Способ получения производных 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолинов




Владельцы патента RU 2786872:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кубанский государственный университет" (ФГБОУ ВО "КубГУ") (RU)

Изобретение относится к органической химии, а точнее к способу получения новых гетероциклических соединений ряда 3,4-дигидроизохинолинов, которые могут представлять интерес как аналоги биологически активных соединений или полупродукты для их синтеза. Способ включает взаимодействие 3,4-дигидроизохинолина с фуранами в присутствии эквимольного количества этилхлорформиата в среде 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре в течение 1 часа, протекающее в соответствии со схемой

Технический результат - создан простой и эффективный способ получения производных 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолинов с использованием коммерчески доступных соединений, позволяющих варьировать заместитель в фурановом кольце. 6 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, а точнее к способам получения новых гетероциклических соединений ряда 3,4-дигидроизохинолинов, которые могут представлять интерес как аналоги биологически активных соединений или полупродукты для их синтеза.

Известен способ получения 1-(2-фурил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов 5, 6 с использованием последовательности ацилирования арилэтиламина 1, реакции Бишлера-Напиральского и последующего восстановления боргидридом натрия образующегося 3,4-дигидроизохинолина 4 (Zubkov, F.I., Ershova, J.D., Orlova, A.A., Zaytsev, V.P., Nikitina, E.V., Peregudov, A.S., Gurbanov A.V., Borisov R.S., Khrustalev V.N., Maharramov A.M., Varlamov, A.V. A new approach to construction of isoindolo[1,2-a]isoquinoline alkaloids nuevamine, jamtine, and hirsutine via IM-DAF reaction. Tetrahedron 2009, 65(18), 3789-3803. doi:10.1016/j.tet.2009.02.024). Процесс осуществляется в соответствии со схемой:

Известен способ получения 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолина 8 по реакции Пикте-Шпенглера, в которой циклизацию имина 7 осуществляют под действием каталитической комбинации трихлорид золота/трифлат серебра в присутствии эквимольного количества ацетилхлорида и 2,6-лутидина в среде ацетонитрила (Youn, S. W. Development of the pictet-spengler reaction catalyzed by AuCl3/AgOTf. Journal of Organic Chemistry 2006, 71(6), 2521-2523. doi:10.1021/jo0524775). Способ реализуется в соответствии со схемой:

Известен способ получения 1-(2-фурил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина 5b с выходом 68%, в котором используют вариант проведения циклизации имина 9 по реакции Пикте-Шпенглера с использованием трифторуксусной кислоты, реализующийся в соответствии со схемой:

(Cheng, P., Huang, N., Jiang, Z.-.Y., Zhang, Q., Zheng, Y.-Т., Chen, J.-J., Zhang, X.-M., Ma, Y.-B. 1-Aryl-tetrahydroisoquinoline analogs as active anti-HIV agents in vitro. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2008, 18(7), 2475-2478. doi:10.1016/j.bmcl.2008.02.040).

Аналогичный способ использован для синтеза 5b химиками из Узбекистана, но выход оказался существенно ниже и составил лишь 35%. (Sh.N. Zhurakulov, V.I. Vinogradova, M.G. Levkovich. Synthesis of 1-aryltetrahydroisoquinoline alkaloids and their analogs. Chemistry of Natural Compounds 2013, Vol. 49, №1, p. 70-74. doi: 10.1007/s10600-013-0507-2)

Известен способ получения бензил 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата 12 путем взаимодействия бензил 3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата 10 с 2-фурилтрифторборатом калия 11 в присутствии эквимольного количества перхлората трифенилкарбения в среде дихлорметана при комнатной температуре в соответствии со схемой:

(Xie, Z., Liu, L., Chen, W., Zheng, H., Xu, Q., Yuan, H., & Lou, H. Practical metal-free C(sp3)-H functionalization: Construction of structurally diverse a-substituted N-benzyl and N-allyl carbamates. Angewandte Chemie - International Edition 2014, 53(15), 3904-3908. doi: 10.1002/anie.201310193).

Известен способ получения метил 5-бром-2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)фуран-3-карбоксилата 14, включающий нагревание в трифторуксусной кислоте при 80°С в течение 5 ч 2-(3,4-диметоксифенил)этиламина lb с метил 5-бром-2-(дибромметил)фуран-3-карбоксилатом 13 в соответствии со схемой:

(Chowdappa, N., Sherigara, B.S., Augustine, J.K., Areppa, K., Mandal, A.B. Gem -dibromomethylarenes as aldehyde surrogates in the pictet-spengler synthesis of tetrahydroisoquinolines and isoindoloisoquinolones. Synthesis 2010, (17), 2949-2956. doi: 10.1055/s-0030-1258137).

Известен способ получения 6,7-диметокси-2-(пент-4-ин-1-ил)-1-(фуран-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина 18 включающий алкилирование 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина 15 (5-иодпент-1-ин-1-ил)триметилсиланом 16 в среде ацетонитрила при 60°С в течение 14 ч, с последующей реакцией образовавшейся соли 17 с литерованным фураном в среде тетрагидрофурана и удалением на финальной стадии триметилсилиль-ной группы действием фторида тетрабутиламмония. Способ описывается схемой:

(Sakai, Т., Okumura, С, Futamura, М., Noda, N., Nagae, A., Kitamoto, С, Kami-уа, М., Mori, Y. Gold(I)-catalyzed cyclization-3-aza-Cope-Mannich cascade and its application to the synthesis of cephalotaxine. Organic Letters 2021, 23(11), 4391-4395 (in supporting information). doi:10.1021/acs.orglett.lc01323)

Все известные на данный момент способы получения производных 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолинов, то есть соединений, в которых фурано-вое кольцо связано с положением 1 гидрированного ядра изохинолина, основываются либо на гетероциклизации по реакции Бишлера-Напиральского или Пикте-Шпенглера, в которых используются соответственно хлорангидриды фуранкарбоновых кислот или фуральдегиды и их производные, либо на реакциях введения фрагмента фурана посредством соответствующих элементоорганических производных бора или лития в изохинолиновое ядро. Эти способы реализуются с помощью относительно труднодоступных реагентов, в ряде случаем применяются такие агрессивные реагенты как трифторуксусная кислота или дорогостоящие катализаторы на основе соединений золота и серебра

Техническим результатом заявляемого изобретения является создание простого и эффективного способа получения производных 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолинов с использованием коммерчески доступных соединений, позволяющих варьировать заместитель в фурановом кольце.

Технический результат достигается взаимодействием 3,4-дигидроизохинолина с фуранами в присутствии этилхлорформиата, взятого в эквимольном количестве, в среде 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре в течение 1 часа в соответствии со схемой:

Взаимодействие в каждом случае контролируют тонкослойной хроматографией и хромато-масс-спектрометрией. Установлено, что для максимальной конверсии реактантов достаточно выдержать реакционную массу при комнатной температуре и интенсивном перемешивании в течение 1 часа.

Пример получения этил 1-(5-метилфуран-2-ил)-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата.

К раствору 0,269 г (0,0014 моль) 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина в 10 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют 0,135 мл (0,0014 моль) этилхлорформиата. Реакционную массу, окрасившуюся в ярко желтый цвет, перемешивают 15 мин при комнатной температуре, после чего прибавляют 0,126 мл (0,0014 моль) 2-метилфурана. Реакционную массу выдерживают 1 час при комнатной температуре, затем ее переносят в делительную воронку, содержащую 50 мл раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную экстрагируют хлороформом (3 × 10 мл), объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия. После отделения осушителя раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование хлороформом. Выход 73%. Желтоватое масло.

ИК-спектр (KBr), v/cm-1: 3122, 3105 (Csp2-H), 2995, 2939, 2918, 2887, 2837 (Csp3), 1695 (С=O), 1610, 1516 (Csp2-Csp2).

Масс-спектр (ЭУ, 70 eV), m/z (Ioтн., %): 345 M+ (42), 316 (44), 302 (75), 272 (57), 256 (92), 228 (100), 214 (18), 201 (15).

Пример получения этил 1-(5-(трет-бутил)фуран-2-ил)-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата. К раствору 0,129 г (0,000675 моль) 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина в 7 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют 0,65 мл (0,000675 моль) этилхлорформиата. Реакционную массу, окрасившуюся в ярко желтый цвет перемешивают 15 мин при комнатной температуре, после чего прибавляют 0,096 мл (0,000675 моль) 2-(трега-бутил)фурана. Реакционную массу выдерживают 1 час при комнатной температуре, затем ее переносят в делительную воронку, содержащую 50 мл раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную экстрагируют хлороформом (3 × 10 мл), объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия. После отделения осушителя раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование хлороформом. Выход 71%. Желтоватое масло.

ИК-спектр (СНС13), v/cm-1: 3124, 3103 (Csp2-H), 2966, 2933, 2906, 2868, 2835 (Csp3-H), 1701 (С=O), 1612, 1517 (Csp2-Csp2).

Масс-спектр (ЭУ, 70 eV), m/z (Ioтн., %): 387 M+ (16), 358 (7), 314 (13), 302 (28), 286 (13), 258 (100), 228 (13).

Пример получения этил 1-(5-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)метил)фуран-2-ил)-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата. К раствору 0,129 г (0,000675 моль) 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина в 7 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют 0,65 мл (0,000675 моль) этилхлорформиата. Реакционную массу, окрасившуюся в ярко желтый цвет перемешивают 15 мин при комнатной температуре, после чего прибавляют раствор 0,153 г (0,000675 моль) 2-(фуран-2-илметил)изоиндолин-1,3-диона в 3 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную массу выдерживают 1 час при комнатной температуре, затем ее переносят в делительную воронку, содержащую 50 мл раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную экстрагируют хлороформом (3x15 мл), объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия. После отделения осушителя раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают флеш-хроматографией на сили-кагеле, проводя элюирование хлороформом. Выход 80%. Бесцветные кристаллы. Тпл 123-124°С.

ИК-спектр (КВт), v/cm-1: 3126, 3099, 3074 (Csp2-H), 2962, 2937, 2858. 2835 (Csp3-H), 1772, 1716, 1693 (С=O), 1612, 1520 (Csp2-Csp2), 1465, 1421, 1386.

Спектр ЯМР 13С (100.53 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 14.6, 27.9, 34.4, 37.8, 51.8, 55.8, 55.9, 61.6, 108.8, 109.1, 110.6, 111.2, 123.4, 126.9, 132.0, 134.0, 147.3, 148.1, 148.9, 155.3, 167.5.

Пример получения этил 6,7-диметокси-1-(5-(3-этокси-3-оксопропил)фуран-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата. К раствору 0,184 г (0,000962 моль) 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина в 7 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют 0,92 мл (0,000962 моль) этилхлорформиата. Реакционную массу, окрасившуюся в ярко желтый цвет перемешивают 15 мин при комнатной температуре, после чего прибавляют раствор 0,162 г (0,000962 моль) этил 3-(фуран-2-ил)пропаноата в 1 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную массу выдерживают 1 час при комнатной температуре, затем ее переносят в делительную воронку, содержащую 50 мл раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную экстрагируют хлороформом (3 × 15 мл), объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия. После отделения осушителя раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование хлороформом. Выход 76%. Желтоватое масло.

ИК-спектр (СНС13), v/cm-1: 3124, 3103, 3064 (Csp2-H), 2980, 2956, 2933, 2835 (Csp3-H), 1734,1695 (С=O), 1612, 1517 (Csp2-Csp2).

Масс-спектр (ЭУ, 70 eV), m/z (Ioтн., %): 431 M+ (276), 402 (8), 358 (100), 330 (21), 302 (62), 274 (31), 256 (74), 228 (70), 214 (12), 191 (12), 176 (14), 129 (30), 101 (32).

Пример получения этил 6,7-диметокси-1-(5-(4-нитрофенил)фуран-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата. К раствору 0,070 г (0,000366 моль) 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина в 5 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют 0,035 мл (0,000366 моль) этилхлорформиата. Реакционную массу, окрасившуюся в ярко желтый цвет перемешивают 15 мин при комнатной температуре, после чего прибавляют раствор 0,069 г (0,000366 моль) 5-(4-нитрофенил)фурана в 2 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную массу выдерживают 1 час при комнатной температуре, затем ее переносят в делительную воронку, содержащую 50 мл раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную экстрагируют хлороформом (3 × 15 мл), объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия. После отделения осушителя раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование хлороформом. Выход 73%. Желтые кристаллы. Тпл 160°С (с разложением).

ИК-спектр (KBr), v/cm-1: 3118, 3097, 3070 (Csp2-H), 2981, 2956, 2935, 2846, 2837 (Csp3-H), 1701 (С=O), 1602 (Csp2-Csp2), 1585, 1535, 1483, 1463, 1425, 1386, 1336.

1Н ЯМР (399.78 МГц, (CD3)2SO), δ, м.д.: 1.22 (уш.т, 3Н), 2.72-2.86 (м, 2Н), 3.34-3.38 (м, Ш), 3.68 (с, 3Н), 3.73 (с, 3Н), 3.91-4.19 (м, 3Н), 6.24 (уш. с, 1Н), 6.28 (д, 3.2 Гц, 1Н), 6.78 (с, 1Н), 6.91 (уш. с, 1Н), 7.20 (д, 3.7 Гц, 1Н), 7.77-7.86 (м, 2Н), 8.21-8.29 (м, 2Н).

Спектр ЯМР 13С (100.53 МГц, (CD3)2SO), δ, м.д.: 14.6, 27.3, 38.2, 51.5, 55.4, 55.6, 61.2, 110.9, 111.0, 111.2, 111.7, 123.7, 124.5, 126.5, 135.8, 145.8, 147.2, 148.1, 150.4, 157.1.

Пример получения этил 1-(5-(4-бромфенил)фуран-2-ил)-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата. К раствору 0,122 г (0,000639 моль) 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина в 5 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют 0,061 мл (0,000639 моль) этилхлорформиата. Реакционную массу, окрасившуюся в ярко желтый цвет перемешивают 15 мин при комнатной температуре, после чего прибавляют раствор 0,142 г (0,000639 моль) 5-(4-бромфенил)фурана в 2 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную массу выдерживают 1 час при комнатной температуре, затем ее переносят в делительную воронку, содержащую 50 мл раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную экстрагируют хлороформом (3 × 15 мл), объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия. После отделения осушителя раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование хлороформом. Выход 65%. Желтоватое масло.

ИК-спектр (KBr), v/cm-1: 3120 (Csp2-H), 3005, 2980, 2954, 2933, 2910, 2835 (Csp3), 1691 (С=O), 1610, 1517 (Csp2-Csp2), 1477, 1463, 1427.

Спектр ЯМР 13С (100.53 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 14.8, 28.0, 38.6, 52.1, 55.7, 56.0, 61.6, 105.9, 110.6, 111.3, 121.0, 125.1, 129.6, 131.7, 147.4, 148.3, 152.5, 155.0, 155.4.

Таким образом, предложен простой и эффективный способ получения новых производных 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолинов, позволяющий варьировать заместитель в фурановом кольце. Способ обеспечивает получение целевых веществ с хорошим выходом, при этом используют коммерчески доступные реагенты, что делает его промышленно применимым.

Способ получения 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолинов общей формулы

включающий взаимодействие 3,4-дигидроизохинолина с фуранами в присутствии этилхлорформиата, взятого в эквимольном количестве, в среде 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре в течение 1 часа.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли, где кольцо A представляет собой бензольное кольцо; кольцо В представляет собой бензольное кольцо; кольцо C представляет собой имидазольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное C1-6 алкильной группой; L представляет собой связь или метиленовую группу; R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) ди-C1-6 алкиламиногруппу, (4) пирролил, или (5) пиперидил, пиперазинил, необязательно замещенный одной C1-6 алкильной группой, или морфолинил; и кольцо D представляет собой (1) бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена, (b) гидроксигруппы, (c) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1 C1-6 алкоксигруппой, (d) C1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1 заместителем, выбранным из (i) карбоксигруппы, (ii) C1-6 алкоксикарбонильной группы, (iii) бензилоксикарбонильной группы, (iv) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным из (I) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (A) циклопропила, (B) фенила, (C) фениламино, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, (D) пиридила, (E) тетрагидропиранила, и (F) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным из C1-6 алкильной группы и 2-фенилэтила, (II) C2-6 алкенильной группы, необязательно замещенной одним фенилом, (III) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1 C1-6 алкильной группой, (IV) фенильной группы, необязательно замещенной 1 заместителем, выбранным из (A) атома галогена, и (B) C1-6 алкильной группы, (V) бензила, (VI) пиридила, и (VII) тетрагидропиранила или 1,1-диоксидигидробензотиенила, и (v) пирролидинилкарбонила, морфолинилкарбонила, 1,1-диоксидотиазолидинилкарбонила или пиперидилкарбонила, необязательно замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из (I) гидроксигруппы и (II) C1-6 алкильной группы, и (е) бензилокси, (2) циклогексановое кольцо, (3) пиридиновое кольцо, (4) изоксазольное кольцо, (5) тиофеновое кольцо, (6) пиперидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 C1-6 алкоксикарбонильными группами, или (7) тетрагидропирановое кольцо.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибирующей активностью по отношению к индоламин-2,3-диоксигеназе (IDO). В указанной формуле n представляет собой 1; p представляет собой 1; в каждом случае A представляет собой -CH=; M представляет собой -O-; R1 представляет собой пиридинил; где пиридинил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из: (a) галогена, (b) -C3-8-циклоалкила, необязательно замещенного -OH, (e) -O-C1-8-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, (f) -O-C3-8-циклоалкила, (g) -C1-8-алкила, необязательно замещенного 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -NH2, (i) -C(O)-Rf, где Rf выбран из -OH, -NH2 и -NH-C1-8-алкила; R2 представляет собой фенил; где фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из: (a) галогена, (c) -CN, (d) -O-C1-8-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, и (e) -C1-8-алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена; и R3 выбран из H и галогена.

Изобретение относится к соединению формулы 1, его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые обладают способностью ингибировать активность Янус-киназы 1 (JAK1). В формуле 1 R1 представляет собой Н, C1-6алкил или C1-6алкокси; X представляет собой C-A1 или N, Y представляет собой С-А2 или N-A4, Z представляет собой С-А3 или N-A5, где по меньшей мере один из X, Y и Z включает N; по меньшей мере одна связь между X и Y или связь между Y и Z представляет собой двойную связь, и если связь между X и Y представляет собой двойную связь, A1 или А4 отсутствует; каждый из заместителей от A1 до А4 независимо представляет собой Н; А5 независимо представляет собой Н, C1-6алкил или -C(=O)-NH-C1-6галогеналкил; R2 представляет собой Н или C1-6алкил; каждый из n и m независимо равен 0, 1, 2 или 3; B1 представляет собой -С(=O)-; В2 представляет собой С3-7циклоалкил; В3 представляет собой Н; D1 представляет собой -NR3-; D2 представляет собой -С(=O)-; D3 представляет собой -NR3-, , или одинарную связь; D4 представляет собой Н, C1-6алкил, C1-6алкенил, C1-6галогеналкил, C1-6цианоалкил, С3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, C1-6алкил, в котором один Н замещен метилпиперазинилом, 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; где когда D4 представляет собой C1-6алкил, в котором один Н замещен метилпиперазинилом, тогда D3 представляет собой одинарную связь, где по меньшей мере один Н в составе C1-6алкила или C1-6алкенила может быть замещен С3-7циклоалкилом, 6-членным арилом, 5-6-членным гетероарилом или циано, по меньшей мере один Н в составе С3-7циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен C1-6алкилом или циано, и по меньшей мере один Н в составе 6-членного арила или 5-6-членного гетероарила может быть замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси, C1-6галогеналкилом, циано или галогеном; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н или C1-6алкил, и где 5-6-членный гетероциклоалкил содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, 5-6-членный гетероарил содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и в которых остальные кольцевые атомы являются атомами углерода.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям N-замещенного диоксоциклобутениламино-3-гидроксипиколинамида формул (IA и IB), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 независимо представляют собой (C1-C6)алкил, или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, содержащий один гетероатом N и 1 дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O и N, где гетероцикл необязательно замещен одной (C1-C4)алкильной группой; R3 представляет собой H; А представляет собой R4 представляет собой (C1-C4)алкил; R5 и R6 независимо представляют собой H, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-d1-9, (C3-C4)циклоалкил, циано, атом галогена, галоген(C1-C4)алкокси или гидрокси(C1-C4)алкил; B представляет собой R7 представляет собой (C1-C3)алкил; R8 в каждом случае независимо представляет собой дейтерий, или два R8, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют (C3-C5)циклоалкильную группу; n равно 0 или 2; R9 в каждом случае независимо представляет собой дейтерий или –F; m равно 2; и X представляет собой O.

Изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей активность TLR7/8, включающей эффективное количество соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или наполнитель.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики и направлена на лечение нарушения, опосредованного мутацией K-Ras G12C. Раскрыто соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где R2 представляет собой NH2; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н или С1-6 алкил; R5 представляет собой CF3; R7 выбран из группы, состоящей из Н, циано и галогена; каждый из R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, циано и галогена; где С1-6 алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: метансульфонила (мезила), п-толуолсульфонила (тозила), уходящей группы алкил- или арилсульфоната, С1-6 алканоиламино, С1-6 алкокси, C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфониламино, С6-12 диалкиламино и С1-6 галогеналкокси; X представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из циано, C1-6 алкила, С1-6 цианоалкила и С1-6 галогеналкила; Y (см.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) выбирают из и , X1 выбирают из N и C(R5); каждый X2 или X3 независимо выбирают из N и СН; R4 представляет собой водород; R3 выбирают из группы, состоящей из: 1) водорода, 2) -С1-С8 алкила и 3) -С3-С8 циклоалкила, необязательно замещенного алкилом; R5 выбирают из группы, состоящей из: 1) галогена и 2) -С1-C8 алкокси; R представляет собой , где R1 выбирают из группы, состоящей из: 1) -С1-С8 алкила, необязательно замещенного галогеном, -ОС(О) C1-C8-алкилом, ОН, -С(O)ОН, -NHC(O)CH3 или -ОС(O)фенилом, 2) -С3-С8 циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, гидроксилом или алкилом, 3) 5-членного гетероциклоалкила, где гетероатом представляет собой О; R2 выбирают из группы, состоящей из: 1) -С1-С8 алкила, необязательно замещенного галогеном или ОН, 2) галогена и 3) 5- или 6-членного гетероциклоалкила, включающего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N и О, необязательно замещенного алкилом.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, его стереоизомерам и их фармацевтически приемлемым солям, где R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, C1-10 алкила, C1-10 алкокси, C1-6 галогеналкила, C6 арила и 6 или 10-членного моноциклического или бициклического гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или O, где C1-10 алкил, C6 арил и 6 или 10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из водорода, галогена, гидроксила, циано, C1-6 алкила или C1-6 алкокси, где C1-6 алкокси необязательно замещен C4-5 гетероциклилом с одним гетероатомом азота, где C4-5 гетероциклил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена; O отсутствует или представляет собой кислород; R5 выбран из и R6 выбран из группы, состоящей из водорода, C(O)C1-6 алкила.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к бифункциональному соединению, имеющему химическую структуру ULM-L-PTM, где (a) PTM представляет собой фрагмент, направленно воздействующий на белок, который является малой молекулой, которая связывается с внутриклеточным белком-мишенью; (b) L представляет собой химическую линкерную группу, соединяющую ULM и указанный PTM, где химическая линкерная группа представлена химической структурой -A1-…-Aq-, где q представляет собой целое число от 1 до 20; каждый A независимо выбран из CRL1RL2, O, NRL3, CO, C3-11циклоалкила, необязательно замещенного 1-6 RL1 группами, C3-11гетероциклилом, необязательно замещенным 1-6 RL1 группами, 6-членным арилом, необязательно замещенным 1-6 RL1 группами, и 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1-6 RL1 группами; и RL1, RL2, RL3 каждый независимо, представляет собой H, галоген, C1-8алкил, OC1-8алкил, NHC1-8алкил, N(C1-8алкил)2, OH, NH2, CN или CF3; (с) ULM является связывающим фрагментом E3 убиквитинлигазы (ULM) фон Гиппеля-Линдау (VHL), имеющим химическую структуру где E является C=O; G является С=О; M является каждый R9 и R10 независимо является H, необязательно замещенным С1-6 алкилом, необязательно замещенным С1-6 гидроксиалкилом или С1-6 галогеналкилом; R11 является необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 6-членным арилом или или каждый R18 независимо является галогеном, C1-6 алкокси, циано или необязательно замещенным C1-6 алкилом; и p из ULM означает 0, 1, 2, 3 или 4; R12 является H или необязательно замещенным С1-6 алкилом; R13 является Н, необязательно замещенным С1-6 алкилом, необязательно замещенным ацетилом или необязательно замещенным С1-6 алкилкарбонилом, каждый R14 независимо является H, С1-6 галогеналкилом или необязательно замещенным С1-6 алкилом, где один R14 является С1-6 галогеналкилом или необязательно замещенным С1-6 алкилом; R15 является необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 6-членным арилом или каждый R16 независимо является галогеном, необязательно замещенным C1-6 алкилом, необязательно замещенным C1-6 галогеналкилом, CN или необязательно замещенным С1-6галогеналкокси; o из ULM равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждый гетероарил и гетероциклил имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S; и необязательно замещенный относится к необязательным замещениям посредством одного или более членов, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, =О, амино, амида, С3-7 гетероцикла, 6-членного арила, CN, галогена, COOH, гидроксила, C1-6 сложного эфира, C1-6 ацила и фенила, или его фармацевтически приемлемая соль, где (i) белок-мишень выбирают из группы, состоящей из Ras, Raf, MEК, ERK пути, рецептора эстрогена и рецептора андрогена; или (ii) PTM представляет собой соединение, которое нацелено на человеческие BET бромодомен-содержащие белки, cоединение, нацеленное на RAF, соединение, нацеленное на рецептор эстрогена, соединение, нацеленное на рецептор андрогена, или соединение, которое нацелено на рецептор эпидермального фактора роста.

Изобретение относится к бензимидазольным производным, фармацевтическому препарату, содержащему указанные производные, который предназначен для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредованных активностью аденозинового рецептора A2A или аденозиновых рецепторов A2A и A2B, например, таких как гиперпролиферативные или инфекционные заболевания и нарушения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его N-оксиду или приемлемой для сельскохозяйственного применения соли, где X означает CF; R1 представляет собой OR1', где R1' представляет собой водород, C1-C8 алкил или C7-C10 арилалкил; R2 означает Cl; R3 и R4 независимо представляют собой водород; A представляет собой Ar1, R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород; R6' представляет собой водород; R7 и R7' независимо представляют собой метил.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-12-28 2022-12-26T18:01:07
Наверх