Применение 2-[(r-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-ароил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противовоспалительной активностью




Владельцы патента RU 2783241:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к применению соединений класса 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-ароил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов. Раскрыто применение 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-ароил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов, где R=R1=Н(a), R=СН3, R1=F(b), в качестве средств, обладающих противовоспалительной активностью. Изобретение обеспечивает выраженный противовоспалительный эффект. 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-ароил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противовоспалительной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

где R=R1=Н(a), R=СН3, R1=F(b)

Заявленные соединения 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-ароил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионы, способ синтеза их производных и противомикробная, анальгетическая активность известны из уровня техники. Данные соединения являются продуктами взаимодействия 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов с тиосемикарбазонами ароматических и гетероароматических альдегидов («Антиноцицептивная и противомикробная активность продуктов взаимодействия пирролобензоксазинтрионов с тиосемикарбазонами ароматических и гетероароматических альдегидов», Лукманова Д.Н., Баландина С.Ю., Махмудов P.P., Машевская И.В., Химико-фармацевтический журнал, 2020, 54, №3, 27-31. [Antinociceptive and antimicrobial activity of products from reactions of pyrrolobenzoxazinetriones with thiosemicarbazones of aromatic and heteroaromatic aldehydes, Lukmanova D.N., Balandina S.Yu., Makhmudov R.R., Mashevskaya I.V. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2020, 54, 236-240. DOI 10.1007/s11094-020-02186-y]), образуются no следующей схеме:

1: Ar=Ph(a), C6H4Me-4(b), C6H4Br-4(c), C6H4NO2-4(d); 2: Ar=Ph, R1=R2=H(a); Ar=C6H4Me-4, R1=R2=H(b); Ar=C6H4Br-4 R1=R2=H(c); Ar=C6H4NO2-4, R1=R2=H(d); Ar=Ph, R1=F, R2=H(e); Ar=C6H4Me-4, R1=F, R2=H(f); Ar=C6H4Br-4, R1=F, R2=H(g); Ar=C6H4NO2-4, R1=F, R2=H(h); Ar=Ph, R1=OH, R2=H(i); Ar=C6H4Me-4, R1=OH, R2=H(j); Ar=C6H4Br-4, R1=OH, R2=H(k); Ar=C6H4NO2-4, R1=OH, R2=H(l); Ar=Ph, R1=NO2, R2=H(m); Ar=C6H4Me-4, R1=NO2, R2=H(n); Ar=C6H4Br-4, R1=NO2, R2=H(o); Ar=C6H4NO2-4, R1=NO2, R2=H(p); Ar=Ph, R1=H, R2 R2=OH(q); Ar=C6H4Me-4, R1=H, R2=OH(r); Ar=C6H4Br-4, R1=H, R2=OH(s).

Противовоспалительная активность 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-ароил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противовоспалительной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Технический результат выявлена ранее не известная противовоспалительная активность соединений класса 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-ароил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов.

Поставленная задача решается тем, что соединения 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-ароил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионы проявляют выраженную противовоспалительную активность.

Синтезируют заявляемые соединение путем взаимодействия 3-ароилпирроло[1,2-с]-[4,1]бензоксазин-1,2,4-трионов с тиосемикарбазонами бензальдегида и о-фторбензальдегида в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:

где R=R1=H(a), R=СН3, R1=F(b)

Процесс ведут при кипячении, в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 9-бензоил-2-(бензилиденгидразоно)-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-диона (IIIa).

Раствор 0.5 ммоль 3-бензоил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (Ia) и 0.5 ммоль тиосемикарбазона бензальдегида (IIa) в 10 мл безводного ацетонитрила кипятили при перемешивании в течение 2 часов, затем охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 72%. Т.пл. 190-192°С (ацетонитрил). Соединение (IIIa) C26H18N4O5S.

Найдено, %: С 62.83; Н 3.71; N 11.09; S 6.50.

Вычислено, %: С 62.64; Н 3.64; N 11.24; S 6.43.

Соединение (IIIa) - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, этилацетате, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной и амидной групп (3470, 3417 см-1), 2 лактамных и 1 ароильной карбонильных групп (1743, 1709, 1629 см-1).

Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 12.45 с (1H), 9.73 с (1H), 8.34 с (1H), 7.86-7.77 м (2Н), 7.70-7.60 м (3Н), 7.56-7.50 м (2Н), 7.45-7.36 м (3Н), 7.34-7.26 м (1H), 7.07-6.93 м (2Н), 6.92-6.83 м (1Н). Одна из ОН-групп невидима в спектре ЯМР 1Н

Пример 2. Получение 2-[2-(2-фторбензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-метилбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-диона (IIIb).

Раствор 0.5 ммоль 3-(4-метилбензоил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (Ib) и 0.5 ммоль тиосемикарбазона о-фторбензальдегида (IIb) в 10 мл безводного ацетонитрила кипятили при перемешивании в течение 2 часов, затем охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 74%. Т.пл. 194-196°С (ацетонитрил).Соединение (IIIb) C27H19FN4O5S.

Найдено, %: С 61.41; Н 3.56; F 3.62, N 10.64; S 6.09.

Вычислено, %: С 61.13; Н 3.61; F 3.58, N 10.56; S 6.04.

Соединение (IIIb) - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, этилацетате, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIb), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной и амидной групп (3525, 3182 см-1), 2 лактамных и 1 ароильной карбонильных групп (1727, 1712, 1634 см-1).

Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 12.53 с (1H), 9.72 с (1H), 8.43 с (1H), 7.81-7.68 м (3Н), 7.52-7.44 м (1H), 7.35-7.19 м (6Н), 7.05-6.94 м (2Н), 6.91-6.83 м (1H), 2.40 с (3Н). Одна из ОН-групп невидима в спектре ЯМР 1H

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (IIIa,b) на наличие противовоспалительной активности.

1. В эксперименте использовались белые лабораторные аутбредные крысы - самки стока линии Wistar. Подготовка животных включала отбор по полу, возрасту и состоянию здоровья. В рамках выделенной субпопуляции был выполнен рандомизированный отбор с использованием генератора случайных чисел в экспериментальные группы по 6 животных (15.02.2022: 6 экспериментальных групп, 1 контрольная, 1 группа препарата сравнения; 17.02.2022: 5 экспериментальных групп, 1 контрольная, 1 группа препарата сравнения) [Anglemyer A., Horvath Н.Т., Bero L. Healthcare outcomes assessed with observational study designs compared with those assessed in randomized trials // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2014. - №. 4]. Животные в группах маркировались методом нанесения сквозных индивидуальных меток на основании хвоста по внутрилабораторному стандарту [СОП 7.5.17.19 Маркировка лабораторных животных]. Проверка качества рандомизации выполнялась на основе тестирования значимости сдвигов масс и гомогенности дисперсий - до эксперимента.

Исследуемые вещества суспензировали в 2% крахмальном растворе, и вводили животным внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг (внутрилабораторный стандарт скрининговой дозы) за 40 минут до субплантарного введения индуктора отека - 1% раствора каррагенина (SIGMA ALDRICH, США). В качестве препарата сравнения использовали таблетки диклофенака 0,05 г, покрытые кишечнорастворимой оболочкой производства ООО «Озон» г. Жигулевск. В качестве эквистрессового воздействия животным в контрольной группе вводился 2% крахмальный раствор. В таблицах 1 и 2 представлены данные массометрии животных, особенности приготовления растворов для в/б введения, и объемы введения для экспериментов на лабораторных крысах в экспериментах от 15.02.2022 и 17.02.2022 соответственно.

Проведенные исследования показали (Таблица), что у исследованных соединений в дозе 50 мг/кг обнаружена противовоспалительная активность.

Вещество под шифром IIIa обладает продолжительным периодом действия. Процент торможения отека для 1 часа после введения индуктора воспаления 65,6% (р=0,015). По прошествии 3 часов после введения индуктора воспаления процент торможения отека составил 25,6% (р=0,004), для 5 часов - 31,7% (р=0,041).

Вещество IIIb обладает ярко выраженной противовоспалительной активностью. Значения процента подавления отека: 67,2% (р=0.002) для 1 часа после введения индуктора воспаления, 71,0% (р=0,009) для 3 часов после введения индуктора воспаления и 55,9% (р=0,015) для 5 часов после введения индуктора воспаления.

Предлагаемые вещества 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-ароил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионы (IIIa,b) обладают фармакологической активностью, а именно противовоспалительной активностью, и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.

Применение 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-ароил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов

,

где R=R1=H(a), R=CH3, R1=F(b),

в качестве средств, обладающих противовоспалительной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2H,4H-спиро-[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дионам общей формулы: обладающим анальгетической активностью. Технический результат: получение новых соединений класса спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]дионов, которые могут быть использованы в фармакологии как обладающие анальгетической активностью.

Изобретение относится к способу получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. 2-Амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионы, представленных формулой (II), где Ar=Ph, R = Cl (a); Ar=C6H4Cl-4, R=Н (б), Ar=С6Н4Ме-4, R=Н(в) получают путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов формулы (I) с тиомочевинной в среде инертного апротонного растворителя, с последующим выделением целевых продуктов.

Изобретение относится к способу получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов, представленных общей формулой II (а-в), где Ar=C6H4Br-4 (а), C6H4Cl-4 (б), Ph (в), X=Н (а, б), Cl (в). Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов осуществляют путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с тиобензамидом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где А является таким, как указано в формуле изобретения, R выбран из группы, состоящей из Н и С1-6 алкила, пир каждый независимо выбран из 0, 1 и 2, при условии, что n+р=2; Y представляет собой -О- или -S-; R1, R2, R3, R4 независимо в каждом положении выбраны из Н и C1-6 алкила; R5 выбран из группы, состоящей из -С(O)-СН2-индол-3-ила, -С(O)-(СН2)2-индол-3-ила, -С(O)-(CH2)3-индол-3-ила, транс-С(O)-(СН=СН)-индол-3-ила, -SO2-4-фторфенила, -С(O)-СН(н-пропила)2, -С(O)-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенила), -С(O)-СН(NH2)-СН2-индол-3-ила и -С(O)-СН2СН3; и R6 представляет собой Н.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса производных 2,4-диоксогексановых кислот. Предложены замещенные гидразиды 2-диарилметиленгидразоно-5,5-диметил-4-оксогексановых кислот (1-5), где R, R1, R2 определены в формуле изобретения, обладающие выраженной противовоспалительной активностью при низкой токсичности.
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для снижения болевого синдрома суставов, при остеохондрозе и ушибах, а также к способу получения средства. Средство для снижения болевого синдрома суставов, при остеохондрозе и ушибах, включающее смесь: пчелиного воска, прополиса, мумие, живицы хвойных деревьев, пихтовое и растительное масла, которое содержит мумие в виде измельченного кристаллического порошка с размерами частиц от 0,5 до 2,5 мм, в качестве живицы хвойных пород используют живицу кедра, дополнительно содержит сырой желток яйца и измельченные сухие травы: сабельник, тысячелистник, зверобой - в равных количествах, в следующем соотношении, масс.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики и направлена на получение новых биологически активных соединений. Раскрыт дифенилфосфинилметангидразид формулы Ph2P(O)CONHNH2, обладающий биологической активностью.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к соединению бензоиндазолона, которое может быть полезно в качестве субстрата NQO1 и к его промежуточному соединению. Раскрыто соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, нитро и NR5R6; R2 выбирают из группы, состоящей из H, C1-6 алкила и замещенного или незамещенного C6 арила; R3 отсутствует или выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила или незамещенного C6 арила; R4 представляет собой O или C1-6 алкокси; R5 и R6, каждый независимо, представляют собой H; X1 и X4 представляют собой C, и X2 и X3 представляют собой N; и представляет собой одинарную или двойную связь в зависимости от R2, R3, R4, X1, X2, X3 и X4; где алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, где когда арил замещен, его заместитель представляет собой галоген или C1-6 алкил, замещенный 1-3 галогенами.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из соединений формул (Ie), (In), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is), или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для уменьшения или по меньшей мере частичного предотвращения боли или лихорадки. В указанных формулах каждый X11, каждый X12, каждый X13 и каждый X14 независимо представляет собой незамещенный C1–4 алкил или фтор при условии, что по меньшей мере два из X11 представляют собой фтор, при условии, что по меньшей мере два из X12 представляют собой фтор, при условии, что по меньшей мере два из X13 представляют собой фтор, и при условии, что по меньшей мере два из X14 представляют собой фтор; каждый X9 независимо представляет собой дейтерий, фтор или хлор; R5F, R5H, R5J, R5K и R5L независимо представляют собой водород или незамещенный С1–4 алкил; R5C выбран из группы, состоящей из водорода и C(=O)R12; R4a и R4b независимо представляют собой водород, незамещенный С1–4 алкил или –C(X16)3 при условии, что по меньшей мере один из R4a и R4b представляет собой –C(X16)3; R12 представляет собой незамещенный C2–30 алкенил; каждый X16 независимо представляет собой водород или фтор при условии, что по меньшей мере два из X16 представляют собой фтор; Z1, Z2 и Z3 независимо представляют собой NH, кислород или серу; p5, p11, p13, p14, p15 и p16 составляют 0.

Изобретение относится к производным тиофена, соответствующим следующей формуле (I): ,где каждый символ является таким, как определено в формуле изобретения, или его фармацевтически приемлемая соль, которые обладают активностью подавления продуцирования TNF-α и активностью ингибирования пролиферации гематологических злокачественных клеток, и является пригодным для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, язвенного колита и, кроме того, гематологической злокачественной опухоли.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-02-28 2022-11-10T09:40:25
Наверх