Композиция с пролонгированным биоцидным эффектом и ополаскиватель полости рта на ее основе

Группа изобретений относится к области антибактериальных средств. Композиция с пролонгированным биоцидным эффектом представляет собой коллоидный раствор из смешанных между собой дисперсной фазы, стабилизирующей добавки и растворителя в виде дистиллированной воды с массовой концентрацией 99,991-99,99991%, при этом дисперсная фаза включает в себя с массовой концентрацией 8⋅10^-3-7,9⋅10^-5% и размером от 0,5 до 10 нм частицы серебра, золота, платины, меди, оксида меди (I), оксида меди (II), оксида цинка, двойного оксида железа Fe₃O₄, диоксида титана, диоксида тантала или пятиокиси тантала, взятые по отдельности или в комбинации. Стабилизирующая добавка представляет собой с массовой концентрацией 1⋅10^-3-1,1⋅10^-5% лимонную кислоту или лимоннокислый натрий, или лимоннокислый калий, или их комбинацию. Указанные частицы металлов или оксидов металлов получены методом конденсации низкотемпературной плазмы, состоящей из атомов металла, кислорода и водорода, в дистиллированной воде при температуре от 0°С до 50°С. Предлагается также ополаскиватель полости рта на основе указанной выше композиции, характеризующийся тем, что представляет собой коллоидный раствор из смешанных между собой дисперсной фазы, стабилизирующей добавки и растворителя в виде дистиллированной воды с массовой концентрацией 99,99991-99,9999991%, при этом дисперсная фаза включает в себя с массовой концентрацией 8⋅10^-5-8⋅10^-7% указанные выше частицы размером от 0,5 нм до 10 нм, а массовая концентрация стабилизирующей добавки составляет 1·10^-5-1⋅10^-7%. Технический результат: повышение гигиенической безопасности использования для полости рта за счет применения в растворе дисперсной фазы из наночастиц металлов или оксидов металлов размером не более 10 нм в качестве биоцидного компонента. Конечная концентрация дисперсной фазы наночастиц металлов и/или оксидов металлов в ополаскивателе, изготовленном из концентрата (композиции), обеспечивает гарантированную санитарную и экологическую безопасность использования при высоком уровне антибактериальных свойств в отношении микрофлоры зубного налета. 2 н.п. ф-лы, 4 табл.

 

Изобретение относится к области антибактериальных средств, предназначенных для чистки и обеззараживания полости рта от микрофлоры, в том числе находящейся на зубах человека, путем изменения концентрации этой микрофлоры. Изобретение может быть использовано для предупреждения или сокращения образования зубного налета, развития воспаления десен, периодонтита, и/или воспаления тканей полости рта, плохого запаха изо рта.

В настоящее время на рынке присутствует большое количество антибактериальных средств для полости рта и зубов.

Известны ополаскиватели на основе спирта. Так известен ополаскиватель «Листерин» представляющий комбинацию из четырех активных ингредиентов, которые являются компонентами натуральных эфирных масел: ментол 0,042%, тимол 0,064%, метилсалицилат 0,06% и эвкалиптол 0,092%. В комбинации данные ингредиенты способны оказывать бактерицидный эффект. В составе оригинального ополаскивателя также содержится 26,9% этанола, а в других версиях - 21,6% в то время, как бактериостатический эффект спирта достигается только при 40% концентрации, а бактерицидный выше 70%. В данном случае этанол только способствует лучшему проникновению активных веществ.

Считается, что жидкости для полоскания рта на спиртовой основе эффективны для борьбы с зубным налетом (зубным камнем) и воспалением десен. Однако полоскание рта спиртом может вызвать раздражение слизистой оболочки рта с такими симптомами, как покраснение и чувство жжения. Спиртосодержащие ополаскиватели нельзя давать детям и, тем более, глотать. Всасываясь из ротовой полости некоторая часть эталона, содержащаяся в подобных продуктах, все равно попадает в кровь.

Известны безспиртовые ополаскиватели на основе хлоргексидина, например, жидкость «Доктор Персии».

В ЕР 2110116 А1 описан водный антисептический препарат, включающий хлоргексидин и/или его соль, растительные активные ингредиенты и фторид щелочного и/или щелочноземельного металла.

В WO 0174323 А1 раскрыта композиция для гигиены полости рта, содержащая хлоргексидин или его перорально приемлемую аддитивную соль, ингибитор горечи, выбранный из мальтита, эритрита или их смеси, и приемлемый для перорального введения носитель или наполнитель.

Несмотря на то, что раствор хлоргексидина обладает выраженным противомикробным эффектом в отношении большинства патогенных бактерий и выраженным противогрибковым действием. Препарат обладает бактерицидным действием против большинства патогенных бактерий полости рта грамположительных и грамотрицательных (как аэробных, так и анаэробных) микроорганизмов.

Однако хлоргексидин оказывает и побочные действия: окрашивание зубов, отложение зубного камня, нарушение вкуса (при лечении гингивитов). При случайном попадании внутрь практически не абсорбируется (следует сделать промывание желудка). Также хлоргексидин имеет значимые побочные эффекты, которые проявляются уже через 7 дней с начала его применения. Курс полоскания хлоргексидином значимо менял состав микрофлоры в полости рта, а вернее - соотношение разных видов микроорганизмов по отношению друг к другу. В результате - увеличивается количество бактерий, которые отличаются более активной выработкой молочной кислоты, что приводит к увеличению содержания молочной кислоты в ротовой жидкости (слюне), и смещению рН в кислую сторону. Также это одновременно приводит и к уменьшению буферной емкости слюны, что снижает возможность нейтрализовать кислоты, выделяемые кариесогенными бактериями. Кислотный рН способствует деминерализации зубной эмали (вымыванию кальция), что увеличивает риск развития кариеса.

Кроме того, хлоргексидин нарушает способность бактерий полости рта - преобразовывать нитраты (содержащиеся в пищевых продуктах) - в нитриты. Такая активность бактерий называется «нитрат-редуцирующей», и она является одним из механизмов, который регулирует артериальное давление. Образуемые бактериями нитриты поступают в кровь, способствуя снижению артериального давления и, соответственно, снижение выработки нитритов бактериями полости рта - приводит к увеличению артериального давления.

Широко известны ополаскиватели на основе серебра, в частности коллоидного серебра. Коллоидное серебро является формой добавки, состоящей из ионизированной и неионизированной формы серебра.

Например, ополаскиватель «Зеленый Алтай» с коллоидным серебром, не содержащий спирта, в состав которого входят: вода, сорбитол, кокоилетионат натрия, хлорофилловый экстракт из хвои сосны и кедра, экстракт зверобоя, шалфея, сахаринат натрия, аллантоин, салицилат натрия, эфирное масло эвкалипта, экстракт алоэ-вера, гидрированное касторовое масло ПЭГ-40, коллоидное серебро, ароматизатор пищевой "минт", ментиллактат, бензоат натрия, краситель пищевой В133.

Ополаскиватель для полости рта с коллоидным серебром серии "Доктор Персии" содержит экстракт розмарина, экстракт сепиолита (морской пенки), эхинацеи, Экстракт коры магнолии, Биосол (o-Cymen-5-ol) - антисептическое, бактерицидное и фунгицидное средство растительного происхождения.

В CN 107349171 А раскрыта жидкость для полоскания рта, способная эффективно подавлять бактерии и ускорять заживление язв во рту. Ополаскиватель для рта готовят из сырья в следующих весовых частях: 1-5 частей ксилита, 1-7 частей этанола, 0,1-3 части лимонной кислоты, 1-8 частей экстрактов зеленого чая, 0,1-8 частей экстракты грецкого ореха, 0,1-4 части экстрактов жимолости, 0,1-4 части ментола, 0,1-4 части экстрактов стевии, 0,1-4 части хлорида кальция, 0,1-1,5 части меда, 0,01-2,8 части сорбата калия, 0 -3 части карамельного пигмента, 0-3,5 части витамина С, 0,1-5 частей витамина В12, 1-10 частей модифицированного тетрандрина, 0,0001-0,01 части наносеребра и 40-100 частей воды.

Из ЕР 2332514 А1 известно средство для ухода и очистки полости рта и зубов, содержащее 0,1-100 частей на миллион (ppm) ионов серебра и 0,001-5 мас. % по меньшей мере одного антибактериального соединения.

В KR 1020060134564 описана композиция для чистки ротовой полости гелевого типа, которая способна уничтожать бактерии в полости рта, предотвратить кариес зубов, воспаление и имеет непрерывный противомикробный эффект в течение длительного периода времени. Состав для чистки ротовой полости гелевого типа содержит пероксид водорода, пероксид карбамида, пероксид кальция, натрия на карбонат, по меньшей мере один выбранный из группы, состоящей из натрия на борат, тетра пирофосфата натрия пероксида, оксидов глюкозы, декстраназы, лактопероксидазы, глюканазы, лизоцима и воды, содержащей их, и 0,01-20 мас. % наносеребра, имеющего диаметр частиц 0,01-500 нм.

Известно использование ионов цинка в составе для ухода за полостью рта. Известно, что ионы цинка способствуют предотвращению образования разного рода зубного налета и зубного камня, а также обладают дезодорирующими свойствами. Однако цинк ассоциируется с многочисленными негативными органолептическими свойствами, например, вяжущий вкус и неприятные ощущения послевкусия. Эти свойства ограничивают применение вносящих ионы цинка соединений в продуктах для ухода за полостью рта, так как, на самом деле, продукты, имеющие негативные органолептические свойства, неприемлемы для потребителей. Далее, некоторые соли цинка, такие как оксид цинка, имеют низкую растворимость в воде, и активность этих цинковых солей в условиях применения обычно ниже, чем для прочих форм цинка. Это является еще одним ограничением в использовании источников цинка в продуктах для ухода за полостью рта. Поэтому, производители пытаются уменьшить или использовать малые количества ионов цинка без ущерба для активности ионов цинка в условиях применения. Это снижение служит устранению негативных органолептических свойств, связанных с общеизвестными композициями, содержащими ионы цинка, а также повысить прозрачность состава.

В полости рта, являющейся сложной биологической средой, постоянно протекают электрохимические процессы, происходящие в тканях и на границе тканей со слюной. При полоскании средством, содержащим ионы металлов, эти ионы становятся участниками электрохимических процессов, происходящих в полости рта. Под действием разности потенциалов в тканях организма может быть спровоцировано протекание необратимых окислительно-восстановительных реакций, конкурирующих с естественными биоэлектрохимическими процессами, что, в свою очередь, приводит к определенным патологическим изменениям.

Общий недостаток известных решений с использованием наночастиц металлов заключается в том, что в своем составе они используют ионы металлов.

В последнее время большое внимание уделяется изучению влияния ионов тяжелых металлов на устойчивость эритроцитов крови человека. Основной мишенью токсического воздействия тяжелых металлов является биологическая мембрана. Токсическое действие различных соединений тяжелых металлов преимущественно обусловлено взаимодействием с белками организма, поэтому их называют белковыми ядами.

Катионы тяжелых металлов, к которым относится и цинк, относимые к группе мягких кислот Льюиса, легко образуют прочные ковалентные связи с тиольными группами SH в молекуле аминокислоты цистеина. Ферменты, содержащие в своем активном центре тиольные группы, при действии даже малых концентраций ионов тяжелых металлов подвергаются ингибированию, как правило, необратимому, что приводит к серьезному нарушению обмена веществ.

Ионы серебра также могут окислять биомолекулы. Кроме того, они образуют с белками нерастворимые комплексы, нарушая их структуру. Отравляющее действие крепких растворов растворимых солей серебра связано прежде всего с ожогами пищевода и желудка. Ионы серебра - это ядовитый тяжелый металл, никак не участвующий в метаболизме организма, способный накапливаться в органах и вызывать аргироз. Антимикробная активность ионов серебра обусловлена комплексообразующим, биохимическим и каталитическим действием на бактериальные и вирусные ферменты (в частности, кислородного метаболизма), а также белки и мембранные структуры, которые при внутреннем употреблении в первую очередь поражаются у человека.

Кроме того, редкое применение коллоидного раствора наночастиц металлов обусловлено только усилением бактерицидной составляющей общего раствора известного препарата как дополнение к антибактериальным соединениям в этом растворе и не направлено на гигиеническую безопасность использования для полости рта в силу того, что эти наночастицы имеют очень большой размер (до 500 нм).

В качестве прототипа использовано решение по РФ 2394554 (А61К 8/27, A61Q11/00, опубл. 20.07.2010 г.), в котором описана композиция для ухода за полостью рта, включающая носитель и источник ионов цинка в форме наночастиц, которые в основном неагрегированы, причем наночастицы имеют средний размер частиц от 1 до 850 нм, и причем источник ионов цинка присутствует в количестве от 0,3 до 1% по весу от массы композиции для ухода за полостью рта. Композиция может быть выполнена в виде жидкости для полоскания рта, зубной нити, зубной пасты, спрея, жевательной резинки, жевательной конфеты или пастилки.

Недостаток данного решения заключается в ведении в раствор ионов цинка и наночастиц цинка большого размера до 850 нм, что делает ополаскиватель небезопасным и потенциально способным вызвать отрицательную реакцию структуры полости рта.

Настоящее изобретение направлено на достижение технического результата, заключающегося в повышении гигиенической безопасности использования для полости рта за счет применения в растворе дисперсной фазы из наночастиц металлов или оксидов металлов размером не более 10 нм в качестве биоцидного компонента.

Указанный технический результат достигается тем, что композиция с пролонгированным биоцидным эффектом представляет собой коллоидный раствор из смешанных между собой дисперсной фазы, стабилизирующей добавки и растворителя в виде дистиллированной воды с массовой концентрацией 99,991% - 99,99991%, при этом дисперсная фаза включает в себя с массовой концентрацией 8⋅10^-3% - 7,9⋅10^-5% и размером от 0,5 нм до 10 нм частицы серебра, золота, платины, меди, оксида меди(I), оксида меди(II), оксида цинка, двойного оксида железа Fe₃O₄, диоксида титана, диоксида тантала или пятиокиси тантала, взятые по отдельности или в комбинации, а стабилизирующая добавка представляет собой с массовой концентрацией 1⋅10^-3% - 1,1⋅10^-5% лимонную кислоту или лимоннокислый натрий или лимоннокислый калий или их комбинацию, при этом указанные частицы металлов или оксидов металлов получены методом конденсации низкотемпературной плазмы, состоящей из атомов металла, кислорода и водорода в дистиллированной воде при температуре от 0°С до 50°С.

Указанный технический результат так же достигается тем, что ополаскиватель полости рта на основе композиции с пролонгированным биоцидным эффектом представляет собой коллоидный раствор из смешанных между собой дисперсной фазы, стабилизирующей добавки и растворителя в виде дистиллированной воды с массовой концентрацией 99,99991% - 99,9999991%, при этом дисперсная фаза включает в себя с массовой концентрацией 8⋅10^-5% - 8⋅10^-7% и размером от 0,5 нм до 10 нм частицы серебра, золота, платины, меди, оксида меди(I), оксида меди(II), оксида цинка, двойного оксида железа Fe₃O₄, диоксида титана, диоксида тантала или пятиокиси тантала, взятые по отдельности или в комбинации, а стабилизирующая добавка представляет собой с массовой концентрацией 1⋅10^-5% - 1⋅10^-7% лимонную кислоту или лимоннокислый натрий или лимоннокислый калий или их комбинацию, при этом указанные частицы металлов или оксидов металлов получены методом конденсации низкотемпературной плазмы, состоящей из атомов металла, кислорода и водорода в дистиллированной воде при температуре от 0°С до 50°С.

Указанные признаки являются существенными и взаимосвязаны с образованием устойчивой совокупности существенных признаков, достаточной для получения требуемого технического результата.

Используемый в настоящем документе термин «оксикислоты» означает карбоновые кислоты, в которых одновременно содержатся карбоксильная и гидроксильная группы.

Используемый в настоящей заявке размер частиц в диапазоне от 0,5 нм до 10 нм означает все промежуточные значения диапазона, а также включает 0,5 и 10. При любом значении указанного диапазона будет достигнут технический результат.

Используемые в настоящей заявке количества растворителя, дисперсной фазы и стабилизирующей добавки, указанные в диапазонах, означают все промежуточные значения, а также значения на границах диапазонов. При любом значении указанных диапазонов будет достигнут технический результат.

Согласно настоящего изобретения рассматривается новый состав антибактериального концентрата и конечного продукта в виде антибактериального опаласкивателя, которые представляют собой жидкую водную композицию коллоидных растворов металлов и их оксидов, стабилизированных цитрат-анионом.

В общем случае, композиция (в форме концентрата) с пролонгированным биоцидным эффектом имеет следующий качественный и количественный состав:

1. Дисперсная фаза:

- Частицы серебра, размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-3% - 7,9⋅10^-5%; и/или

- Частицы золота, размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-3% - 7,9⋅10^-5% %; и/или

- Частицы платины, размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-3% - 7,9⋅10^-5% %; и/или

- Частицы меди, или оксида меди(I), или оксида меди(II), размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-3% - 7,9⋅10^-5%; и/или

- Частицы оксида цинка, размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-3% - 7,9⋅10^-5%; и/или

- Частицы магнетита (двойного оксида железа Fe₃O₄), размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-3% - 7,9⋅10^-5%; и/или

- Частицы диоксида титана, размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-3% - 7,9⋅10^-5%; и/или

- Частицы диоксида тантала или пятиокиси тантала, размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-3% - 7,9⋅10^-5%;

2. Стабилизирующая добавка:

- лимонная кислота, с массовой концентрацией 1⋅10^-3% - 1,1⋅10^-5%; и/или

- лимоннокислый натрий (цитрат натрия), с массовой концентрацией 1⋅10^-3% - 1,1⋅10^-5%; и/или

- лимоннокислый калий (цитрат калия), с массовой концентрацией 1⋅10^-3% - 1,1⋅10^-5%.

3. Растворитель:

- Дистиллированная вода, с массовой концентрацией 99,991% - 99,99991%.

Изготавливаемый на основе концентрата комплексный ополаскиватель имеет следующий качественный и количественный состав:

1. Дисперсная фаза:

- Частицы серебра, размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-5% - 8⋅10^-7%; и/или

- Частицы золота, размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-5% - 8⋅10^-7%; и/или

- Частицы платины, размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-5% - 8⋅10^-7%; и/или

- Частицы меди, или оксида меди(I), или оксида меди(II), размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-5% - 8⋅10^-7%; и/или

- Частицы оксида цинка, размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-5% - 8⋅10^-7%; и/или

- Частицы магнетита (двойного оксида железа Fe₃O₄), размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-5% - 8⋅10^-7%; и/или

- Частицы диоксида титана, размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-5% - 8⋅10^-7%; и/или

- Частицы диоксида тантала или пятиокиси тантала, размером от 0,5 нм до 10 нм - с массовой концентрацией 8⋅10^-5% -8⋅10^-7%;

2. Стабилизирующая добавка:

- Лимонная кислота, с массовой концентрацией 1⋅10^-5% - 1⋅10^-7%; и/или

- Лимоннокислый натрий (цитрат натрия), с массовой концентрацией 1⋅10^-5% - 1⋅10^-7%; и/или

- Лимоннокислый калий (цитрат калия), с массовой концентрацией 1⋅10^-5% - 1⋅10^-7%;

3. Растворитель:

- Дистиллированная вода, с массовой концентрацией 99,99991% - 99,9999991%.

В концентрате композиции с пролонгированным биоцидным эффектом и в изготовленном на его основе ополаскивателе не менее 95% наночастиц металлов или оксидов металлов от общего количества находится в указанном интервале распределения по размерам.

Частицы (наночастицы) металлов или оксидов металлов получают методом конденсации низкотемпературной плазмы, содержащей атомы металлов, кислорода и водорода, в дистиллированной воде при температуре от 0°С до 50°С.

Метод конденсации низкотемпературной плазмы позволяет получить наночастицы металлов в разреженной инертной атмосфере. Этим методом можно получить как наночастицы простого вещества, так и сплава. Если необходимо синтезировать наночастицы соединения металла, например, оксида, нитрида, карбида, то в атмосферу необходимо добавить соответствующий реакционный газ - кислород, азот, углекислый газ, метан и др. Атомы вещества, перешедшие в пар, быстро теряют свою кинетическую энергию из-за столкновений с атомами инертного газа и образуют наночастицы. Для получения наночастиц заданного размера необходимо подбирать конкретное давление инертного газа. В процессе «испарение - конденсация» жидкие или твердые вещества испаряются при контролируемой температуре в атмосфере инертного газа низкого давления с последующей конденсацией пара в охлаждающей среде или на охлажденных поверхностях специальных устройств (А.А. Ремпель, А.А. Валеева «Материалы и методы нанотехнологий», учебное пособие, Екатеринбург, Издательство Уральского университета, 2015, стр. 8-10).

В зависимости от условий испарения металла (давление газа, расположение и температура подложки) его конденсация может происходить как в объеме, так и на поверхности реакционной камеры. Для объемных конденсатов более характерны частицы сферической формы, тогда как частицы поверхностного конденсата имеют огранку. Мелкие наночастицы имеют шарообразную форму, а крупные - ограненные и могут быть вытянутыми или сплющенными. С изменением давления инертного газа связан размер получаемых наночастиц. Эта связь осуществляется как непосредственно, так и опосредованно, через размер зоны конденсации. Увеличение давления газа повышает его плотность и скорость теплоотвода, что снижает скорость образования центров кристаллизации в газовой фазе и увеличивает скорость роста кристаллов. В результате при прочих равных условиях повышение давления инертного газа или использование более плотного инертного газа сопровождается увеличением размера получаемых частиц. Поэтому при газофазном синтеза для получения мелких наночастиц размером до 10 нм давление инертного газа (Не, Ar, Хе) поддерживается на уровне не более 40 Па (см. А.А. Ремпель, А.А. Валеева «Материалы и методы нанотехнологий», стр. 10).

Сами по себе плазменные установки получения стабильных наночастиц включают генератор плазмы, реактор и устройство для закалки продуктов реакции. Верхний и нижний пределы значений размеров получаемых наночастиц дисперсной фазы металлов и оксидов металлов (0,5 нм - 10 нм) обусловлены специально подобранными режимами работы установки.

В этом интервале удельная поверхностная энергия наночастиц находится на максимальном уровне, обеспечивающем в зависимости от массовой концентрации частиц тот или иной уровень антибактериальных свойств. Кроме того, в этом интервале размера наночастиц металлов и оксидов металлов сохраняется высокий уровень удельной поверхностной энергии длительное время, чем обеспечивается пролонгированный антибактериальный эффект в полости рта.

В ходе проведенных авторами исследований было выявлено наличие характерных особенностей нарушения стабильными наночастицами серебра, золота, платины, оксида цинка и диоксида титана микроструктурной организации бактериальных клеток с потерей жизнеспособности в ходе их взаимодействия в водной среде. Были выявлены общие размерозависимые особенности воздействия наночастиц на бактериальные клетки и различия, связанные как с адсорбцией наночастиц оксидов металлов и благородных металлов на поверхности бактерий, так и потерей жизнеспособности бактериальных клеток с различным уровнем их деструкции, достигающем 67-70% в случае наночастиц благородных металлов. Подавляющее большинство тестированных наночастиц находилось в диапазоне размеров от 2 нм до 5 нм, что свидетельствует о высокой удельной поверхностной энергии дисперсной фазы. На основе полученных экспериментальных данных сделан вывод о том, что главная особенность взаимодействия нанодисперсных структур на основе благородных металлов и оксидов металлов связана не с увеличением удельной контактной поверхности дисперсной фазы, а со значительным повышением удельной поверхностной энергии, приводящем к модификационной перестройке многослойных гидратных оболочек воды, окружающих наночастицы. Измеряемый дзета (ζ-)-потенциал наночастиц металлов и оксидов металлов характеризует суммарный эффект, формирующийся на диффузионно-подвижной границе наночастицы; его величина является количественной характеристикой равновесного энергетического состояния дисперсных систем, выступающих в качестве биокатализаторов внутриклеточных ферментов и обуславливающих гидролиз полимерных структур цитоплазматических мембран и клеточных оболочек и в конечном итоге гибель микробных клеток («Морфофункциональные изменения клеток Bacillus cereus под воздействием наночастиц металлов и оксидов металлов», Журнал Дезинфекционное дело, Г.А. Фролов и др., №4, 2020 г, стр. 5-18).

Нижняя граница размера частиц 0,5 нм - это физический предел, при котором можно отобрать наночастицы.

Выбор концентраций обусловлен обеспечением нетоксичности композиции. Хроническая токсичность отсутствует потому, что конечная концентрация дисперсной фазы наночастиц металлов (оксидов металлов) находится в интервале 8·10^-3% - 7,9·10^-5%, поэтому если и попадают наночастицы дисперсной фазы из ротовой полости во внутренние ткани организма, то возможный негативный эффект будет нейтрализован путем выведения с продуктами обмена веществ. В продукте, изготовленном из концентрата композиции конечная концентрация дисперсной фазы наночастиц металлов (оксидов металлов) выбрана еще меньше, чем у концентрата - 8⋅10^-5% - 8⋅10^-7% для обеспечения гарантированной санитарной и экологической безопасности пользования.

Выбор металлов - частицы серебра, золото, платины или меди, оксида меди(I), оксида меди(II), оксида цинка, двойного оксида железа Fe₃O₄, диоксида титана, диоксида тантала или пятиокиси тантала - также обусловлен тем, что данные металлы широко применяются в медицинской практике.

Заявленная композиция имеет ряд принципиальных отличий и преимуществ от подобных аналогов:

- способ получения данной водной дисперсной системы (коллоидного раствора металлов, оксидов металлов) основан на конденсации низкотемпературной плазмы, состоящей из атомов металла, кислорода и водорода, при температуре окружающей среды в дистиллированной воде. Главной отличительной особенностью данного способа получения коллоидных растворов металлов (оксидов металлов) является то, что в дисперсной системе отсутствуют ионы металлов. Стабилизация наночастиц металлов (оксидов металлов) происходит за счет образования в момент формирования самой наночастицы вокруг нее многослойной гидратной оболочки, состоящей из диполей воды. Другой отличительной особенностью заявленного состава коллоидного раствора является то, что размер получаемых наночастиц дисперсной фазы является регулируемой величиной и зависит от выбранных параметров синтеза. Для стабилизации частиц при более длительном хранении используется специальная добавка, которая в растворе диссоциирует с образованием цитрат-аниона;

- практически у подобных коллоидных растворов отсутствует острая и хроническая токсичность. Острая токсичность отсутствует потому, что отсутствуют ионы тяжелых металлов, которые в организме, являясь самыми химически активными частицами, например ионы серебра, с атомами серы и селена, образуя устойчивые соединения и вызывая нарушение метаболизма. Такое явление наблюдается, если используют химический способ получения коллоидного серебра. Ионы серебра адсорбируются в высокой концентрации на поверхности наночастиц серебра в момент их образования и сами наночастицы становятся источником токсичных ионов в высокой концентрации. Хроническая токсичность отсутствует потому, что конечная концентрация дисперсной фазы наночастиц металлов (оксидов металлов) находится в интервале 8·10^-5% - 8·10^-7%, поэтому если и попадают наночастицы дисперсной фазы из ротовой полости во внутренние ткани организма, то возможный негативный эффект будет нейтрализован путем выведения с продуктами обмена веществ;

- следующей особенностью является отсутствие резистентности у микроорганизмов как у аэробных, так и у анаэробных к дисперсной фазе предлагаемых коллоидных растворов.

Кроме того, появилась возможность регулировать антибактериальный эффект по отношению к микрофлоре зубного налета. В зависимости от конкретных факторов можно достигать как бактерицидный, так и бактериостатический эффекты;

- в случае использования подобных ополаскивателей появляется возможность комбинации дисперсной фазы коллоидных растворов. Известно, что коллоидные растворы металлов и оксидов металлов, полученные конденсационным способом с разными дисперсными фазами, проявляют разную биоцидную активность к конкретным штаммам микроорганизмов биопленки. Поэтому комбинирование различными дисперсными фазами металлов и оксидов металлов позволяет достигнуть требуемого антибактериального эффекта;

- полученные конденсационным способом из низкотемпературной плазмы наночастиы металлов и оксидов металлов являются высокоэнергетическими и основное (подавляющее из общего количества) их количество находится в интервале размеров 0,5 нм - 3,0 нм (до 85%). Поэтому при обработке полости рта происходит адагуляция частиц к различным поверхностям и образования устойчивого адгезионного контакта. В результате этого, антибактериальный эффект сохраняется длительное время и носит накопительный (кумулятивный) характер.

Композиции коллоидных растворов, включающие частицы нескольких разных металлов, например бинарные композиции, можно получать двумя способами:

- путем использования двух разных металлических электродов при получении низкотемпературной плазмы. В этом случае, при охлаждении атомы двух металлов образуют две разные по составу дисперсные фазы, которые стабилизируются в коллоидном растворе предлагаемыми веществами, содержащими цитрат-анион;

- путем использования в качестве электродов сплавы металлов, содержащие в своем составе различные металлы. При охлаждении низкотемпературной плазмы в этом случае имеют место те же процессы, что и в первом случае.

Кроме того, предлагаемые композиции можно получать путем прямого смешения ранее полученных коллоидных растворов в определенных соотношениях. Количественные характеристики в этом случае получают расчетным путем из первичных данных.

На границе раздела фаз в коллоидных растворах, т.е. дисперсных систем, происходят процессы, направленные на уменьшение свободной поверхностной энергии, приводящие к уменьшению дисперсности, т.е. к укрупнению частиц. Поэтому происходит слияние отдельных частиц, агрегация высокодисперсных частиц в более крупные образования. Для стабилизации и предотвращения агрегации (объединения) первичных дисперсных частиц используется добавка, влияющая на устойчивость дисперсной системы.

В качестве стабилизирующих добавок к дисперсным фазам на основе металлов и оксидов металлов, которые должны применяться в ополаскивателях полости рта, целесообразно использовать химические вещества, отвечающие нескольким важным требованиям, они должны быть:

- не токсичными или малотоксичными, относящимися к 4 классу;

- природного происхождения и биоразлагаемые, лучше присутствующие в человеческом организме;

- в своей химической структуре должны присутствовать группы атомов, формирующих отрицательные и положительные заряды (дипольные моменты);

- в коллоидных растворах металлов и оксидов металлов должен формироваться при незначительных концентрациях добавок устойчивый дзета-потенциал.

Авторами установлено, что лучше всего подходят оксикислоты, такие как лимонная кислота, яблочная и янтарная и их соли щелочных металлов. Исследования по антибактериальным свойствам, дзета-потенциалу частиц дисперсной фазы и ряду других свойств показали, что в лучшую сторону выделяется лимонная кислота и ее соли натрия и калия.

В таблице 1 представлены некоторые примеры композиции с пролонгированным биоцидным эффектом на основе коллоидных растворов разных металлов и оксидов металлов, подготовленных для промышленного выпуска и введения в хозяйственный оборот. Приведены концентрации дисперсной фазы и стабилизирующей добавки, остальное (до 100%) в композиции - это растворитель в виде дистиллированной воды.

Преимущества предлагаемых в таблице 1 вариантов композиции: нетоксичная, имеет длительный пролонгированный антибактериальный эффект, отсутствует резистентность у микроорганизмов, препарат постоянного ежедневного применения.

В таблице 2 приведены примеры концентрации дисперсной фазы и стабилизирующей добавки для вариантов различных ополаскивателей полученных на основе композиции с пролонгированным биоцидным эффектом. Остальное (до 100%) в ополаскивателе - это растворитель в виде дистиллированной воды.

Композицию получают механическим смешиванием между собой дисперсной фазы, стабилизирующей добавки и растворителя в виде дистиллированной воды. Ополаскиватель получают либо также смешиванием между собой дисперсной фазы, стабилизирующей добавки и растворителя либо разведением дистиллированной водой концентрата в виде полученной ранее композиции.

Ниже приводятся результаты исследований некоторых составов композиции с указанной концентрацией дисперсной фазы наночастиц металлов (оксидов металлов) размером от 0,5 нм до 10 нм.

Были проведены исследования биоцидного эффекта концентрационного коллоидного водного раствора с содержанием пятиокиси тантала.

В таблице 3 представлена кинетика гибели микрофлоры зубного налета после взаимодействия с коллоидным раствором пятиокиси тантала (массовая концентрация пятиокиси тантала 1,3⋅10^-5% размеры частиц в интервале от 0,5 нм до 10 нм).

Отсюда следует, что коллоидный раствор пятиокиси тантала в зависимости от соотношения микрофлоры зубного налета и концентрации частиц дисперной фазы размером частиц от 0,5 нм до 10 нм обеспечивает в растворе устойчивый бактериостатический или бактерицидный эффекты.

Были проведена сравнительная оценка биоцидных свойств водных коллоидных растворов, содержащих серебро, диоксид титана и оксид меди.

Исследовались водные коллоидные растворы: серебра (Ag 1,3⋅10^-5%, размеры частиц в интервале от 0,5 нм до 10 нм; диоксида титана (TiO₂) (2,5⋅10^-5%, размеры частиц в интервале от 0,5 нм до 10 нм); оксида меди (CuO) (2,8⋅10^-5%, размеры частиц в интервале от 0,5 нм до 10 нм). В качестве тест-штаммов использовали микроорганизмы:

1) кишечную палочку Е. coli С 600 (грамотрицательная);

2) псевдомонады (синегнойная палочка) P. aeruginosa РА 26 (грамотрицательная);

3) золотистый (β-гемолитический) стафилококк S. aureus АТСС 25178-1 (грамположительные клетки);

4) бациллы (восковидная палочка) B.cereus 8035 (грамположительная).

- жидкие и плотные питательные среды готовили на основе перевара Хоттингера.

- биоцидные свойства коллоидных растворов оценивали суспензионным методом.

Результаты определения биоцидных свойств коллоидных растворов металлов представлены в таблице 4 (выживаемость бактерий тест-штаммов в водных коллоидных растворах металлов)

Проведенное исследование показало, что коллоидные растворы металлов и оксидов металлов проявляют антибактериальные свойства в отношении и грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Ниже дана сравнительная оценка биоцидных свойств водных коллоидных растворов, содержащих серебро, оксид меди, оксид цинка, двойной оксид железа Fe₃O₄.

Были исследованы растворы (исходные нанодисперсии):

1. Коллоидный раствор Ag + Н₂О,

2. Коллоидный раствор Ag + лимонная кислота + Н₂О,

3. Коллоидный раствор Ag + яблочная кислота + Н₂О,

4. Коллоидный раствор Ag + янтарная кислота + Н₂О,

5. Коллоидный раствор CuO и ZnO + лимонная кислота + Н₂О,

6. Коллоидный раствор двойной оксид железа Fe₃O₄+Н₂О.

Исходная массовая концентрация коллоидных растворов:

- серебра 2,3⋅10^-5% размеры частиц в интервале от 0,5 нм до 10 нм;

- оксида меди 1,4⋅10^-5%, размеры частиц в интервале от 0,5 нм до 10 нм;

- оксида цинка 1,2⋅10^-5% размеры частиц в интервале от 0,5 нм до 10 нм;

- двойного оксида железа Fe₃O₄ 4,8⋅10^-5%, размеры частиц в интервале от 0,5 нм до 10 нм.

Микроорганизмы: бульонная культура бактерий зубного налета (3 вида стрептококков и 1 вид стафилококка белого). Исходная концентрация бактерий 10⁷ м.к. (микробных клеток) в 1 мл.

Результаты показали, что жизнеспособность бактерий зубного налета, экспонированных в нанодисперсиях 1-6 (как исходных, так и разведенных в 10 и 100 раз) в течение 15 мин., 30 мин. и 60 мин., существенных изменений не претерпела: количество бактерий в 1 мл оставалось на уровне (0,9-1,0)×10⁷ м.к.

Спустя 24 часа экспозиции установлено снижение количества жизнеспособных бактерий:

1) исходная дисперсия - 2×10³ м.к.; разведение в 10 раз - 1×10⁴ м.к.; разведение в 100 раз - 5×10⁴ м.к.;

2) исходная дисперсия - 0,5×10³ м.к.; разведение в 10 раз - 2×10³ м.к.; разведение в 100 раз - 0,9×10⁴ м.к.;

3) исходная дисперсия -1×10³ м.к.; разведение в 10 раз - 1×10⁴ м.к.; разведение в 100 раз - 3×10³ м.к.;

4) исходная дисперсия - 4×10³ м.к.; разведение в 10 раз - 5×10⁴ м.к.; разведение в 100 раз - 6×10⁴ м.к.;

5) исходная дисперсия - 1×10³ м.к.; разведение в 10 раз - два вида бактерий по 500-600 м.к.; разведение в 100 раз - два вида бактерий по 600 м.к.;

6) исходная дисперсия - 6×10⁴ м.к.; разведение в 10 раз - два вида бактерий по 1000 м.к; разведение в 100 раз - два вида бактерий по 1200 м.к.

Через 48 часов экспозиции:

1) исходная дисперсия - 3×10² м.к.; разведение в 10 раз - 1×10³ м.к.; разведение в 100 раз - 3×10³ м.к.;

2) исходная дисперсия - 0,2×10² м.к.; разведение в 10 раз - 0,1×10³ м.к.; разведение в 100 раз - 0,2×10³ м.к.;

3) исходная дисперсия - 1×10² м.к.; разведение в 10 раз - 2×10³ м.к.; разведение в 100 раз - 1×10³ м.к.;

4) исходная дисперсия - 0,2×10³ м.к.; разведение в 10 раз - 1×10⁴ м.к.; разведение в 100 раз - 0,2×10⁴ м.к.;

5) исходная дисперсия - 0,3×10³ м.к.; разведение в 10 раз - два вида бактерий по 300-600 м.к.; разведение в 100 раз - два вида бактерий по 300 м.к.;

6) исходная дисперсия - 1×10⁴ м.к.; разведение в 10 раз - два вида бактерий по 300 м.к; разведение в 100 раз - два вида бактерий по 400 м.к.

Можно заключить, что суточная и двухсуточная экспозиция бактерий зубного налета в исходных коллоидных нанодисперсиях приводит к снижению их численности более, чем в 1000 раз, что обеспечивает высокий уровень антибактериальных свойств в отношении микрофлоры зубного налета.

1. Композиция с пролонгированным биоцидным эффектом, характеризующаяся тем, что представляет собой коллоидный раствор из смешанных между собой дисперсной фазы, стабилизирующей добавки и растворителя в виде дистиллированной воды с массовой концентрацией 99,991-99,99991%, при этом дисперсная фаза включает в себя с массовой концентрацией 8⋅10^-3-7,9⋅10^-5% и размером от 0,5 нм до 10 нм частицы серебра, золота, платины, меди, оксида меди (I), оксида меди (II), оксида цинка, двойного оксида железа Fe₃O₄, диоксида титана, диоксида тантала или пятиокиси тантала, взятые по отдельности или в комбинации, а стабилизирующая добавка представляет собой с массовой концентрацией 1⋅10^-3-1,1⋅10^-5% лимонную кислоту, или лимоннокислый натрий, или лимоннокислый калий, или их комбинацию, при этом указанные частицы металлов или оксидов металлов получены методом конденсации низкотемпературной плазмы, состоящей из атомов металла, кислорода и водорода, в дистиллированной воде при температуре от 0 до 50°С.

2. Ополаскиватель полости рта на основе композиции с пролонгированным биоцидным эффектом, характеризующийся тем, что представляет собой коллоидный раствор из смешанных между собой дисперсной фазы, стабилизирующей добавки и растворителя в виде дистиллированной воды с массовой концентрацией 99,99991-99,9999991%, при этом дисперсная фаза включает в себя с массовой концентрацией 8⋅10^-5-8⋅10^-7% и размером от 0,5 нм до 10 нм частицы серебра, золота, платины, меди, оксида меди (I), оксида меди (II), оксида цинка, двойного оксида железа Fe₃O₄, диоксида титана, диоксида тантала или пятиокиси тантала, взятые по отдельности или в комбинации, а стабилизирующая добавка представляет собой с массовой концентрацией 1⋅10^-5-1⋅10^-7% лимонную кислоту, или лимоннокислый натрий, или лимоннокислый калий, или их комбинацию, при этом указанные частицы металлов или оксидов металлов получены методом конденсации низкотемпературной плазмы, состоящей из атомов металла, кислорода и водорода, в дистиллированной воде при температуре от 0 до 50°С.