Способ получения (5s)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4h-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты

Изобретение относится к новому способу получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты согласно формуле 1(а). Способ включает стадии: i) взаимодействия (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты согласно формуле (1) с соединением формулы (2A), (2B) или (2C), где R - алкил с 1 или 2 атомами углерода, X - Cl или Br, ii) отделения осадка со стадии i) от надосадочного раствора, iii) обработки осадка со стадии ii) кислым водным раствором и iv) отделения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты от кислого водного раствора стадии iii). Также изобретение предполагает способ получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метилбензамида согласно формуле (3). Техническим результатом изобретения является создание способа получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с высоким энантиомерным избытком, эффективным высоким выходом и простой системой растворителей. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл., 16 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новому способу получения(5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, которую предпочтительно можно использовать в синтезе (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метилбензамида.

Предпосылки создания изобретения

(5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метилбензамид (далее по тексту флураланер) представляет собой синтетический инсектицид, который представлен следующей формулой (A).

Формула (A)

Флураланер представляет собой системный активный ингредиент, который можно вводить перорально. Сообщается, что активный ингредиент антагонистически ингибирует хлоридные каналы за счет связывания с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) и/или рецепторами глутамата в нервной системе некоторых членистоногих. Поскольку флураланер не проявляет аналогичного связывания в нервной системе млекопитающих, он подходит, например, для лечения блох, и клещей у млекопитающих, например у собак и кошек.

Флураланер представляет собой рацемат. Сообщается, что (S)-энантиомер представляет собой эутомер, существенно способствующим противопаразитарной активности активного ингредиента. В связи с этим использование энантиочистого или энантиообогащенного (S)-флураланера считается предпочтительным по сравнению с рацемическим флураланером.

(5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота (IOBA) является ключевым промежуточным соединением в синтезе флураланера, и указанное соединение представлено следующей формулой (1)

Формула (1)

Поскольку энантиочистый или энантиообогащенный (S)-флураланер может считаться полезным в качестве активного ингредиента, было бы желательно выделение энантиочистой или энантиообогащенной (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (S-IOBA). (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота представлена следующей формулой (1a)

Формула (1a)

В WO 2014/090918 A1 описано, что разделение аналогичного соединения на энантиомер может быть осуществлено с помощью хиральной колоночной хроматографии или диастереомерной рекристаллизации. Более конкретно, в указанном документе описано, что подобное соединение, рацемическая 3-метил-5-[(5RS)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]тиофен-2-карбоновая кислота (IOTA), обрабатывают (R)-1-(4- метилфенил)этиламином в тройной смеси воды, ацетонитрила и 2-бутанола с получением осадка соответствующей соли (S)-изоксазолин-тиофен-карболовой кислоты с, после промывки, хиральной чистотой более 95%, которая может быть увеличена до 98% за счет дополнительной стадии рекристаллизации. Однако в этом процессе для кристаллизации используется тройная смесь растворителей. Кроме того, в WO 2014/090918 A1, в случае, когда требуется рацемизировать «побочный продукт» (R)-изоксазолинтиофенкарбоновой кислоты, который остался в указанной тройной смеси, необходимо заменить эту тройную смесь растворителей на другую смесь растворителей. Кроме того, было обнаружено, что обработка рацемического IOBA (R)-1-(4-метилфенил)этиламином не приводила к какому-либо осаждению (S)-IOBA.

В JP 05679102 описан способ, согласно которому рацемическое производное изоксазолинбензойной кислоты может быть разделено на его энантиомеры, где процесс проводят в органическом растворителе или их смеси и используют активное основное соединение. В частности, рацемическая (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту и оптически активный α-фенилэтиламин подвергали взаимодействию в смеси толуола и этилацетата или просто этилацетата с получением осадка, представляющего собой соответствующую энантиомерную соль (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты и (S)-α-фенилэтиламина в соотношении 1:1.

Однако все еще существует потребность в новом пути синтеза, т.е. в способе получения ((5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, который предпочтительно можно применять простым и эффективным способом.

Следовательно, целью настоящего изобретения является преодоление одного или нескольких недостатков вышеупомянутых процессов. В частности, целью настоящего изобретения создание способа получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с высоким энантиомерным избытком. Другой целью является создание способа получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с эффективным высоким выходом, в частности, при использовании в крупномасштабном процессе. Кроме того, целью настоящего изобретения является предоставление способа получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с простой системой растворителей. Кроме того, целью настоящего изобретения является предоставление способа получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, где та же система растворителей, что и для осаждения (S)-IOBA, может быть использована для рацемизации (R)-IOBA.

Настоящее изобретение неожиданно решает, по меньшей мере, одну из вышеуказанных целей путем предоставления нового способа синтеза для получения соединения формулы (1a).

Следовательно, предметом настоящего изобретения является способ получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты по формуле (1a)

Формула (1a)

из (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты по формуле (1)

Формула (1)

включающий стадии:

(i) взаимодействия (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C)

Формула (2A)

где R представляет собой алкил с 1 или 2 атомами углерода,

Формула (2B), или

Формула (2C),

где X представляет собой Cl или Br,

в органическом растворителе, имеющем полярность E_T(30) от 180 до 230 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора

(ii) отделения осадка со стадии (i) от надосадочного раствора

(iii) обработки осадка со стадии (ii) кислым водным раствором, и

(iv) отделения (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты от кислого водного раствора стадии (iii).

Неожиданно было обнаружено, что способ по настоящему изобретению обеспечивает эффективные выходы полученного соединения с высоким энантиомерным избытком. Кроме того, способ можно проводить без сложного оборудования, и при этом исключается необходимость в стадии хроматографической очистки.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (1a), включающему стадии (i), (ii), (iii) и (iv). В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления изобретения вышеупомянутые стадии (i), (ii), (iii) и (iv)) могут осуществляться последовательно.

Соединение формулы (1a) представляет собой (S)-энантиомер соединения формулы (1), (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту, где соединение Формулы (1) может быть, например, получено, как описано в примере синтеза US 2007/0066617.

На стадии (i) способа согласно изобретению и/или любого его варианта осуществления (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота взаимодействует с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в органическом растворителе, имеющем полярность E_T(30) от 180 до 230 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора.

В формуле (2A) остаток R представляет собой алкил с одним или двумя атомами углерода.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R представляет собой алкил с одним атомом углерода, т.е. остаток R представляет собой метил. Соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (S)-1-фенилэтиламин.

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R представляет собой алкил с двумя атомами углерода, т.е. остаток R представляет собой этил. Соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (S)-1-фенилпропиламин.

Соединение формулы (2B) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин.

В формуле (2C) остаток X представляет собой Cl или Br.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X в формуле (2C) представляет собой Cl и соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (R)-1-(4-хлорфенил)-этиламин.

В более предпочтительном варианте осуществления остаток X в формуле (2C) представляет собой Br и соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (R)-1-(4-бромфенил)-этиламин.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления соединение формулы (2A), (2B) или (2C) выбрано из группы, состоящей из (S)-1-фенил-пропиламина, (R)-1-фенил-2-метил-пропиламина, (R)-1-(4-хлорфенил)-этиламина и (R)-1-(4-бромфенил)-этиламина.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота взаимодействует на стадии (i) с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в молярном соотношении от 1:0,4 до 1:5, предпочтительно от 1:0,5 до 1:3, более предпочтительно от 1:0,6 до 1:2, в частности от 1:0,7 до 1:1.

Органический растворитель представляет собой жидкое соединение, которое растворяет, предпочтительно полностью растворяет, вещество с образованием раствора. Примеры органических растворителей хорошо известны в данной области техники. Органические растворители можно классифицировать по категориям, например, по их температурам кипения (растворители с высокой или низкой температурой кипения), их кислотности/основности (кислотные или щелочные растворители) и/или их полярности (полярные и неполярные растворители).

На стадии (i) настоящего способа органический растворитель имеет значение E_T(30) от 170 до 230 кДж/моль, предпочтительно от 180 до 225 кДж/моль, более предпочтительно от 190 до 220 кДж/моль, в частности от 200 до 218 кДж/моль.

Значение E_T(30) считается показателем полярности различных растворителей (см. например, Jose P. Ceron-Carrasco et al.: “Solvent polarity scales: determination of new E_T(30) values for 84 organic solvents”, Research Article; Journal of Physical Organic Chemistry, 2014, 27, pages 512-518). Значение E_T(30) определяют с помощью отрицательного сольватохромного красителя 2,6-дифенил-4-(2,4,6-трифенилпиридин-1-иум-1-ил)фенолята, который также называют бетаин 30 или краситель Рейхгардта. Бетаин 30 представлен соединением в соответствии с приведенной ниже формулой (B)

Формула (B).

Более конкретно, значение E_T(30) определяют с помощью бетаина 30 в соответствующем растворителе через самый длинноволновую полосу адсорбции VIS/NIR. Считается, что высокие значения E_T(30) соответствуют высокой полярности растворителя, тогда как низкие значения E_T(30) указывают на низкую полярность растворителя. Таким образом, чем выше значение E_T(30), тем более полярен растворитель, и наоборот. Значение E_T(30) также определяется как молярная энергия электронного возбуждения и рассчитывается следующим образом

где λ_max представляет собой длинноволновую полосу адсорбции в видимой/ближней ИК-области бетаина 30 в соответствующем растворителе при измерении при 25°C и 101 кПа.

Примерами органических растворителей, имеющих значение E_T(30) от 170 до 230 кДж/моль являются пиридины, такие как 2-фторпиридин и 2,6-дифторпиридин; спирты, такие как этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, циклопропиловый спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, циклобутанол, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, циклопентанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 3-метил-2-бутанол, 2-метил-2-бутанол, 2,2-диметил-1-пропанол, аллиловый спирт, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол, 2-(н-бутокси)этанол, 2-феноксиэтанол, циклогексанол, 1-гексанол, 1-гептанол, 1-октанол, 1-нонанол, 1-деканол, 2-фенилэтанол, бензиловый спирт, 2-хлорэтанол, 1,1,1-тифтор-2-(трифторметил)пентан-2-ол, 1,1,1-тифтор-2(трифторметил)пент-4-ен-2-ол, 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанол, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпропан-2-ол; кетоны, такие как 1,1,1-трихлорацетон; сложные эфиры и лактоны, такие как 4-бутиролактон и этилпропиноат; амиды и цианамиды, такие как N, N-диметилформамид, N,N-диметилцианамид, пирролидин-2-он, N-метилпропионамид, N-этилацетамид, N-метилацетамид, N-метилформамид; нитрилы, такие как н-пропаннитрил, 3-метоксипропаннитрил, ацетонитрил, хлорацетонитрил; нитроалкан, такой как нитрометан и нитроэтан; ароматические амины, такие как анилин; соединения фосфора, такие как триметилфосфат; и сернистые соединения, такие как тетрагидро-3-метилтиофен-1,1-диоксид, тетраметилен сульфоксид, диметилсульфоксид и этиленсульфит.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель на стадии (i) представляет собой спирт, выбранный из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, циклопропилового спирта, 1-бутанола, 2-бутанола, циклобутанола, 2-метил-1-пропанола, 2-метил-2-пропанола, 1-пентанола, 2-пентанола, 3-пентанола, циклопентанола, 2-метил-1-бутанола, 3-метил-1-бутанола, 3-метил-2-бутанола, 2-метил-2-бутанола, 2,2-диметил-1-пропанола, аллилового спирта, 2-метоксиэтанола, 2-этоксиэтанола, 2-(н-бутокси)этанола, 2-феноксиэтанола, циклогексанола, 1-гексанола, 1-октанола, 1-деканола, 2-фенилэтанола, бензилового спирта, 2-хлорэтанола, 1,1,1-тифтор-2-(трифторметил)пентан-2-ола, 1,1,1-трифтор-2-(трифторметил)пент-4-ен-2-ола, 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанола, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпропан-2-ола и их смесей.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (i) представляет собой спирт с 2-8 атомами углерода. Спирт предпочтительно представляет собой одноатомный спирт, т.е. органический растворитель содержит только одну гидроксигруппу. Кроме того, предпочтительно, чтобы органический растворитель содержал только гидроксильную функциональную группу. Другими словами, спирт не несет никакой другой функциональной группы, кроме (одной) гидроксигруппы. Кроме того, спирт с 2-8 атомами углерода, используемый в качестве органического растворителя, содержит только атомы водорода, кислорода и углерода. Соответственно, спирт дополнительно не замещается.

Примерами спиртов с 2-8 атомами углерода, используемых в качестве органического растворителя, являются этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, циклопропиловый спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, циклобутанол, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, циклопентанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 3-метил-2-бутанол, 2-метил-2-бутанол, 2,2-диметил-1-пропанол, 1-гексанол, 1-гептанол, 1-октанол и их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой спирт с 2-8 атомами углерода, выбранный из группы, состоящей из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 2-метил-1-пропанола, 1-пентанола, 2-пентанола, 3-пентанола, 1-гексанола и их смесей, более предпочтительно органический растворитель представляет собой спирт с 2-8 атомами углерода, выбранный из группы, состоящей из этанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола, 1-гексанола, 1-гептанола и их смесей.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой этанол. В альтернативном предпочтительном варианте осуществления органический растворитель представляет собой 2-пропанол. В альтернативном предпочтительном варианте осуществления органический растворитель представляет собой 1-бутанол. В альтернативном предпочтительном варианте осуществления органический растворитель представляет собой 1-пентанол. В альтернативном предпочтительном варианте осуществления органический растворитель представляет собой 1-гексанол.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель на стадии (i) не является амидом или цианамидом.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель на стадии (i) не является сернистым соединением.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил и органический растворитель выбран из этанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола, 1-гексанола, 1-гептанола, 1-октанола и их смесей.

В другом варианте предпочтительный остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил и органический растворитель представляет собой этанол, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил и органический растворитель представляет собой 2-пропанол.

В другом варианте предпочтительный остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил и органический растворитель представляет собой 1-бутанол, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил и органический растворитель представляет собой 1-пентанол, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил и органический растворитель представляет собой 1-гексанол.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил и органический растворитель выбран из этанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола, 1-гексанола и их смесей.

В другом варианте предпочтительный остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил и органический растворитель представляет собой этанол, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил и органический растворитель представляет собой 2-пропанол.

В другом варианте предпочтительный остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил и органический растворитель представляет собой 1-бутанол, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил и органический растворитель представляет собой 1-пентанол, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил и органический растворитель представляет собой 1-гексанол.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления хиральное основание на стадии (i) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (формула 2B) и органический растворитель представляет собой этанол, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (формула 2B) и органический растворитель представляет собой 2-пропанол, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (формула 2B) и органический растворитель представляет собой 1-бутанол, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (формула 2B) и органический растворитель представляет собой 1-пентанол, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (формула 2B) и органический растворитель представляет собой 1-гексанол.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl (хлорид) или Br (бромид).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl, а органический растворитель представляет собой 2-пропанол.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Br и органический растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола и их смесей.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Br и органический растворитель представляет собой этанол, или остаток R формулы (2C) представляет собой Br и органический растворитель представляет собой 2-пропанол, или остаток R формулы (2C) представляет собой Br и органический растворитель представляет собой 1-бутанол, или остаток R формулы (2C) представляет собой Br и органический растворитель представляет собой 1-пентанол.

На стадии (i) (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота взаимодействует с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в органическом растворителе, имеющем полярность E_T(30) от 180 до 230 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора. Таким образом, в органическом растворителе (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота, предпочтительно (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота, и соединение формулы (2A), (2B) или (2C) взаимно действуют друг на друга с образованием продукта, который осаждается, и надосадочного раствора. Другими словами, (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота, предпочтительно (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота, и соединение формулы (2A), (2B) или (2C) взаимодействуют друг с другом с образованием твердого продукта, который может осаждаться, предпочтительно полностью осаждаться, из реакционной смеси, в то время как надосадочный раствор остается. Указанный надосадочный раствор предпочтительно содержит небольшую часть непрореагировавшей (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, и предпочтительно большую часть (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты.

Взаимодействие (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) можно проводить при любой температуре, пока растворитель находится в жидком состоянии. Например, реакцию можно осуществлять при 23°C (также называемой комнатной температурой).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадия (i) включает нагревание (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) до повышенной температуры. Повышенная температура представляет собой температуру от 23°C (комнатная температура) до температуры кипения органического растворителя, предпочтительно от 30°C до температуры кипения органического растворителя минус 5°C, более предпочтительно от 40° до температуры кипения органического растворителя минус 20°C. Это означает, что в случае использования этанола с температурой кипения или точкой кипения 78°C в качестве органического растворителя, реакцию на стадии (i)) можно предпочтительно проводить при температуре от 23°C до 78°C, предпочтительно от 30°C. С до 73°С, более предпочтительно от 40°C до 68°C. Все температуры, указанные в настоящем документе и относящиеся к температурам кипения или точкам кипения, относятся к температурам, измеренным при нормальном давлении 101 кПа.

Кроме того, стадия (i) предпочтительно включает охлаждение реакционной смеси указанной стадии. В случае, если стадия (i) не включает нагревание реакционной смеси до повышенной температуры, реакционную смесь можно охладить до 0-20°C, предпочтительно примерно 10°C. В случае, если стадия (i) включает нагревание реакционной смеси до повышенной температуры, реакционную смесь можно предпочтительно охладить до от 0 до 40°C, предпочтительно от 10°C до 30°C, в частности до примерно 23°C (комнатная температура). При охлаждении реакционной смеси полученный продукт образует осадок и надосадочный раствор, причем надосадочный раствор предпочтительно содержит (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту.

Кроме того, реакция стадии (i) может предпочтительно подвергаться механическому движению, например перемешиванию или ультразвуковой обработке.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления продолжительность стадии (i) может составлять от 15 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 12 часов, в частности от 1 часа до 6 часов.

На стадии (ii) осадок со стадии (i) отделяют от надосадочного раствора. Осадок со стадии (i) является твердым и может быть отделен от надосадочного раствора любым способом отделения твердого вещества от жидкости. Примерами этих способов являются декантирование или сливание надосадочного раствора, необязательно с предшествующей стадией центрифугирования, и фильтрация.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (ii) отделение осадка со стадии (i) от надосадочного раствора осуществляют путем фильтрации. Фильтрация, используемая в настоящем документе, представляет собой механическую или физическую операцию, которая отделяет твердое вещество, в данном случае осадок, от жидкости, в данном случае надосадочного раствора, через среду, через которую может проходить только жидкость. Такая среда может относиться к фильтру или ситу, предпочтительно фильтру. Примерами подходящих фильтров являются всасывающие фильтры, пресс-фильтры или складчатые фильтры, предпочтительно всасывающие фильтры.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления осадок со стадии (i), который был отделен от надосадочного раствора, может быть дополнительно подвергнут стадии очистки. Такая стадия очистки может предпочтительно включать промывание осадка со стадии (i), например, органическим растворителем, используемым на стадии (i) настоящего способа, или этилацетатом. Таким образом можно удалить необязательный остаточный прилипший надосадочный раствор.

На стадии (ii) осадок со стадии (i), который был отделен от надосадочного раствора, предпочтительно может быть дополнительно высушен для удаления остаточных растворителей. Сушку предпочтительно проводить при температуре от 23°C до 50°C, предпочтительно примерно 40°C, и/или при пониженном давлении от 1 кПа до 90 кПа; предпочтительно примерно 10 кПа.

На стадии (iii) осадок со стадии (ii) обрабатывают кислым водным раствором. В данном случае кислый водный раствор представляет собой раствор, имеющий значение pH менее 7.

Кроме того, кислый водный раствор предпочтительно может быть получен взаимодействием кислоты Бренстеда с водой.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления кислотный водный раствор на стадии (iii) представляет собой раствор кислоты, имеющий pKa 3,5 или менее, предпочтительно pKa 3,0 или менее, более предпочтительно pKa 2,5 или менее, в частности pKa 2,0 или менее.

Примерами подходящих кислот, имеющих pKa 3,5 или менее, являются хлористый водород (соответствующая кислота представляет собой хлористоводродную кислоту), бромистый водород, йодистый водород, азотная кислота, серная кислота, гидросульфат натрия или калия, фосфорная кислота, трихлоруксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, 2-хлорбензойная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и их смеси.

Кислота Бренстеда может быть органической или неорганической кислотой.

Примерами органических кислот, которые можно использовать в качестве кислоты Бренстеда, являются фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и их смеси. Предпочтительными являются метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота, в частности, метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота.

Примерами неорганических кислот, которые могут быть использованы в качестве кислоты Бренстеда, являются хлористый водород (соответствующая кислота представляет собой хлористоводродную кислоту), бромистый водород, йодистый водород, азотная кислота, серная кислота, гидросульфат натрия или калия, фосфорная кислота и их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления кислый водный раствор на стадии (iii) представляет собой раствор неорганической кислоты, предпочтительно хлористого водорода, бромистого водорода, серной кислоты, гидросульфата натрия или калия, фосфорной кислоты и их смесей, более предпочтительно хлористого водорода, гидросульфата натрия или калия, фосфорной кислоты и их смесей, в частности, хлористого водорода, гидросульфата калия или фосфорной кислоты, особенно гидросульфата калия.

Предпочтительно, чтобы кислотный водный раствор, используемый на стадии (iii), имел значение pH от -3 до 3,5, более предпочтительно от -2 до 3, еще более предпочтительно от -1 до 2,5, в частности примерно 2.

Стадия (iii) обработки осадка со стадии (ii) кислым водным раствором может предпочтительно проводиться при охлаждении, предпочтительно при температуре от 5°C до 20°C, более предпочтительно около 10°C.

Кроме того, реакцию стадии (iii) можно предпочтительно подвергать механическому движению, например перемешиванию или ультразвуковой обработке, в частности перемешиванию.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления продолжительность стадии (iii) может составлять от 5 минут до 2 часов, предпочтительно от 10 минут до 1 часа, в частности, примерно 30 минут.

На стадии (iv) (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту отделяют от кислого водного раствора стадии (iii). Разделение может включать хорошо известные методы отделения твердого органического соединения, в частности твердой органической кислоты, от кислого водного раствора. Разделение может включать методы, такие как те, которые описаны в соответствии со стадией (ii), т.е. описанное выше декантирование или сливание раствора, необязательно с предшествующей стадией центрифугирования, и фильтрование. Кроме того, разделение можно проводить путем экстракции желаемого соединения, (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, из кислого водного раствора.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (iv) отделение (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4-Hизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты от кислого водного раствора со стадии (iii) проводят экстракцией органическим растворителем. Органические растворители хорошо известны специалистам в данной области.

На стадии (iv) экстракцию предпочтительно проводить в апротонном органическом растворителе. Органические растворители, подходящие для использования на данной стадии (iv), представляют собой, например, толуол, бензол, ксилол, этилацетат, гексан, гептан, октан, циклические и ациклические алкилэфиры, хлорбензол, циклогексан, метилциклогексан, дихлорметан, дихлорэтан, трихлорметан, трихлорметан, трихлорэтан, диметоксиэтан, диэтоксиэтан и их комбинации. Предпочтительными являются этилацетат, толуол, дихлорметан и трихлорметан, в особенности этилацетат и толуол, особенно этилацетат.

Экстракция предпочтительно включает добавление органического растворителя к кислому водному раствору со стадии (iii), смешивание двух жидкостей, отделение фазы с помощью органического растворителя от кислого водного раствора. Эту процедуру предпочтительно можно повторить, предпочтительно повторить два-четыре раза. Впоследствии органические фазы можно предпочтительно объединить и высушить. Сушку можно осуществлять с помощью любого известного осушающего агента, такого как сульфат натрия или сульфат магния. После сушки осушающий агент можно отделить от органической фазы, предпочтительно фильтрованием.

Дальнейшая стадия (iv) предпочтительно включает удаление органического растворителя из органической фазы, предпочтительно из объединенной органической фазы. Удаление органического растворителя предпочтительно можно проводить при температуре от 23°C до 50°C, предпочтительно около 40°C и/или при пониженном давлении от 1 кПа до 90 кПа, предпочтительно примерно 10 кПа.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота со стадии (iv) имеет энантиомерный избыток (ее) по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 85%, в частности по меньшей мере 90%.

Энантиомерный избыток (ee) определяется как абсолютная разница между мольной долей каждого энантиомера и может выражаться как процент энантиомерного избытка, который рассчитывается по уравнению:

ee=(│F_R-F_S│x 100)%

где

F_R представляет собой мольную долю (R)-энантиомера, и

F_S представляет собой мольную долю (S)-энантиомера

Количество и, таким образом, мольная доля соответствующего энантиомера может быть определена способами, известными в данной области, например, по числовому значению энантиомерного избытка рассматриваемого соединения, с помощью хиральной колоночной хроматографии (хиральная ЖХ или SFC) или методом ЯМР-спектроскопии в присутствии хиральных сдвигающих реагентов. В настоящей заявке мольная доля хиральной ЖК соответствующего энантиомера определяется с помощью хиральной ЖК. (Система: Agilent Technologies 1100, оснащенная дозатором Agilent Technologies 1200. Колонка Phenomenex (250 мм x 4,6 мм) с хиральной фазой Lux амилозы-1 (5 мкм). Элюент: изогексан:этанол 75:25; изократический пробег за 12 мин. Поток: 1 мл/мин. Температура термостата колонки: 35°C. УФ-детектирование при 220, 254, 265 и 280 нм). Другие возможности включают превращение (S)-IOBA с хиральными аминами или спиртами в диастереоизомерные амиды или сложные эфиры и определение ее% с помощью ЖХ.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления настоящий способ дополнительно включает стадию (v) рекристаллизации продукта со стадии (iv), (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота. Рекристаллизация или перекристаллизация представляет собой процесс, в котором желаемое соединение и необязательные примеси растворяют в подходящем растворителе. Впоследствии желаемое соединение осаждается (рекристаллизуется), в то время как необязательные примеси остаются в растворителе.

Соединение, которое необходимо рекристаллизовать, предпочтительно растворяют в растворителе, предпочтительно в растворителе при его температуре кипения, в количестве, примерно достаточном для полного растворения соединения. Кроме того, предпочтительно, чтобы впоследствии температуру растворителя охлаждали так, чтобы мог образоваться осадок желаемого продукта. Отделение желаемого соединения, (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4-H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты, может быть осуществлено, как описано выше, например, в отношении стадии (ii).

Подходящими органическими растворителями для рекристаллизации являются, например, толуол, бензол, ксилол, этилацетат, гексан, циклические и ациклические алкилэфиры, хлорбензол, циклогексан, метилциклогексан и их комбинации. Предпочтительными являются ациклические алкилэфиры, толуол и этилацетат.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления настоящего способа (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту дополнительно подвергают взаимодействию с соединением формулы (4)

Формула (4)

с получением (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метилбензамида согласно формуле (3)

Формула (3).

Предпочтительно (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота и амин согласно формуле (4) могут быть представлены для образования соответствующей амидной группы в органическом растворителе в присутствии связующего агента. Связующий агент предпочтительно представляет собой вещество, обычно способствующее образованию сложного эфира или амида. Связующий агент взаимодействует с карбоксильной группой с образованием реакционноспособного промежуточного соединения, которое затем подвергается дальнейшей взаимодействию со спиртом или амином с образованием конечного продукта, т.е. сложного эфира или амида. Подходящими связующими агентами могут быть, например, N,N’-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (EDC) или карбонилдиимидазол (CDI).

Подходящим органическим растворителем может быть, например, диоксан, тетрагидрофуран и DMF.

В качестве альтернативы, (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота может предпочтительно взаимодействовать с тионилхлоридом или оксалилхлоридом, предпочтительно с тионилхлоридом, с образованием соответствующего хлорангидрида. Впоследствии соответствующий хлорангидрид можно подвергнуть взаимодействию с амином согласно формуле (4), предпочтительно в органическом растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ или дихлорметан. Кроме того, взаимодействие хлорангидрида с амином согласно формуле (4) предпочтительно проводят в присутствии вспомогательного щелочного соединения. Подходящими щелочными соединениями являются, например, пиридин и амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин.

Еще одним предметом настоящего изобретения является способ получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты согласно формуле (1a)

Формула (1a)

из (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты согласно формуле (1)

Формула (1)

включающий стадии:

(i) взаимодействия (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C)

Формула (2A)

где R представляет собой алкил с 1 или 2 атомами углерода,

Формула (2B), или

Формула (2C),

где X представляет собой Cl или Br,

в органическом растворителе, выбранном из этанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола и 1-гексанола с образованием осадка и надосадочного раствора

(ii) отделения осадка со стадии (i) от надосадочного раствора

(iii) обработки осадка со стадии (ii) кислым водным раствором, и

(iv) отделения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты от кислого водного раствора стадии (iii).

Что касается предпочтительных вариантов осуществления, применяются те же, что описано выше.

Еще одним предметом настоящего изобретения является способ получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты согласно формуле (1a)

Формула (1a)

из (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты согласно формуле (1)

Формула (1)

включающий стадии:

(i) взаимодействия (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C)

Формула (2A)

где R представляет собой алкил с 1 или 2 атомами углерода,

Формула (2B), или

Формула (2C),

где X представляет собой Cl или Br,

в первом органическом растворителе, имеющем полярность E_T(30) от 180 до 230 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора

(ii) отделения осадка со стадии (i) от надосадочного раствора

(iii) необязательно, обработки осадка со стадии (ii) кислым водным раствором, и

(iv) необязательно, отделения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты от кислого водного раствора стадии (iii)

(v) необязательно, рекристаллизации продукта со стадии (iv), (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота

(vi) взаимодействия надосадочного раствора с щелочным соединением во втором органическом растворителе.

После осаждения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (S-IOBA) супернатант будет представлять собой смесь (R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метилбензойной кислоты (R-IOBA) согласно формуле (1b) и (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метилбензойной кислоты (S-IOBA) согласно формуле (1a).

Формула (1b).

В большинстве случаев супернатант будет обогащен (R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метилбензойной кислотой (R-IOBA).

На стадии (vi) способа согласно изобретению и/или любого его варианта осуществления смесь, содержащая (R)-IOBA согласно формуле (1a) и (S)-IOBA согласно формуле (1b), взаимодействует с щелочным соединением в органическом растворителе. Это взаимодействие приведет к рацемизации смеси и сдвигу энантиомерного избытка (R)-IOBA до более низкого значения. Рацемизация строго не рассматривается как сдвиг энантиомерного значения к 0, что является буквальным значением рацемата.

Щелочное соединение может быть органическим или неорганическим щелочным соединением.

Примерами органических щелочных соединений являются диизопропилэтиламин (DIPEA), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен и 2-трет-бтуимино-2-диэталамино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин и их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления щелочное соединение на стадии (i) представляет собой неорганическое соединение.

Примерами подходящих неорганических щелочных соединений являются фосфаты щелочных или щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, оксиды щелочных или щелочноземельных металлов или их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления щелочное соединение на стадии (vi) может быть выбрано из группы, состоящей из оксида лития, оксида натрия, оксида калия, оксида цезия, гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия, гидроксида кальция, гидроксида бария, оксида магния, оксида кальция, оксида бария, карбоната цезия и их смесей. Предпочтительными являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия, гидроксид кальция, гидроксид бария, оксид бария и их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления щелочное соединение на стадии (vi) может быть выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия и их смесей.

Другим щелочным соединением, подходящим для использования на стадии (vi), являются алкоголяты щелочных или щелочно-земельных металлов. Подходящими примерами являются метанолат натрия, метанолат калия, этанолат натрия, этанолат калия, трет-бутилат натрия и трет-бутилат калия и их смеси.

Стадию (vi) настоящего способа осуществляют во втором органическом растворителе.

Подходящими вторыми органическими растворителями являются, например, вода, спирты, такие как пропанол, циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, алифатические сложные эфиры, такие как этилацетат, незамещенные или замещенные арены, такие как бензол и толуол.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель выбран из группы, состоящей из воды, спирта с 1-5 атомами углерода, тетрагидрофурана, диоксана, толуола, этилацетата и их смесей, более предпочтительно из группы, состоящей из воды, спирта с 2-5 атомами углерода, диоксана, толуола и их смесей.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой спирт с 1-5 атомами углерода. Спирт предпочтительно представляет собой одноатомный спирт, т.е. органический растворитель содержит только одну гидроксигруппу. Кроме того, предпочтительно, чтобы второй органический растворитель содержал только гидроксильную функциональную группу. Другими словами, спирт не несет никакой другой функциональной группы, кроме (одной) гидроксигруппы. Кроме того, спирт с 1-5 атомами углерода, используемый в качестве второго органического растворителя, содержит только атомы водорода, кислорода и углерода. Соответственно, спирт дополнительно не замещается.

Примерами спиртов с 1-5 атомами углерода, используемых в качестве органического растворителя, являются метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, циклопропиловый спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, циклобутанол, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, циклопентанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 3-метил-2-бутанол, 2-метил-2-бутанол, 2,2-диметил-1-пропанол и их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель представляет собой спирт с 1-5 атомами углерода, выбранными из группы, состоящей из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 2-метил-1-пропанола, 1-пентанола, 2-пентанола, 3-пентанола и их смесей. Более предпочтительно второй органический растворитель представляет собой спирт с 2-5 атомами углерода, выбранный из группы, состоящей из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола и их смесей.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) является таким же, как и первый органический растворитель, имеющий полярность E_T(30) от 180 до 230 кДж/моль стадии (i).

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой этанол.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид натрия.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид калия.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид цезия.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид кальция.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид бария.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол и щелочное соединение представляет собой оксид бария.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой 1-пропанол.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид натрия.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид калия.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид цезия.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид кальция.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид бария.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол и щелочное соединение представляет собой оксид бария.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой 2-пропанол.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид натрия.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид калия.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид цезия.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид кальция.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид бария.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол и щелочное соединение представляет собой оксид бария.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления молярное отношение смеси, содержащей (R)-IOBA согласно формуле (1b) и (S)-IOBA согласно формуле (1a), к щелочному соединению составляет от 1:1 до 1:10, более предпочтительно от 1:2 до 1:8, в частности от 1:3 до 1:6, особенно примерно 1:4,5.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадию (vi) осуществляют при повышенной температуре. Повышенная температура представляет собой температуру от 23°C (комнатная температура) до температуры кипения органического растворителя. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадию (i) осуществляют при температуре кипения органического растворителя. Все температуры, указанные в настоящем описании и относящиеся к температурам кипения или точкам кипения, относятся к температурам, измеренным при нормальном давлении 101 кПа.

Кроме того, взаимодействие на стадии (vi) можно предпочтительно подвергать механическому движению, например перемешиванию или ультразвуковой обработке.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления продолжительность стадии (vi) может составлять от 30 минут до 48 часов, предпочтительно от 2 часов до 36 часов, в частности от 4 часов до 24 часов.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадию (vi) осуществляют в отсутствие катализаторов межфазного переноса. Катализатор межфазного переноса можно рассматривать как вещество, которое облегчает миграцию реактанта из одной фазы в другую фазу, где происходит взаимодействие. Катализатор межфазного переноса также можно рассматривать как гетерогенный катализатор. Катализатор межфазного переноса часто трудно удалить из реакционной смеси и/или желаемого продукта, и, следовательно, любая реакция, которая может быть проведена без катализатора межфазного переноса, является предпочтительной.

Полученная рацемическая смесь, полученная после стадии (vi), затем может быть снова использована в любом способе согласно изобретению и/или любых его вариантах осуществления на стадии (i). Таким образом можно увеличить выход (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты. Кроме того, стадия (vi) обеспечивает рециркуляцию нежелательного продукта (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты.

Признаки изобретения были описаны в вариантах осуществления в настоящей заявке; однако для краткости не все комбинации признаков описаны буквально. Однако комбинации признаков, как описано выше, явно считаются частью изобретения.

Далее изобретение будет описано с помощью следующих, не ограничивающих, примеров. Выходы рассчитывают на долю (S)-IOBA в исходном материале. Это количество (S)-IOBA представляет 100% выход

Экспериментальная часть

I. Доработка предшествующего уровня техники

I.1 Пример 1 JP 05679102

Загружали (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (2,09 г; 5,0 ммоль), толуол (10 г) и этилацетат (5 г) и перемешивали при 54°C. К этому добавляли, (L)-(-)-α-фенилэтиламин ((S)-1-фенилэтиламин; 0,304 г; 2,5 ммоль), при этом в течение секунд начиналось осаждение. Реакционную смесь охлаждали до 4°C в течение 1 часа при перемешивании. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией при пониженном давлении. После промывки толуолом/этилацетатом 5:1 (5 мл) получали диастереомерную соль (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты и (L)-(-)-α-фенилэтиламина 1:1 в виде белого твердого вещества.

Выход: 1,12 г

Энантиомерный избыток (ee):76%

I.2 Пример 4 JP 05679102

Этилацетат (10 мл) и толуол (15 мл) добавляли к диастереомерной соли (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты и (L)-(-)-α-фенилэтиламина 1:1 (0,5 г), как получено в приведенном выше примере 1 JP 05679102. К этому, добавляли разбавленную хлористоводродную кислоту (очищенная вода (3 мл) и 35% хлористоводродная кислота (0,53 г)) и смесь нагревали до 40°C в течение 5 минут. Фазы разделяли, и органическую фазу промывали разбавленной хлористоводродной кислотой (очищенная вода (3 мл) и 35% хлористоводродная кислота (0,53 г)) и потом очищенной водой (3 мл). Затем органический растворитель отгоняли при пониженном давлении от органической фазы и остаток сушили при пониженном давлении с получением аморфного вещества, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота.

Выход: 0,42 г

Энантиомерный избыток (ee) примерно:77%

Заключение:

В примере 1 JP 05679102 энантиомерный избыток диастереомерной соли (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты и (L)-(-)-α-фенилэтиламина 1:1 составляет всего 76% и, таким образом, значительно ниже, чем указано в предшествующем уровне техники (90% ee). То же самое относится к энантиомерному избытку (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, полученной в пример 4 JP 05679102 (82%ee).

Выход, как указано в JP 05679102, не может быть повторен.

I.3 Пример 2 WO 2014/090918

Пример 2 WO 2014/090918 преобразовали, в котором использовали рацемическую IOBA вместо изоксазолинтиофенкарбоновой кислоты (IOTA) согласно WO 2014/090918 и в меньших количествах.

Получали трехкомпонентную смесь растворителей, состоящую из 2-бутанола (4,631 мл), ацетонитрила (18,881 мл) и воды (0,987 мл). (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (2 г, 4,78 ммоль) растворяли при перемешивании. Получали раствор (R)-(+)-1-(4-метилфенил)этиламина (0,358 мл, 2,433 ммоль) в трехкомпонентной смеси, состоящей из 2-бутанола (0,515 мл, 5,63 ммоль), ацетонитрила (2,110 мл, 40,6 ммоль) и воды (0,110 мл, 6,11 ммоль), и добавляли к раствору IOBA. Смесь нагревали до 60-65°C при перемешивании в течение 120 мин. Мешалку отключали и раствор охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Образования кристаллов не наблюдали.

Растворитель выпаривали, и остаток сушили при пониженном давлении. Вещество суспендировали в ацетонитриле (20 мл) и нагревали до 70°C. 2-Бутанол (4 мл) и воду (3,4 мл) добавляли последовательно при нагревании реакционной смеси до 70°C. После добавления полной порции воды получался прозрачный раствор. Смесь охлаждали и оставляли в покое в течение двух суток.

Образовался уровень из твердого вещества. Твердое вещество суспендировали при перемешивании в надосадочной жидкости и осаждали дополнительное вещество. После прекращения осаждения твердого вещества, вещество собирали, промывали смесью ацетонитрил/вода 9:1 и сушили при пониженном давлении в течение ночи. Масса твердого вещества составляла 610 мг.

Супернатант, а также образец твердого вещества анализировали с помощью хиральной ЖХ после кислотной обработки гидросульфатом калия и экстракции в этилацетате. Анализ хиральной ЖХ показал, что в обоих образцах присутствовали равные количества (S)- и (R)-IOBA, и энантиомерный избыток отсутствовал. Условия, применяемые в WO 2014/090918 для разделения энантиомеров IOTA, в случае IOBA неприменимы для образования (S)-IOBA.

II. Примеры скрининга согласно настоящему изобретению

II.1 Общий способ синтеза (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4-H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты

Стадия (i)

Получали раствор (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (173 мг) в 2,1 мл соответствующих растворителей A, B, C и D. Смесь перемешивали и при необходимости осторожно нагревали до растворения твердого вещества. Реакционный блок, в котором 4 х 4 флакона (4 ряда, 4 столбца), загружали равные аликвоты растворов (500 мкл) A, B, C и D; один тип раствора на ряд. Добавляли соответствующие чистые хиральные основания 1, 2, 3 и 4 (0,6 экв.) (одно основание на колонку) и смесь перемешивали при нагревании до 75°C в течение 10 мин. Затем реакционные смеси охлаждали при перемешивании до комнатной температуры.

Стадия (ii)

От реакционной смеси стадии (i), содержащей осадок, надосадочный раствор отделяли фильтрованием или центрифугированием. Собранные бесцветные твердые частицы промывали соответствующим растворителем и суспензии снова фильтровали или центрифугировали. Впоследствии полученные твердые частицы сушили в течение ночи.

Стадия (iii)

Высушенное твердое вещество суспендировали в этилацетате, полученную суспензию загружали водой и гидросульфатом калия, и получали двухслойную систему, в которой водная фаза имела pH около 1. Две фазы смешивали до растворения всего твердого материала.

Стадия (iv)

Органическую (этилацетат) фазу двухслойной системы отделяли. Водную фазу двухслойной системы дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, и растворитель выпаривали для получения бесцветного вещества.

Полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота имеет следующий энантиомерный избыток

% ee	1	2	3	4
A (этанол)	75	86	n.d.	86
B (2-пропанол)	86	93	38	52
C (1-бутанол)	94	94	n.d.	n.d.
D (1-пентанол)	96	97	n.d.	n.d.

Как можно видеть, полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3ил]-2-метилбензойная кислота показывает такой же или значительно больший энантиомерный избыток, чем в известном уровне (JP 05679102).

II.2 Различные эквиваленты хирального основания

Стадия (i)

Два отдельных раствора (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (2,32 г, 5,0 ммоль) в 12,5 мл каждого 1-бутанола и 1-пентанола получали в трехгорлых колбах при комнатной температуре. (S)-1-фенилпропан-1-амин (0,5 г, 3,7 ммоль, 0,74 экв.) добавляли в каждую колбу, и смеси нагревали до 80°C в течение 20 мин. Нагревание прекращали и смеси медленно охлаждали до комнатной температуры в течение 3 часов при перемешивании. Полученный осадок отфильтровывали и 2 x промывали 6 мл соответствующего спирта, применяемого в реакции. Остатки сушили под вакуумом при 40°C.

Повторение реакций и выделение вещества, описанного на этапе (i). Однако 0,5 экв. (S)-1-фенилпропан-1-амина (0,34 г, 2,5 ммоль) применяли вместо 0,74 экв. хирального основания.

Стадия (ii)

Соль суспендировали в EtOAc (30 мл) и промывали водным KHSO₄ (15% масс., 20 мл). Органическую фазу отделяли. Водную фазу снова экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме.

Полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота имеет следующий энантиомерный избыток и выход.

	0,5 экв.	0,74 экв.
1-бутанол	ee [%]: 99 Y [%]: 68	98 84
1-пентанол	ee [%] 98 Y [%] 70	97 84

Как можно видеть, полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота показывает выгодный высокий энантиомерный избыток, независимо от того, составляет ли 0,5 экв. или 0,74 экв. хирального основания, хотя более высокий выход получали с 0,74 экв. хирального основания.

II.3 Другой растворитель

Стадия (i)

В два стеклянных флакона загружали (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (41,8 мг) и твердое вещество растворяли в 472 мкл 1-гексанола каждого. Смесь перемешивали и при необходимости осторожно нагревали до растворения твердого вещества. Добавляли соответствующие чистые хиральные основания (0,6 экв.), одно основание на флакон), и смеси перемешивали при нагревании до 75°C в течение 10 мин. Затем реакционные смеси охлаждали при перемешивании до комнатной температуры.

Стадия (ii) - стадия (iv) соответствуют стадии (ii) - стадии (iv), описанным выше.

Полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота имеет энантиомерный избыток и выход.

1-гексанол	ee [%]: 95 Y [%]: 77	95 81

Как можно видеть, полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3ил]-2-метилбензойная кислота показывает выгодный высокий энантиомерный избыток, что значительно выше, чем в известном уровне (JP 05679102).

III. Рабочие примеры (крупномасштабные)

III.1:

В двугорлую колбу на 250 мл загружали (5RS)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (10 г, 23,91 ммоль) и 2-пропанол (60 мл). (S)-1-фенилпропан-1-амин (2,064 мл, 14,35 ммоль) добавляли к окрашенному в желтый цвет раствору. Раствор дополнительно перемешивали в течение 10 мин, и вещество постепенно выпадало в осадок. Через 10 мин, суспензию нагревали до кипения с обратным холодильником (82-83°C) при перемешивании в течение 15 мин. Суспензию медленно охлаждали при перемешивании. Когда суспензия достигла комнатной температуры, перемешивание прекращали и суспензию выдерживали в течение ночи. Вещество фильтровали и осадок на фильтре промывали 2-пропанолом. Фильтрат сохраняли.

Образец осадка на фильтре анализировали с помощью хиральной LC-DAD и выявили энантиомерный избыток > 95% (265 нм).

Осадок на фильтре сушили при пониженном давлении, при этом получали сухое твердое вещество; количество: 5,737 г; выход 87%.

Твердое вещество суспендировали в 200 мл 2-пропанола и нагревали до кипения с обратным холодильником. Добавление 2-пропанола (50 мл) приводило к прозрачному раствору при 82-83°C. Нагревание прекращали и раствор охлаждали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи.

Вещество фильтровали, и осадок на фильтре промывали 2-пропанолом, и затем сушили с получением 5,145 г сухого твердого вещества. Образец анализировали с помощью хиральной LC-DAD и выявили энантиомерный избыток > 99% (265 нм).

В колбу на 300 мл загружали полученную аммониевую соль (S)-IOBA (5,145 г). Твердое вещество суспендировали в водном растворе гидросульфата калия (15% масс., 6,72 мл, 17,14 ммоль) и разбавляли 50 мл воды. Добавляли 150 мл этилацетата и перемешивали до полного растворения твердого вещества. Органическую фазу отделяли. Водную фазу снова экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы экстрагировали 1 х 50 мл насыщенного солевого раствора, сушили над MgSO₄. Впоследствии осушающий агент удаляли. После выпаривания растворителя (S)-IOBA выделяли в количестве 4,040 г с энантиомерным избытком >99%.

III.2:

В трехгорлую колбу объемом 1 л, оснащенную устройством для перемешивания KPG (IKA RW-16 basic) и конденсатором с обратным холодильником загружали 2-пропанол (200 мл) и (5RS)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3ил]-2-метилбензойную кислоту (100 г, 239 ммоль). Добавляли еще одну порцию 2-пропанола (250 мл). Смесь перемешивали до растворения всего твердого вещества. (S)-1-фенилпропан-1-амин (21 мл, 144 ммоль) быстро добавляли порциями 1 мл (первая) и 20 мл (вторая) через шприц в течение примерно одной минуты. Смесь дополнительно перемешивали при 23°C (комнатная температура). Через пять минут твердое вещество начинало осаждаться, и раствор превратился в густую суспензию через 75 мин. Затем смесь нагревали до кипения с обратным холодильником при температуре бани 110°C в течение дополнительных 45 мин. Нагревание прекращали и суспензию осторожно перемешивали при охлаждении до комнатной температуры. Суспензию продолжали перемешивать в течение ночи.

Суспензию фильтровали, и бесцветный осадок на фильтре ресуспендировали и фильтровали 4 раза в 100 мл 2-пропанола. Осадок на фильтре сушили в течение ночи для определения количества, а также для отбора аналитической пробы для определения энантиомерного избытка вещества.

Количество твердого вещества: 57,065 (выход: 86,3%); Энантиомерный избыток: 95%.

Твердое вещество суспендировали в 1300 мл 2-пропанола и нагревали при перемешивании до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем суспензию охлаждали до 23°C в течение ночи при перемешивании. Суспензию фильтровали, и осадок на фильтре ресуспендировали в 100 мл 2-пропанола, и снова фильтровали и затем сушили в эксикаторе при пониженном давлении в течение ночи. Энантиомерный избыток твердой аммониевой соли (S)-IOBA (53,766 г) составил >97%.

Аммониевую соль (53,766 г) суспендировали в этилацетате (500 мл). В суспензию загружали воду (260 мл) и водный раствор гидросульфата калия (15% масс., 130 мл, 332 ммоль). Двухфазную систему перемешивали до растворения всего твердого вещества (около 20 минут). Водный слой имел pH=1. Фазы разделяли, и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл). Слой насыщенного солевого раствора отбрасывали. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом и каждый из органических слоев промывали насыщенным солевым раствором (25 мл). Органические фазы объединяли и сушили над MgSO₄. Впоследствии осушающий агент удаляли. После выпаривания растворителя получали бесцветную пену. Бесцветную пену растворяли в МеОН (120 мл). Раствор нагревали до кипения с обратным холодильником. Добавляли воду (60 мл) при нагревании и перемешивании раствора. Белая взвесь образовалась после последнего добавления воды. Мелкодисперсное твердое вещество снова растворяли, медленно добавляя MeOH (10 мл). Прозрачный раствор медленно охлаждали при перемешивании в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали и осадок на фильтре сушили.

Полученная (S)-IOBA (41,1 г; выход 86%) имела энантиомерный избыток 97,3%

III.3:

В трехгорлую колбу 50 мл загружали (5RS)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (2,323 г, 5,0 ммоль) и 1-бутанол (12,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 23°C. (S)-1-фенилэтан-1-амин (0,453 г, 3,74 ммоль) добавляли к окрашенному в желтый цвет раствору и белое твердое вещество начинало осаждаться. Через 5 минут суспензию нагревали сначала до 65°C в течение 15 минут, а затем до 80°C в течение 20 минут. Нагревание прекращали, и в течение двух часов суспензию медленно охлаждали до 35°C, а затем еще в течение двух часов до 23°C. Суспензию фильтровали, и осадок на фильтре промывали 1-бутанолом (6 мл) два раза и затем сушили в вакууме при 40°C с получением соответствующей аммониевой соли.

Образец аммониевой соли анализировали с помощью хиральной LC-DAD. (S)-IOBA имела энантиомерный избыток 96%

Полученную аммониевую соль (1,09 г) суспендировали в этилацетате (30 мл) и промывали водным гидросульфатом калия (15% масс. в воде, 20 мл) и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл) и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над MgSO₄. Затем осушающий агент отфильтровывали и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Наконец, остаток сушили в высоком вакууме с получением (S)-IOBA с ee 96%.

Выход 0,82 г (78%)

III.4

В трехгорлую колбу 50 мл загружали (5RS)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3ил]-2-метилбензойную кислоту (2,323 г, 5,0 ммоль) и 1-бутанол (12,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 23°C. (S)-1-фенилпропан-1-амин (0,538 мл, 3,70 ммоль) добавляли к окрашенному в желтый цвет раствору и белое твердое вещество начинало осаждаться. Перемешиваемую суспензию нагревали до 80°C в течение 20 минут и затем выдерживали при этой температуре еще 20 минут. Нагревание прекращали, и в течение двух часов суспензию медленно охлаждали до 35°C, а затем еще в течение двух часов до 21°C. Суспензию фильтровали (фритта no.4) и осадок на фильтре промывали 1-бутанолом (6 мл) дважды и затем сушили в вакууме при 40°C с получением соответствующей аммониевой соли (1,23 г).

Образец аммониевой соли анализировали с помощью хиральной LC-DAD. (S)-IOBA имела энантиомерный избыток 98%.

Полученную аммониевую соль (1,09 г) суспендировали в этилацетате (30 мл) и промывали водным гидросульфатом калия (15% масс., 20 мл) и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл) и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над MgSO₄. Затем осушающий агент отфильтровывали и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Наконец, остаток сушили в высоком вакууме с получением (S)-IOBA с энантиомерным избытком 98%.

Выход 0,92 г (84%)

III.5

В колбу, снабженную холодильником и термометром, загружали 2-пропанол (12,5 мл) и воду (0,85 мл). Твердый гидроксид калия (0,671 г, 11,96 ммоль) растворяли в растворителе и добавляли (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с 87,2% ee (1 г, 2,391 ммоль) при 23°C (комнатная температура). Смесь нагревали до 80°C.

Образец 50 мкл брали через 1 час, 2 часа и 16 часов, соответственно, для определения степени рацемизации. Каждый образец обрабатывали следующим образом: гасили раствором KHSO₄ (1 мл, 2,3 M) и дважды экстрагировали этилацетатом (один раз 2 мл и один раз 1 мл). Комбинированные органические фазы концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили в масляный вакуум-насос и растворяли в смеси изогексан:этанол 1:1 (1 мл).

Полученная (R)-IOBA имела энантиомерный избыток 84,8% через один час, 84,5% через два часа и 64% через 16 часов.

III.6

В колбу, снабженную холодильником и термометром, загружали 2-пропанол (6,67 мл) и растворяли (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с 86,4% ee (1 г, 2,391 ммоль). Добавляли микрогранулы гидроксида натрия (0,393 г, 9,83 ммоль) при 40°C и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником, в результате чего образовывалась суспензия желтого цвета.

Образец 50 мкл брали через 2 часа, 4 часа и 20 часов, соответственно, для определения степени рацемизации. Каждый из образцов обрабатывали, как описано в примере 1.

Полученная (R)-IOBA имела энантиомерный избыток 62,4% через два часа, 35,0% через четыре часа и 31,8% через 20 часов.

III.7

Раствор (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с >99% ee (50 мг, 0,120 ммоль) в 2-пропаноле (299 мкл) инкубировали с 2-пропанольным раствором гидроксида калия (20,38 мкл, 0,359 ммоль) в 1 мл в коническом флаконе. Смесь нагревали до 90°C в течение ночи.

Образец 100 мкл реакционной смеси концентрировали до твердого вещества, разбавляли 2 мл водного KHSO₄ (15%) и экстрагировали 1-2 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Масло сушили при пониженном вакууме и растворяли в смеси изогексан:этанол 1:1 (1 мл). Из этого раствора 250 мкл разбавляли смесью изогексан:этанол 1:1 (1 мл) и анализировали с помощью хиральной LC-DAD. Полученная (R)-IOBA имела энантиомерный избыток 56,47%.

III.8

Раствор (R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилбензойной кислоты с >99% ee (50 мг, 0,120 ммоль) в 2-пропаноле (299 мкл инкубировали с раствором гидроксида цезия в 2-пропаноле (66,8 мкл, 0,359 ммоль) в 1 мл в коническом флаконе. Смесь нагревали до 90°C в течение ночи.

Образец 100 мкл реакционной смеси концентрировали до твердого вещества, разбавляли 2 мл водного KHSO₄ (15%) и экстрагировали 1-2 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Масло сушили при пониженном вакууме и растворяли в смеси изогексан:этанол 1:1 (1 мл). Из этого раствора 250 мкл разбавляли смесью изогексан:этанол 1:1 (1 мл) и анализировали с помощью хиральной LC-DAD. Полученная (R)-IOBA имела энантиомерный избыток 27,76%.

III.9

Колба была снабжена конденсатором и термометром. В колбу загружали 2-пропанол (6,67 мл), порошкообразный гидроксид калия (0,671 г, 11,96 ммоль) растворяли в растворителе и добавляли (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с 87,2%ee (1 г, 2,391 ммоль) при 40°C. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником. Образовался прозрачный оранжевый раствор. Через некоторое время выпало твердое вещество желтого цвета. Суспензию дополнительно нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 2 часа образец суспензии объемом 50 мкл обрабатывали, как описано в примере II.1 Полученная (R)-IOBA имела энантиомерный избыток 0,8%.

Как видно из примеров 5-9, избыток (R)-IOBA, содержащийся в полученном продукте, уменьшается. Таким образом, можно сделать вывод, что молярное соотношение (S)-IOBA увеличивается за счет рацемизации исходной смеси.

III.10

В трехгорлую колбу объемом 1 л, оснащенную устройством для перемешивания KPG (IKA RW-16 basic), и конденсатором с обратным холодильником загружали 2-пропанол (200 мл) и (5RS)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту (100 г, 239 ммоль). Добавляли еще одну порцию 2-пропанола (250 мл). Смесь перемешивали до растворения всего твердого вещества. (S)-1-фенилпропиламин (21 мл, 144 ммоль) быстро добавляли порциями 1 мл (первая) и 20 мл (вторая) через шприц.

Смесь дополнительно перемешивали в течение 75 мин при комнатной температуре, после чего образовывалась суспензия. Смесь перемешивали в течение 45 мин при температуре дефлегмации. Нагревание прекращали и суспензию медленно охлаждали до комнатной температуры при перемешивании.

Суспензию фильтровали, и бесцветный осадок на фильтре промывали 4 x в 100 мл 2-пропанола. Осадок на фильтре сушили в течение ночи при пониженном давлении.

Количество выделенной (S)-IOBA-(S)-1-фенилпропиламмониевой соли: 57,065 г (выход: 86,3%). Анализ с помощью хиральный ЖХ образца аммониевой соли показал, что энантиообогащенная (S)-IOBA имела энантиомерный избыток 95%. Для дальнейшего увеличения энантиомерного избытка вещества аммониевую соль суспендировали в 2-пропаноле (1300 мл) и нагревали при перемешивании до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа.

Суспензию охлаждали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Твердое вещество фильтровали и промывали 2-пропанолом (100 мл). Осадок на фильтре сушили при пониженном давлении в течение ночи, получая 53,766 г соли (S)-1-фенилпропиламмония (S)-IOBA с энантиомерным избытком >97%. Маточные растворы содержат (S)- и (R)-IOBA. Их перенесли на следующую стадию рециркуляции.

Стадия рециркуляции:

Собранный супернатант и промывочные растворы со стадий кристаллизации концентрировали до 400 мл. В энантиообогащенный раствор (R)-IOBA (содержащий примерно 142 ммоль (S)/(R)-IOBA) загружали порошкообразный гидроксид калия (27,916 г, 498 ммоль) и нагревали до кипения с обратным холодильником при перемешивании. Образцы отбирали из реакционной смеси и анализировали с помощью хиральной ЖХ для определения оставшегося энантиомерного избытка (R)-IOBA. Нагревание прекращали, когда остаточный энантиомерный избыток (R)-IOBA достигал 2,4%.

Растворитель выпаривали и оставшуюся IOBA-соль загружали в 300 мл воды. Добавляли раствор конц. H₂SO₄ (13,3 мл) в 65 мл воды при перемешивании. Водную суспензию доводили до pH=2 с дополнительным объемом конц. H₂SO₄ (3,8 мл) в 18,5 мл воды. Водную суспензию последовательно экстрагировали этилацетатом (1×200 мл и 2×100 мл). Собранные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл) и сушили над MgSO₄. После фильтрации органический растворитель выпаривали для получения рециклизованной IOBA в виде твердого вещества. Количество IOBA после сушки: 53 г, содержащие 7% масс. этилацетата.

1. Способ получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты согласно формуле (1a)

Формула (1a)

из (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты согласно формуле (1)

Формула (1),

включающий стадии:

(i) взаимодействия (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C)

Формула (2A),

где R представляет собой алкил с 1 или 2 атомами углерода,

Формула (2B) или

Формула (2C),

где X представляет собой Cl или Br,

в органическом растворителе, имеющем полярность E_T(30) от 180 до 230 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора,

(ii) отделения осадка со стадии (i) от надосадочного раствора,

(iii) обработки осадка со стадии (ii) кислым водным раствором и

(iv) отделения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты от кислого водного раствора стадии (iii).

2. Способ по п.1, где (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота взаимодействует на стадии (i) с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в молярном соотношении от 1:0,4 до 1:5.

3. Способ по п.1 или 2, где на стадии (i) растворитель представляет собой спирт с 2-8 атомами углерода.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где растворитель выбран из этанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола, 1-гексанола, 1-гептанола, 1-октанола и их смесей.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил и растворитель представляет собой этанол или R формулы (2A) представляет собой метил и растворитель представляет собой 2-пропанол.

6. Способ по любому из пп. 1-4, где R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил и растворитель представляет собой этанол или R формулы (2A) представляет собой этил и растворитель представляет собой 2-пропанол.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где стадия (i) включает нагревание (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в растворителе до повышенной температуры.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где отделение на стадии (ii) осадка со стадии (i) от надосадочного раствора осуществляют путем фильтрации.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где кислый водный раствор на стадии (iii) представляет собой водный раствор неорганической кислоты.

10. Способ по любому из пп. 1-9, где отделение (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты на стадии (iv) от кислого водного раствора стадии (iii) осуществляют экстракцией органическим растворителем.

11. Способ по любому из пп. 1-10, где (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота со стадии (iv) имеет энантиомерный избыток (ее) по меньшей мере 75%.

12. Способ по любому из пп. 1-11, где способ дополнительно включает стадию (v) рекристаллизации (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты.

13. Способ по любому из пп. 1-12, включающий дальнейшую стадию (vi) взаимодействия надосадочного раствора с щелочным соединением во втором органическом растворителе, предпочтительно, чтобы второй органический растворитель был таким же, как органический растворитель, имеющий полярность E_T(30) от 180 до 230 кДж/моль стадии (i).

14. Способ получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метилбензамида согласно формуле (3)

Формула (3),

включающий стадии:

(i) взаимодействия (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты согласно Формуле (1)

Формула (1)

с соединением Формулы (2A), (2B) или (2C)

Формула (2A),

где R представляет собой алкил с 1 или 2 атомами углерода,

Формула (2B) или

Формула (2C),

где X представляет собой Cl или Br,

в органическом растворителе, имеющем полярность E_T(30) от 180 до 230 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора,

(ii) отделения осадка со стадии (i) от надосадочного раствора,

(iii) обработки осадка со стадии (ii) кислым водным раствором и

(iv) отделения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты от кислого водного раствора стадии (iii)

Формула (1a)

и

(v) дополнительно взаимодействия (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, полученной на стадии (iv), с соединением согласно Формуле (4)

Формула (4).