 алкила, 6-10-членный неароматический гетероциклил, содержащий один атом азота, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6 алкила и оксо, 6-9-членный ароматический гетероциклил, содержащий один, два или три атома азота, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6 алкила и С1-С6 галогеналкила, незамещенный 9-членный ароматический гетероциклил, содержащий два атома азота, -CR5aR5b-R6 или -CR7a=CR7b-R8; каждый R5a, R5b, R7a и R7b независимо представляет собой атом водорода; R6 представляет собой 5-6-членный ароматический гетероциклил, содержащий два или три гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6 алкила и С1-С6 алкокси, или 5-6-членный ароматический гетероциклилокси где гетероциклил в составе гетероциклилокси содержит два атома азота или один атом азота и один атом кислорода, замещенный 1 заместителем, выбранным из С1-С6 алкила; R8 представляет собой 5-6-членный ароматический гетероциклил, содержащий два атома азота или один атом азота и один атом кислорода, замещенный 1 заместителем, выбранным из С1-С6 алкила, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к кристаллической форме А и кристаллической форме В соединения, представленного формулой (I), и их применению в получении лекарственных препаратов для лечения HBV. Технический результат: получены новые кристаллические формы соединения, представленного формулой (I), которые могут быть применимы в получении лекарственных препаратов для лечения HBV.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают способностью активировать глюкоцереброзидазу и могут найти применение для лечения нарушений, таких как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона и болезнь телец Леви. В формуле I R1A означает C1-C6 алкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил представляет собой насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую 3-10-членную кольцевую структуру, которая включает от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы, и где гетероциклил и арил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси и циано; R1B в каждом случае независимо представляет собой C1-C6 алкил или галоген; R2 означает водород; R3 означает водород; R4 означает одно из следующих: C3-C8 циклоалкил или частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, C1-C6 алкоксигруппу и C2-C4 алкинил; или C1-6 алкил или C2-6 алкинил; Y означает связь, C1-C6 галогеналкилен или C1-C6 алкилен, необязательно замещенный C3-C6 циклоалкиленом; и n равно 1.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к имидному производному формулы (I) или к его фармакологически приемлемой соли, где А представляет собой 5-членный гетероарилен, содержащий 1 атом серы, или фенилен, где фенилен необязательно замещен одним или одинаковыми или различными 2 заместителями, выбранными из атома галогена; гидроксильной группы и C1-C6 алкила, правая связь связана с карбонилом, а левая связь связана с четвертичным углеродом, связанным с R2; R1a, R1b и R1c являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода; гидроксильную группу; циано; C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из C1-C6 алкокси; или два из R1a, R1b и R1c объединяются с образованием C3-C6 циклоалкила; R2 представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или одинаковыми или разными 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена и C1-C6 алкокси; C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный C1-C6 алкокси; насыщенную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1 атом кислорода и имеющую 6 составляющих кольцо атомов; или C6-C10 арил; R3 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкил; W представляет собой -N(Rx)-, где Rx представляет собой атом водорода или C1-C6 алкил; m+n равно 0, 1 или 2; X представляет собой атом углерода или атом азота; V представляет собой связь; карбонил; атом кислорода; или -N(RY)-, где RY представляет собой атом водорода и Y представляет собой 6-членную кольцевую группу, 5-членную кольцевую группу, замещенную 6-членной кольцевой группой, или конденсированную кольцевую группу 5-членного кольца и 6-членного кольца, где 5-членное кольцо и 5-членная кольцевая группа содержит 1-4 атома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, а остальное состоит из атома углерода, 6-членное кольцо и 6-членная кольцевая группа содержит 0-2 атома азота, а остальное состоит из атома углерода, и эти кольцевые группы необязательно замещены одним или одинаковыми или разными 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена; C1-C6 алкила, необязательно замещенного 3 атомами галогена; и С3-С6 циклоалкила.

Изобретение относится к соединению формулы (IIa), его определяемо меченым производным, стереоизомерам, рацемическим смесям и фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе для лечения, облегчения или профилактики расстройства или аномалии, связанных с альфа-синуклеиновыми агрегатами, диагностической композиции на их основе для применения для визуализации альфа-синуклеиновых агрегатов, способу сбора данных для диагностики или для определения предрасположенности к расстройству или аномалии, связанным с альфа-синуклеиновыми агрегатами, способу сбора данных для отслеживания остаточного расстройства или прогнозирования реакции пациента, страдающего расстройством или аномалией, связанными с альфа-синуклеиновыми агрегатами, и способу определения количества альфа-синуклеиновых агрегатов, где альфа-синуклеиновые агрегаты представляют собой тельца Леви и/или нейриты Леви.

Изобретение относится к соединению формулы (I-R-1) или его сельскохозяйственно приемлемым солям, которые могут найти применение для борьбы с насекомыми-вредителями. Изобретение относится также к смесям, содержащим указанное соединение, инсектицидной композиции, способу борьбы с насекомыми, способу защиты растений от нападения или заражения насекомыми, способу защиты материала для размножения растений и семенам, покрытым указанными соединением или смесью.

Группа изобретений относится к области фармацевтической химии и включает производное 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтическую композицию на их основе. В формуле (I) R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из C1-C5 алкила; R3 выбран из группы, состоящей из CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8, CH2CH2CH2R8, CH2-OR8, замещенного или незамещенного фенила, бензила, пиридила, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из метила, F, Cl, Br, I, ΝΟ2; R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из H и OCH3; R8 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из метила, F, Cl, Br, I, NO2.
Изобретение относится к медицине, а именно к средству для лечения кандидозного стоматита. Средство содержит 60 мас.% глицерина, 20 мас.% тетрабората натрия, 0,5 мас.% метронидазола, 3 мас.% динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 мас.% маннитола, 1 мас.% экстракта цветов ромашки и воду до 100 мас.%.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2017-04-27 2022-10-11T16:40:22
Наверх