Система чрескожной доставки с помощью микропористой мембраны, содержащей заполненные растворителем поры

Группа изобретений относится к медицине, а именно к системам чрескожной доставки. Система чрескожной доставки, включающая: соприкасающийся с кожей адгезивный слой для прикрепления системы к коже пользователя; резервуарный слой лекарственного средства, включающий адгезивный полимер, гидрохлорид донепезила и композицию носителя лекарственного средства; и микропористую мембрану, расположенную между адгезивным слоем и резервуарным слоем лекарственного средства, микропористая мембрана включает множество пор, заполненных композицией для лечения с помощью мембраны, отличающейся от композиции носителя лекарственного средства, где соприкасающийся с кожей адгезивный слой содержит адгезив на основе сополимера акриловой кислоты и винилацетата, неионогенное поверхностно-активное вещество, алифатический спирт с длинной цепью и сложный эфир лимонной кислоты, где композиция носителя лекарственного средства включает неионогенное поверхностно-активное вещество, алифатический спирт с длинной цепью, сложный эфир лимонной кислоты и гидрофильный растворитель, при этом композиция для лечения с помощью мембраны не содержит гидрофильного растворителя, и она содержит определённые количества сорбитанмонолаурата, лауриллактата и триэтилцитрата. Способ лечения болезни Альцгеймера, включающий нанесение на кожу субъекта системы чрескожной доставки, где указанное нанесение приводит к образованию основной формы донепезила для доставки на кожу. Способ чрескожной доставки основной формы донепезила, включающий: использование системы чрескожной доставки и закрепление системы на коже пользователя для доставки основной формы донепезила из системы на кожу. Технический результат заключается в обеспечении средства и способа чрескожной доставки, с помощью которой происходит последовательная и эффективная доставка терапевтического количества донепезила в течение продолжительного периода времени. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 7 ил., 8 табл., 9 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] По настоящей заявке спрашивается приоритет по предварительной заявке U.S. № 62/537414, поданной 26 июля 2017 г., которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0002] Объектом, описанным в настоящем изобретении, являются системы чрескожной доставки для доставки активного средства, где системы включают микропористую мембрану, содержащую поры, которые включают композицию для лечения с помощью мембраны.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Системы чрескожной доставки лекарственного средства могут быть эффективными средствами введения активных фармацевтических средств, которые могут обладать недостатками при введении другими путями, такими как пероральный или парентеральный. Однако доставка многих лекарственных средств в течение длительного периода времени (например, в течение нескольких дней или более) является затруднительной. Чрескожная доставка основных (т. е. щелочных) лекарственных средств может быть особенно затруднительной вследствие плохой проницаемости кожи. Кроме того, некоторые активные средства обладают плохой или низкой растворимостью в адгезиве и/или других компонентах, использующихся в типичных чрескожных препаратах. Кроме того, необходимы стабильные, вводимые в течение длительного времени активные средства (например, в течение 1-10 дней или более), которые обеспечивают стабильное и эффективное высвобождение средства в течение периода введения и обладают адгезией, подходящей для длительного введения.

[0004] Активные средства для чрескожной доставки обычно используются в их нейтральной форме, поскольку нейтральная форма обычно намного лучше проникает через кожу, чем соответствующая солевая форма. В традиционных чрескожных препаратах, нейтральную форму активного средства солюбилизируют в адгезивной матрице, и активное средство диффундирует через адгезивную матрицу и в кожу. Поэтому чрескожные пластыри обычно содержат столько активного средства, растворенного в адгезивной матрице, сколько позволяют средства растворения в адгезивной матрице, часто с солюбилизаторами для увеличения его растворимости. Альтернативно, нейтральные, твердые частицы активного средства иногда диспергированы в адгезивной матрице, если скорость растворения частиц является такой, что обеспечивается постоянная подача растворенного активного средства.

[0005] Однако для многих активных средств нейтральную форму намного труднее солюбилизировать и/или ввести в композицию, системы или лекарственное средство для введения пациенту или субъекту. Если лекарственное средство обладает низкой растворимостью в адгезивной матрице, как для неионизированной нейтральной формы, затруднительно включить достаточное количество лекарственного средства в солюбилизированной форме в адгезиве для доставки в терапевтическом количестве в течение нескольких дней. Дополнительным затруднением является то, что растворенное активное средство может кристаллизоваться адгезивной матрице во время получения лекарственного средства, например, при сольватации, нанесении покрытия и сушке. Кроме того, многие активные средства в нейтральной форме являются менее стабильными, чем в солевой форме. Поэтому необходимы композиции, системы и лекарственные средства, включающие адгезивную матрицу в качестве компонента слоя, который может последовательно и эффективно доставлять терапевтическое количество активного средства в течение продолжительного периода времени.

[0006] Приведенные выше примеры родственного уровня техники и связанные с ними ограничения являются иллюстративными и не исключительными. Другие ограничения родственного уровня техники станут понятными специалистам в данной области техники после рассмотрения описания и связанных с ним чертежей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Указанные ниже объекты и их варианты осуществления, описанные и проиллюстрированные ниже, являются типичными и иллюстративными и не ограничивают объем изобретения.

[0008] Первым объектом является система чрескожной доставки, система, включающая соприкасающийся с кожей адгезивный слой для прикрепления системы к коже пользователя; резервуарный слой лекарственного средства включает активное средство и композицию носителя лекарственного средства; и микропористую мембрану, расположенную между адгезивным слоем и резервуарным слоем лекарственного средства, микропористая мембрана включает множество пор и композицию для лечения с помощью мембраны, где композиция для лечения с помощью мембраны занимает по меньшей мере часть пор.

[0009] В некоторых вариантах осуществления микропористая мембрана и/или поры микропористой мембраны насыщены композицией для лечения с помощью мембраны. В другом варианте осуществления композиция для лечения с помощью мембраны изолирована в порах или внутри пор микропористой мембраны. В другом варианте осуществления композиция для лечения с помощью мембраны заполняет поры микропористой мембраны. В одном варианте осуществления микропористая мембрана представляет собой плоский лист микропористой мембраны.

[0010] В некоторых вариантах осуществления композиция носителя лекарственного средства и композиция для лечения с помощью мембраны являются одинаковыми. В другом варианте осуществления композиция носителя лекарственного средства и композиция для лечения с помощью мембраны являются разными. В одном варианте осуществления композиция носителя лекарственного средства и композиция для лечения с помощью мембраны являются разными. В одном варианте осуществления композиция для лечения с помощью мембраны и контактного адгезивного слоя композиции носителя лекарственного средства являются одинаковыми и обе отличаются от композиции носителя лекарственного средства, которая находится в резервуарном слое лекарственного средства. В одном варианте осуществления композиция носителя лекарственного средства отличается от композиции для лечения с помощью мембраны и контактного адгезивного слоя композиции носителя лекарственного средства наличием гидрофильного растворителя.

[0011] В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны включает неионогенное поверхностно-активное вещество, алифатический спирт с длинной цепью, эфир лимонной кислоты и/или их комбинации.

[0012] В некоторых вариантах осуществления активным средством является нерастворимое в воде основание и композиция носителя лекарственного средства включает неионогенное поверхностно-активное вещество, алифатический спирт с длинной цепью, эфир лимонной кислоты и/или их комбинации.

[0013] В некоторых вариантах осуществления микропористая мембрана представляет собой микропористый полипропилен.

[0014] В некоторых вариантах осуществления микропористая мембрана содержит поры со средним размером, равным от примерно 0,001 мкм до примерно 100 мкм.

[0015] В некоторых вариантах осуществления размер пор равен от примерно 0,010 мкм до примерно 0,100 мкм.

[0016] В некоторых вариантах осуществления размер пор равен от примерно 0,040 мкм до примерно 0,050 мкм.

[0017] В некоторых вариантах осуществления микропористая мембрана обладает пористостью, составляющей от примерно 30% до примерно 50%.

[0018] В некоторых вариантах осуществления резервуарный слой лекарственного средства дополнительно включает глицерин.

[0019] В некоторых вариантах осуществления глицерин содержится в количестве, составляющем от примерно 5 мас.% до примерно 15 мас.%.

[0020] В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны не включает глицерин.

[0021] В некоторых вариантах осуществления резервуарный слой лекарственного средства дополнительно включает сшитый поливинилпирролидон.

[0022] В некоторых вариантах осуществления сшитый поливинилпирролидон содержится в количестве, составляющем от примерно 10 мас.% до примерно 20 мас.%.

[0023] В некоторых вариантах осуществления активное средство, вводимое субъекту образуется in situ в резервуарном слое лекарственного средства по реакции фармацевтически приемлемой соли активного средства и амфотерного основания.

[0024] В некоторых вариантах осуществления амфотерное неорганическое соединение в резервуарном слое лекарственного средства содержится в количестве, составляющем от примерно 2 мас.% до примерно 5 мас.% от резервуарного слоя лекарственного средства.

[0025] В некоторых вариантах осуществления амфотерное неорганическое соединение в резервуарном слое лекарственного средства представляет собой соль щелочного металла.

[0026] В некоторых вариантах осуществления соль щелочного металла представляет собой бикарбонат натрия.

[0027] В некоторых вариантах осуществления активным средством, вводимым субъекту является основание донепезила.

[0028] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид донепезила.

[0029] В некоторых вариантах осуществления гидрохлорид донепезила содержится в резервуарном слое лекарственного средства в количестве, составляющем от примерно 5 мас.% до примерно 25 мас.% от резервуарного слоя лекарственного средства.

[0030] В некоторых вариантах осуществления резервуарный слой лекарственного средства содержит от примерно 5 мас.% до примерно 15 мас.% триэтилцитрата.

[0031] В некоторых вариантах осуществления резервуарный слой лекарственного средства содержит от примерно 0,5 мас.% до примерно 5 мас.% сорбитанмонолаурата.

[0032] В некоторых вариантах осуществления резервуарный слой лекарственного средства содержит от примерно 0,5% до примерно 5% лауриллактата.

[0033] В некоторых вариантах осуществления резервуарный слой лекарственного средства содержит от примерно 0,1 мас.% до примерно 2 мас.% аскорбилпальмитата.

[0034] В некоторых вариантах осуществления резервуарный слой лекарственного средства содержит от примерно 35 мас.% до примерно 50 мас.% сополимера акриловой кислоты и винилацетата.

[0035] В некоторых вариантах осуществления композиция носителя лекарственного средства содержит триэтилцитрат, лауриллактат, сорбитанмонолаурат или их комбинации.

[0036] В некоторых вариантах осуществления композиция носителя лекарственного средства содержит от примерно 60 мас.% до примерно 75 мас.% триэтилцитрата.

[0037] В некоторых вариантах осуществления композиция носителя лекарственного средства содержит от примерно 10 мас.% до примерно 17 мас.% сорбитанмонолаурата.

[0038] В некоторых вариантах осуществления композиция носителя лекарственного средства содержит от примерно 15 мас.% до примерно 25 мас.% лауриллактата.

[0039] В некоторых вариантах осуществления композиция носителя лекарственного средства содержит примерно 66,7 мас.% триэтилцитрата; примерно 20,0 мас.% лауриллактата; и примерно 13,3 мас.% сорбитанмонолаурата.

[0040] В некоторых вариантах осуществления резервуарный слой лекарственного средства содержит от примерно 10 мас.% до примерно 20 мас.% композиции носителя лекарственного средства.

[0041] В некоторых вариантах осуществления резервуарный слой лекарственного средства содержит примерно 16,0 мас.% гидрохлорида донепезила; примерно 2,6 мас.% бикарбоната натрия; примерно 10,0 мас.% триэтилцитрата; примерно 3,0 мас.% лауриллактата; примерно 2,0 мас.% сорбитанлактата; примерно 10,0 мас.% глицерина; примерно 15,0 мас.% сшитого поливинилпирролидона; примерно 0,5 мас.% аскорбилпальмитата; и примерно 40,9 мас.% сополимера акриловой кислоты и винилацетата.

[0042] В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны содержит триэтилцитрат, лауриллактат, сорбитанмонолаурат и/или их комбинации.

[0043] В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны содержит от примерно 60 мас.% до примерно 75 мас.% триэтилцитрата.

[0044] В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны содержит от примерно 10 мас.% до примерно 17 мас.% сорбитанмонолаурата.

[0045] В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны содержит от примерно 15 мас.% до примерно 25 мас.% лауриллактата.

[0046] В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны содержит примерно 66,7 мас.% триэтилцитрат; примерно 20,0 мас.% лауриллактата; и примерно 13,3 мас.% сорбитанмонолаурата.

[0047] В некоторых вариантах осуществления система приготовлена для получения дозы, равной от примерно 5 мг до примерно 10 мг основания донепезила в сутки.

[0048] В некоторых вариантах осуществления соприкасающийся с кожей адгезивный слой содержит контактный адгезивный слой композиции носителя лекарственного средства.

[0049] В некоторых вариантах осуществления контактный адгезивный слой композиции носителя лекарственного средства содержит триэтилцитрат, лауриллактат, сорбитанмонолаурат и/или их комбинации. В одном варианте осуществления контактный адгезивный слой композиции носителя лекарственного средства содержит примерно 66,7 мас.% триэтилцитрата; примерно 20,0 мас.% лауриллактата; и примерно 13,3 мас.% сорбитанмонолаурата.

[0050] В некоторых вариантах осуществления контактный адгезивный слой композиция носителя лекарственного средства содержится в контактном адгезивном слое в количестве, составляющем от примерно 10 мас.% до примерно 20 мас.%.

[0051] В некоторых вариантах осуществления активным средством является основание мемантина.

[0052] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид мемантина.

[0053] В некоторых вариантах осуществления гидрохлорид мемантина содержится в резервуарном слое лекарственного средства в количестве, составляющем от примерно 15 мас.% до примерно 35 мас.%.

[0054] В некоторых вариантах осуществления композиция носителя лекарственного средства содержит октилдодеканол.

[0055] В некоторых вариантах осуществления октилдодеканол содержится в количестве, составляющем от примерно 5 мас.% до примерно 15 мас.%.

[0056] В некоторых вариантах осуществления резервуарный слой лекарственного средства содержит от примерно 25 мас.% до примерно 40 мас.% сополимера акриловой кислоты и винилацетата.

[0057] В некоторых вариантах осуществления соприкасающийся с кожей адгезивный слой содержит гидрофильный тонкодисперсный диоксид кремния в количестве, составляющем от примерно 5 мас.% до примерно 10 мас.%.

[0058] В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны содержит октилдодеканол.

[0059] В некоторых вариантах осуществления система приготовлена для получения дозы, равной от примерно 1 мг до примерно 30 мг основания мемантина в сутки.

[0060] В некоторых вариантах осуществления резервуарный слой лекарственного средства содержит примерно 25 мас.% гидрохлорида мемантина; примерно 9,73 мас.% бикарбоната натрия; примерно 7,0 мас.% октилдодеканола; примерно 10,0 мас.% глицерина; примерно 15,0 мас.% сшитого поливинилпирролидона; и примерно 33,27 мас.% сополимера акриловой кислоты и винилацетата.

[0061] В некоторых вариантах осуществления соприкасающийся с кожей адгезивный слой содержит от примерно 5 мас.% до примерно 15 мас.% октилдодеканола.

[0062] В некоторых вариантах осуществления контактный адгезивный слой содержит примерно 10 мас.% октилдодеканола.

[0063] В некоторых вариантах осуществления активным средством является финголимод.

[0064] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид финголимода.

[0065] В некоторых вариантах осуществления соприкасающийся с кожей адгезивный слой содержит сополимер акриловой кислоты и винилацетата.

[0066] В некоторых вариантах осуществления сополимер акриловой кислоты и винилацетата содержится в количестве, составляющем от примерно 60 мас.% до примерно 75 мас.%.

[0067] В некоторых вариантах осуществления соприкасающийся с кожей адгезивный слой содержит полиизобутилен.

[0068] В некоторых вариантах осуществления полиизобутилен содержится в количестве, составляющем от примерно 65 мас.% до примерно 90 мас.%.

[0069] В некоторых вариантах осуществления соприкасающийся с кожей адгезивный слой дополнительно содержит сшитый поливинилпирролидон.

[0070] В некоторых вариантах осуществления сшитый поливинилпирролидон содержится в количестве, составляющем от примерно 15 мас.% до примерно 25 мас.%.

[0071] В некоторых вариантах осуществления системы чрескожной доставки, описанные в настоящем изобретении, могут дополнительно включать первый закрывающий слой в соприкосновении с резервуарным слоем лекарственного средства; адгезивный верхний слой в соприкосновении с первым закрывающим слоем на стороне, противолежащей резервуарному слою лекарственного средства; и второй закрывающий слой в соприкосновении с адгезивным верхним слоем на стороне, противолежащей первому закрывающему слою.

[0072] В некоторых вариантах осуществления первый закрывающий слой содержит ламинат сложного полиэфира.

[0073] В некоторых вариантах осуществления адгезивный верхний слой содержит полиизобутилен, полибутен, сшитый поливинилпирролидон, акриловый адгезив, сополимер акриловой кислоты и винилацетата или их комбинации.

[0074] В некоторых вариантах осуществления адгезивный верхний слой содержит сополимер акриловой кислоты и винилацетата.

[0075] В некоторых вариантах осуществления второй закрывающий слой содержит нетканый материал из сложного полиэфира.

[0076] В некоторых вариантах осуществления системы чрескожной доставки, описанные в настоящем изобретении, могут дополнительно включать защитный слой, включающий пленку, нетканый материал, тканый материал, ламинат или их комбинации, где защитный слой соприкасается с соприкасающимся с кожей адгезивным слоем на стороне, противолежащей промежуточному слою.

[0077] В некоторых вариантах осуществления защитный слой представляет собой покрытую силиконом полимерную пленку или бумагу.

[0078] В некоторых вариантах осуществления защитный слой представляет собой покрытую силиконом полиэтилентерефталат (PET) пленку, фторзамещенную углеводородную пленку или покрытую фторзамещенным углеводородом пленку PET.

[0079] Другим объектом является способ чрескожной доставки активного средства, включающий использование любой из описанных выше систем чрескожной доставки, закрепление или инструкцию по закреплению системы на коже пользователя для доставки активного средства из системы на кожу, где (i) промежуток времени для установления постоянного потока по меньшей мере примерно на 20% меньше, чем для системы без композиции для лечения с помощью мембраны в порах микропористой мембраны, (ii) промежуток времени для установления постоянного потока из системы по меньшей мере примерно на 20% меньше, чем для системы без композиции для лечения с помощью мембраны в порах микропористой мембраны; и/или (iii) активное средство диффундирует из системы на кожу по меньшей мере на 20% быстрее, чем для системы без композиции для лечения с помощью мембраны в порах микропористой мембраны.

[0080] Еще одним объектом является способ лечения болезни Альцгеймера, включающий использование любой из систем чрескожной доставки, содержащих активное средство, такое как основание донепезила или основание мемантина, описанное выше, для нанесения на кожу пациента.

[0081] Еще одним объектом является способ лечения болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожного нарушения, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) или опиоидной зависимости, включающий нанесение любой из систем чрескожной доставки, содержащей мемантин, описанный выше на кожу пациента.

[0082] Другим объектом является способ получения системы чрескожной доставки активного средства, включающий использование соприкасающегося с кожей адгезивного слоя для прикрепления системы к коже пользователя; использование резервуарного слоя лекарственного средства, содержащего активное средство и композицию носителя лекарственного средства; обработку микропористой мембраны, содержащей множество пор, композицией для лечения с помощью мембраны с получением предварительно обработанной микропористой мембраны, где по меньшей мере часть пор предварительно обработанной микропористой мембраны содержит композицию для лечения с помощью мембраны; и использование промежуточного слоя, находящегося между соприкасающимся с кожей адгезивным слоем и резервуарным слоем лекарственного средства, где промежуточный слой содержит предварительно обработанную микропористую мембрану;

[0083] В некоторых вариантах осуществления способа получения микропористая мембрана содержит микропористый полипропилен.

[0084] В некоторых вариантах осуществления способа получения активное средство резервуарного слоя лекарственного средства образуется in situ по реакции фармацевтически приемлемой соли активного средства и амфотерного основания.

[0085] В некоторых вариантах осуществления способа получения микропористая мембрана обладает средним размером пор, равным от примерно 0,001 мкм до примерно 100 мкм.

[0086] В некоторых вариантах осуществления способа получения размер пор равен от примерно 0,010 мкм до примерно 0,100 мкм.

[0087] В некоторых вариантах осуществления способа получения размер пор равен от примерно 0,040 мкм до примерно 0,050 мкм.

[0088] В некоторых вариантах осуществления способа получения микропористая мембрана обладает пористостью, составляющей от примерно 30% до примерно 50%.

[0089] В некоторых вариантах осуществления способа получения стадия обработки микропористой мембраны композицией для лечения с помощью мембраны включает взаимодействие микропористой мембраны с композицией для лечения с помощью мембраны, что обеспечивает насыщение микропористой мембраны композицией для лечения с помощью мембраны, и удаление избытка композиции для лечения с помощью мембраны из насыщенной микропористой мембраны.

[0090] В некоторых вариантах осуществления способа получения композиция для лечения с помощью мембраны содержит неионогенное поверхностно-активное вещество, алифатический спирт с длинной цепью, эфир лимонной кислоты или их комбинации.

[0091] В некоторых вариантах осуществления способа получения амфотерное неорганическое основное соединение представляет собой бикарбонат натрия.

[0092] В некоторых вариантах осуществления способа получения активным средством является основание донепезила и фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид донепезила.

[0093] В некоторых вариантах осуществления способа получения композиция носителя лекарственного средства содержит триэтилцитрат, лауриллактат, сорбитанмонолаурат или любую их комбинацию.

[0094] В некоторых вариантах осуществления способа получения композиция носителя лекарственного средства содержит примерно 66,7 мас.% триэтилцитрата; примерно 20,0 мас.% лауриллактата; и примерно 13,3 мас.% сорбитанмонолаурата.

[0095] В некоторых вариантах осуществления способа получения композиция для лечения с помощью мембраны содержит примерно 66,7 мас.% триэтилцитрата; примерно 20,0 мас.% лауриллактата; и примерно 13,3 мас.% сорбитанмонолаурата.

[0096] В некоторых вариантах осуществления способа получения активным средством является мемантин и фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид мемантина.

[0097] В некоторых вариантах осуществления способа получения композиция носителя лекарственного средства и композиция для лечения с помощью мембраны обе содержат октилдодеканол.

[0100] В некоторых вариантах осуществления способа получения активным средством является основание финголимода и фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид финголимода.

[0101] В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает стадию использования первого закрывающего слоя в соприкосновении с резервуарным слоем лекарственного средства; использования адгезивного верхнего слоя в соприкосновении с первым закрывающим слоем на стороне, противолежащей резервуарному слою лекарственного средства; и использования второго закрывающего слоя в соприкосновении с адгезивным верхним слоем на стороне, противолежащей первому закрывающему слою.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0102] Фиг. 1A-1D являются иллюстрациями систем чрескожной доставки, соответствующих некоторым вариантам осуществления;

[0103] На фиг. 2A представлена зависимость средней концентрации донепезила в плазме в нг/мл от времени в днях у людей, которых лечили с помощью системы чрескожной доставки донепезила (кружки) в течение 1 недели или с помощью 5 мг донепезила, вводимого перорально в день 1 и в день 7 (треугольники);

[0104] На фиг. 2B представлена зависимость средней концентрации донепезила в плазме в нг/мл за 24-часовой период после перорального введения таблетки донепезила массой 5 мг (треугольники) и после удаления системы чрескожной доставки донепезила (кружки);

[0105] На фиг. 3 приведен график спроектированной средней концентрации донепезила в плазме в нг/мл на последней неделе 28-суточного (4 недели) периода лечения с помощью системы чрескожной доставки, предназначенной для введения 10 мг/сутки в течение недели (сплошная линия) и в течение 28 дней с ежедневным пероральным приемом таблетки донепезила (пунктирная линия);

[0106] На фиг. 4 приведена столбцовая диаграмма, показывающая количество субъектов в группе, которых лечили с помощью системы чрескожной доставки донепезила в течение 1 недели, и наблюдающееся раздражение кожи после удаления пластыря, где незаштрихованный столбец указывает на отсутствие раздражения кожи и зачерненный столбец указывает на слабое раздражение кожи;

[0107] На фиг. 5A представлена средняя концентрация донепезила в плазме в нг/мл в каждый день на неделе 5 у субъектов клинического исследования, где субъектов лечили с помощью донепезила, вводимого чрескожно из чрескожного пластыря с первой площадью поверхности (сплошная линия) и второй, большей площадью поверхности (пунктирная линия), и донепезила, вводимого перорально, где концентрация донепезила в плазме у пациентов, которых лечили перорально, указана сплошной жирной линией в дни 6-7, и пунктирная линия показывает спроектированную суточную концентрацию в плазме для перорального лечения; и

[0108] На фиг. 5B приведена столбцовая диаграмма, на которой показано количество связанных с желудочно-кишечным трактом неблагоприятных явлений (тошнота, рвота и диарея), о которых сообщали субъекты при клиническом исследовании, где субъектов лечили, как указано на фиг. 5A; заштрихованный столбец соответствует субъектам, которых лечили с помощью наносимого раз в неделю чрескожного пластыря меньшего размера, заштрихованный вертикальными линиями столбец соответствует субъектам, которых лечили с помощью наносимого раз в неделю чрескожного пластыря большего размера, и заштрихованный горизонтальными линиями столбец соответствует субъектам, которых лечили с помощью перорального донепезила;

[0109] На фиг. 6 приведена зависимость среднего потока через кожу для устройств чрескожной доставки мемантина в мкг/см²⋅ч от времени в часах по данным исследования проницаемости кожи in vitro;

[0110] На фиг. 7 приведена зависимость среднего потока донепезила через кожу мкг/см²⋅ч in vitro от времени в часах по данным исследования проницаемости кожи in vitro для чрескожной системы, включающей предварительно обработанную микропористую мембрану (квадратики) в сопоставлении с потоком через кожу для чрескожной системы доставки донепезила, в которой микропористая мембрана является необработанной (кружки).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. Определения

[0111] Ниже в настоящем изобретении подробнее описаны различные объекты. Однако такие объекты могут воплощаться во многих разных формах и их не следует рассматривать, как ограниченные вариантами осуществления приведенными в настоящем изобретении; напротив, эти варианты осуществления приведены, чтобы настоящее изобретение было полным и завершенным и его объем был ясен специалистам в данной области техники.

[0112] Если указан диапазон значений, следует понимать, что каждое промежуточное значение между верхним и нижним предельным значениями диапазона и любое другое установленное или промежуточное значение в этом установленном диапазоне входят в настоящее изобретение. Например, если установлен диапазон от 1 мкм до 8 мкм, следует понимать, что также явно раскрыты 2 мкм, 3 мкм, 4 мкм, 5 мкм, 6 мкм и 7 мкм, а также диапазон значений, больших или равных 1 мкм и диапазон значений, меньших или равных 8 мкм.

[0113] Переменные в единственном числе также включают переменные во множественном числе, если из контекста явно не следует иное. Так, например, указание на "полимер" включает указание на один полимер, а также на два или большее количество одинаковых или разных полимеров, указание на "инертный наполнитель" включает указание на один инертный наполнитель, а также на два или большее количество одинаковых или разных инертных наполнителей и т. п.

[0114] Термин "примерно", непосредственно предшествующий числовому значению означает диапазон ±10% от этого значения, например, "примерно 50" означает от 45 до 55, "примерно 25000" означает от 22500 до 27500 и т. п., если из контекста настоящего изобретения не следует иное или не согласуется с такой интерпретацией. Например, перечень числовых значений, такой как "примерно 49, примерно 50, примерно 55, "примерно 50" означает диапазон от меньшего, чем половина интервала (интервалов) между предыдущим и последующим значениями, например, от более 49,5 до менее 52,5. Кроме того, выражения "менее примерно" или "более примерно" следует интерпретировать с учетом определения термина "примерно", приведенного в настоящем изобретении.

[0115] Термины "лекарственное средство" или "активное средство" или "терапевтически активное средство" используются взаимозаменяемым образом.

[0116] "Адгезивная матрица", описанная в настоящем изобретении, включает матрицы, изготовленные в виде одной порции, например, матрицы полученные формованием окунанием в раствор или экструзией, а также матрицы изготовленные в виде двух или большем количестве порций, которые затем спрессованы или объединены.

[0117] "Донепезил" при использовании в настоящем изобретении означает 2,3-дигидро-5,6-диметокси-2-[[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]метил]-1H-инден-1-он.

[0118] Термины "лечение", "терапия", "терапевтическое" и т. п. при использовании в настоящем изобретении включают любой курс медицинского вмешательство, направленного на патологическое состояние, и включают не только стойкое излечивание, но и предупреждение, устранение заболевания или даже стадии, проведенные для ослабления заболевания или симптомов заболевания.

[0119] Термин "кожа" при использовании в настоящем изобретении означает кожу или слизистую ткань, включая внутреннюю поверхность полостей тела, на которых имеется слизистая выстилка. Термин "кожа" следует интерпретировать, как включающий "слизистую ткань" и наоборот.

[0120] Термин "терапевтически эффективное количество" при использовании в настоящем изобретении означает количество активного средства, которое нетоксично, но достаточно для обеспечения желательного терапевтического эффекта. Количество, которое является "эффективным", меняется при переходе от субъекта к субъекту, в зависимости от возраста и общего состояния индивидуума, конкретного активного средства или средств и т. п., известных специалистам в данной области техники.

[0121] Выражение "фармацевтически приемлемое" используется в настоящем изобретении применительно к таким соединениям, солям, композициям, дозированным формам и т. п., которые по результатам тщательной медицинской клинической оценки пригодны для применения в соприкосновении с тканями людей и/или других млекопитающих без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других затруднений или осложнении при разумном отношении польза/риск. В некоторых объектах, "фармацевтически приемлемое" означает утвержденное регулятивным органом федерального или штатного правительства, или перечисленное в Фармакопее США или других обычно законных Фармакопеях для применения для млекопитающих (например, животных) и более предпочтительно для людей.

[0122] Термины "чрескожная" или "чрескожная доставка" при использовании в настоящем изобретении означает нанесение активного средства на поверхность тела индивидуума, так что средство проходит через поверхность тела, например, кожу, и в кровоток индивидуума. Термин "чрескожная" включает введение через слизистую оболочку, т. е. нанесение лекарственного средства на слизистую оболочку (например, сублингвальное, буккальное, вагинальное, ректальное) индивидуума, так что средство проходит через слизистую ткань и в кровоток индивидуума.

[0123] Термин "лечение" используется в настоящем изобретении, например, применительно к способам лечения нарушения, такого как болезнь Альцгеймера, и обычно включает введение соединения или композиции, которое уменьшает частоту или задерживает начало симптомов патологического состояния (например, болезни Альцгеймера) у субъекта по сравнению с субъектом, не получавшим соединение или композицию. Оно может включать предупреждение, ослабление или прекращение симптомов, клинических признаков и лежащего в основе патологического состояния таким образом, чтобы улучшилось или стабилизировалось состояние субъекта (например, регрессия психического состояния).

[0124] Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать, в основном состоять из или состоять из раскрытых компонентов.

[0125] Все содержания в процентах частях или в виде отношений основаны на полной массе композиций для местного применения и все изменения приведены при температуре около 25°C, если не указано иное.

[0126] При сохранении права на исключение или изъятие любого отдельного элемента любой такой группы, включая поддиапазоны или комбинации поддиапазонов в группе, которые можно заявить в соответствии с диапазоном или любым сходным образом, по любой причине можно заявить менее, чем полный объем изобретения. Кроме того, при сохранении права на исключение или изъятие любых отдельных заместителей, аналогов, соединений, лигандов, структур или их групп, или любых элементов заявленной группы по любой причине можно заявить менее, чем полный объем изобретения.

[0127] В настоящем изобретении дана ссылка на различные патенты, заявки на патенты и публикации. Раскрытие этих патентов, заявок на патенты и публикаций во всей их полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для более полного описания уровня техники, известного специалистам в данной области техники на дату настоящего изобретения. Настоящее изобретение является определяющим в случаях, когда имеется несогласованность между цитированными патентами, заявками на патенты и публикациями и настоящим изобретением.

[0128] Для удобства здесь приведены некоторые термины, использующиеся в описании, примерах и формуле изобретения. Если не приведены другие определения, все технические и научные термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, которые известны специалисту с общей подготовкой в области техники к которой относится настоящее изобретение.

II. Система чрескожной доставки и композиции для применения в системе чрескожной доставки

[0129] Предложена система чрескожной доставки для системной доставки нерастворимого в воде основания лекарственного средства. Чрескожная система обычно включает соприкасающийся с кожей адгезивный слой и резервуарный слой лекарственного средства, где два слоя разделены промежуточным слоем, который включает микропористую мембрану, которую предварительно обрабатывали с помощью композиции для лечения с помощью мембраны. Система может включать дополнительные слои, как описано ноже. Теперь описан состав слоев в системе.

[0130] В некоторых вариантах осуществления резервуар лекарственного средства содержит в качестве активного средства донепезил или его производное. Донепезил представляет собой ингибитор ацетилхолинэстеразы с химической структурой: 2,3-дигидро-5,6-диметокси-2-[[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]метил]-1H-инден-1-он:

Донепезил обладает молекулярной массой, равной 379,5, и является липофильным (LogP=3,08-4,11).

[0131] В некоторых вариантах осуществления резервуар лекарственного средства содержит, в качестве активного ингредиента, мемантин или его производное. Мемантин (НАМЕНДА) представляет собой соединение, которое относится к классу адамантановых активных средств. В некоторых вариантах осуществления соединение включает структуру формулы I. В другом варианте осуществления мемантин также известен как 3,5-диметилметиладамантан-1-амин; 1-амино-3,5-диметилметиладамантан; 1,3-диметил-5-адамантанамин; 3,5-диметил-1-адамантанамин; 3,5-диметил-1-аминоадамантан; и 3,5-диметилтрицикло(3.3.1.1(3,7))декан-1-амин:

Формула I

[0132] В некоторых вариантах осуществления резервуарный слой лекарственного средства содержит в качестве активного средства финголимод или его производное.

[0133] Резервуарный слой лекарственного средства может дополнительно включать вспомогательные компоненты, обычно содержащиеся в фармацевтических композициях в принятом в данной области техники виде и в принятых в данной области техники количествах. Например, композиции могут содержать дополнительные совместимые фармацевтически активные материалы для комбинированной терапии, например, донепезил (АРИЦЕПТ®), мемантин, ривастигмин (EXCELON®), галантамин (РАЗАДИН®), икопезил, пиридостигмин, эдрофоний, неостигмин, физостигмин, гуперзин A, фенсерин, такрин, включая блокатор кальциевых каналов L-типа, выбранный из группы, включающей амлодипин, фелодипин, исрадипин, лацидипин, лерканидипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нитрендипин, нисолдипин или (+) изопропил-2-метоксиэтил-4-(2-хлор-3-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат или их комбинацию. См. публикацию патента U.S. № 2009/0156639.

[0134] Резервуарный слой лекарственного средства в одном варианте осуществления представляет собой композицию, содержащую адгезивную матрицу, включающую адгезивный полимер, композицию носителя лекарственного средства и основание донепезила, образовавшееся in situ в резервуарном слое лекарственного средства после нанесения чрескожной системы на кожу по реакции соли донепезила и соли щелочного металла, или другое амфотерное основное соединение. Резервуарный слой лекарственного средства получают с использованием солевой формы донепезила, например, гидрохлорида донепезила (HCl), и соли щелочного металла, которые взаимодействуют in situ с образованием основания донепезила нанесения чрескожной системы на кожу. Солью щелочного металла может быть, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, тринатрийфосфат, динатрийгидрофосфат, оксилат натрия, сукцинат натрия, цитрат натрия или салицилат натрия.

[0135] Резервуар лекарственного средства также включает композицию носителя лекарственного средства. В одном варианте осуществления композиция носителя лекарственного средства является композицией растворителя, включающей 1, 2, 3 или 4 растворителя. В одном варианте осуществления композиция носителя лекарственного средства содержит триэтилцитрат; и в других вариантах осуществления дополнительно содержатся глицерин и/или сорбитанмонолаурат. В другом варианте осуществления в качестве дополнительного растворителя в композиции носителя лекарственного средства содержится α-гидроксикислота. Типичные растворителями α-гидроксикислотами являются эфиры молочной кислоты или гликолевой кислоты и примером является лауриллактат. В одном варианте осуществления композиция носителя лекарственного средства включает, в основном состоит из или состоит из триэтилцитрата, сорбитанмонолаурата, лауриллактата и глицерина.

[0136] Адгезивный компонент в резервуаре лекарственного средства может представлять собой любой из множества адгезивных материалов, таких как приклеивающиеся под давлением адгезивные полимеры. Полиакрилатные приклеивающиеся под давлением адгезивные полимеры являются примером и обычно включают полиакрилат, который представляет собой полимер или сополимер мономера или мономеров, выбранных из группы, включающей эфиры акриловой кислоты и эфиры метакриловой кислоты. Могут содержаться другие мономеры, такие как акриловая кислота и винилацетат. В вариантах осуществления акриловый полимер основан на эфирах акриловой кислоты, таких как 2-этилгексилакрилат (2-EHA) и этилакрилат. В некоторых вариантах осуществления полиакрилатный полимер представляет собой полимер или сополимер мономера или мономеров, выбранных из группы, включающей акриловую кислоту и винилацетат. В вариантах осуществления акриловый адгезивный полимер содержит боковые функциональные карбоксигруппы (-COOH) или гидроксигруппы (-OH) В вариантах осуществления акриловый адгезивный полимер содержит по меньшей мере один из следующих: полиакрилат, полиметакрилат, их производные и их сополимеры. В вариантах осуществления акриловый адгезивный содержит сополимер акрилата, включающий мономеры эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и/или мономеры винилацетата. Одним примером является сополимер акриловой кислоты и винилацетата. Акрилатные сополимеры продаются под торговым названием DURO-TAK® и включают, но не ограничиваются только ими, DURO-TAK 387-2516, 387-2051 и 387-2074.

[0137] Резервуар лекарственного средства также может включать сополимер, такой как сополимер поливинилпирролидон/винилацетат, сополимер акриловая кислота/винилацетат или сополимер винилацетат/этиленацетат. В одном варианте осуществления сополимер представляет собой сополимер винилацетат/N-винилпирролидон, такой как сополимер, продающийся под названием пласдон™ S630 (Ashland). В другом варианте осуществления сополимер поливинилпирролидон-винилацетат представляет собой линейный статистический сополимер н-винил-2-пирролидона и винилацетата. В одном варианте осуществления сополимер представляет собой 60:40 сополимер н-винил-2-пирролидона и винилацетата.

[0138] Резервуар лекарственного средства также может включать поливинилпирролидон (PVP). PVP представляет собой растворимый в воде полимер, включающий мономер N-винилпирролидона, и имеется в разных формах, включая сшитую и несшитую. В некоторых рабочих примерах в настоящем изобретении сшитый PVP включают в резервуар лекарственного средства.

[0139] В некоторых вариантах осуществления резервуар лекарственного средства содержит не менее примерно 25-80 мас.% адгезивных полимеров в пересчете на массу резервуара лекарственного средства (включая поддиапазоны). В вариантах осуществления резервуар лекарственного средства содержит не менее примерно 35-80%, 30-75%, не менее примерно 40-75%, не менее примерно 50-75%, не менее примерно 60-75%, не менее примерно 25-70%, не менее примерно 30-70%, не менее примерно 40-70%, не менее примерно 50-70%, не менее примерно 60-70%, не менее примерно 25-60%, не менее примерно 30-60%, не менее примерно 40-60%, не менее примерно 50-60%, не менее примерно 25-50%, не менее примерно 30-50%, не менее примерно 40-50%, не менее примерно 25-40%, не менее примерно 30-40% или не менее примерно 25-30% адгезивного полимера или сополимера или смеси полимеров и/или сополимеров (все значения в процентах являются массовыми). Следует понимать, что адгезивная матрица резервуара лекарственного средства может включать один или большее количество или по меньшей мере один адгезивный полимер или сополимер. В вариантах осуществления резервуар лекарственного средства содержит не менее примерно 5-75% отдельного полимера в пересчете на полную массу полимеров в матрице. В вариантах осуществления резервуар лекарственного средства содержит не менее примерно 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 5-30%, 5-40%, 5-50%, 5-60%, 5-70%, 5-75%, 10-15%, 10-20%, 10-20%, 10-25%, 10-30%, 10-40%, 10-50%, 10-60%, 10-70%, 10-75%, 15-20%, 15-25%, 15-30%, 15-40%, 15-50%, 15-60%, 15-70%, 15-75%, 20-25%, 20-30%, 20-40%, 20-50%, 20-60%, 20-70%, 20-75%, 25-30%, 25-40%, 25-50%, 25-60%, 25-70%, 25-75%, 30-40%, 30-50%, 30-60%, 30-70%, 30-75%, 40-50%, 40-60%, 40-70%, 40-75%, 50-60%, 50-70%, 50-75%, 60-70%, 60-75% или 70-75% отдельного полимера.

[0140] В одном типичном резервуаре лекарственного средства, используется матрица, которая содержит или в основном состоит из основания донепезила, образовавшегося in situ по реакции донепезил.HCl и бикарбоната натрия; композиции носителя лекарственного средства, состоящей из смеси триэтилцитрата, сорбитанмонолаурата и глицерина; и полимерной, адгезивной матрицы из сшитого поливинилпирролидона и сополимера акриловая кислота/винилацетат. В другом типичном резервуаре лекарственного средства используется композиция, включающая адгезивную матрицу, которая содержит или в основном состоит из основания донепезила, образовавшегося in situ по реакции примерно 10-25 мас.% донепезил.HCl и примерно 1-5 мас.% бикарбоната натрия; примерно 5-15 мас.% триэтилцитрата; примерно 0,5-5 мас.% сорбитанмонолаурата; примерно 5-15 мас.% глицерина; примерно 5-25 мас.% сшитого поливинилпирролидона; и примерно 30-50 мас.% сополимера акрилат-винилацетат. В другом примере используется композиция, включающая адгезивную матрицу, в основном состоящую из основания донепезила, образовавшегося in situ по реакции примерно 14-18 мас.% донепезил.HCl и примерно 2-5 мас.% бикарбоната натрия; примерно 8-12 мас.% триэтилцитрата; примерно 1,5-2,5 мас.% сорбитанмонолаурата; примерно 9-11 мас.% глицерина; примерно 13-17 мас.% сшитого поливинилпирролидона; и примерно 40-42 мас.% сополимера акрилат-винилацетат.

[0141] Резервуар лекарственного средства, описанный в настоящем изобретении и выше, предназначен для применения в системе чрескожной доставки, где система дополнительно содержит соприкасающийся с кожей адгезив. Соприкасающийся с кожей адгезивный слой можно изготовить из любых адгезивных материалов, указанных в настоящем изобретении. Соприкасающийся с кожей адгезивный слой в одном варианте осуществления содержит примерно 50-90 мас.% адгезивного полимера или сополимера или примерно 55-90 мас.%, или примерно 60-90 мас.%, примерно 65-90 мас.%, примерно 70-90 мас.%, примерно 75-90 мас.% или примерно 80-90 мас.%. В одном варианте осуществления соприкасающийся с кожей адгезив содержит сополимер акриловая кислота/винилацетат. В другом варианте осуществления соприкасающийся с кожей адгезивный слой дополнительно содержит поливинилпирролидон, такой как сшитый поливинилпирролидон.

[0142] В одном варианте осуществления соприкасающийся с кожей адгезивный слой содержит один или большее количество биологически совместимых полимеров, выбранных из группы, включающей один или большее количество следующих: полиизобутилен (PIB), силикон полимер, акрилатные сополимеры, бутильный каучук, полибутилен, блок-сополимеры стирол-изопрен-стирол, блок-сополимеры стирол-бутадиен-стирол, этилен-винилацетат (EVA), из смеси и сополимеры. В одном варианте осуществления биологически совместимый полимер представляет собой полиизобутилен.

[0143] В одном варианте осуществления биологически совместимый полимер представляет собой матрицу на основе PIB, включающую PIB Oppanol B100 (BASF, MW=1100000), PIB Oppanol B 12 (BASF, MW=51000, MW/MN=3,2) и полибутен (PB) Indopol H1900 (олигомеры фирмы INEOS, MW=4500, MW/MN=1,8). Отношение масс компонентов матрицы PIB является следующим: PIB Oppanol B100:PIB Oppanol B 12:Indopol H1900=10:50:40 (см., Brantseva et al., European Polymer Journal, 76, 228-244, 2016).

[0144] В одном варианте осуществления соприкасающийся с кожей адгезивный слой включает биологически совместимый полимер, содержащий примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 43%, примерно 44%, примерно 45%, примерно 46%, примерно 47%, примерно 48%, примерно 49%, примерно 50%, примерно 51%, примерно 52%, примерно 53%, примерно 54%, примерно 55%, примерно 56%, примерно 57%, примерно 58%, примерно 59%, примерно 60%, примерно 61%, примерно 62%, примерно 63%, примерно 64%, примерно 65%, примерно 66%, примерно 67%, примерно 68%, примерно 69%, примерно 70%, примерно 71%, примерно 72%, примерно 73%, примерно 74%, примерно 75%, примерно 76%, примерно 77%, примерно 78%, примерно 79%, примерно 80%, примерно 81%, примерно 82%, примерно 83%, примерно 84%, примерно 85%, примерно 86%, примерно 87%, примерно 88%, примерно 89%, примерно 90%, примерно 91%, примерно 92%, примерно 93%, примерно 94%, примерно 95%, примерно 96%, примерно 97%, примерно 98%, примерно 99%, примерно 99,9 или более, где все значения приведены в пересчете на массу адгезивного слоя. В частности, массовое содержание в % биологически совместимого полимера в адгезивном слое составляет примерно 50%-95%, предпочтительно примерно 60%-80% в пересчете на весь соприкасающийся с кожей адгезивный слой. В некоторых вариантах осуществления количество биологически совместимого полимера в соприкасающемся с кожей адгезивном слое составляет не менее примерно 50-90%, 50-85%, 50-80%, 50-75%, 50-70%, 50-65%, 50-60%, 50-55%, 55-95%, 55-90%, 55-85%, 55-80%, 55-75%, 55-70%, 55-65%, 55-60%, 60-95%, 60-90%, 60-85%, 60-80%, 60-75%, 60-70%, 60-65%, 65-95%, 65-90%, 65-85%, 65-80%, 65-75%, 65-70%, 70-95%, 70-90%, 70-85%, 70-80%, 70-75%, 75-95%, 75-90%, 75-85%, 75-80%, 80-95%, 80-90%, 80-85%, 85-95%, 85-90% или 90-95%.

[0145] Соприкасающийся с кожей адгезивный слой также может включать соприкасающийся с кожей адгезивный слой композиции носителя лекарственного средства. В вариантах осуществления соприкасающийся с кожей адгезивный слой содержит в качестве контактного адгезивного слоя композиции носителя лекарственного средства один или большее количество следующих: эфир лимонной кислоты, поверхностно-активное вещество и/или альфа-гидроксикислота. В одном варианте осуществления соприкасающийся с кожей адгезивный слой содержит в качестве контактного адгезивного слоя композиции носителя лекарственного средства один или большее количество следующих: триэтилцитрат, сорбитанмонолаурат и/или лауриллактат. В одном варианте осуществления изготовленный соприкасающийся с кожей адгезивный слой не включает фармацевтически активное средство, предназначенное для системной доставки - например, ингредиенты, объединенные с образованием соприкасающегося с кожей адгезивного слоя и/или контактного адгезивного слоя композиции носителя лекарственного средства, не включают основную форму или солевую форму лекарственного средства, такую как основание донепезила или соль донепезила. Во время использования после нанесения соприкасающегося с кожей адгезивного слоя на кожу пользователя основная форма активного средства, которая образуется in situ в резервуаре лекарственного средства, распределяется в композиции носителя лекарственного средства резервуаре лекарственного средства, затем распределяется и перемещается в композицию для лечения с помощью мембраны в микропористой мембране и затем распределяется и перемещается в контактный адгезивный слой композиции носителя лекарственного средства для доставки на кожу пользователя.

[0146] Композицию носителя лекарственного средства для соприкасающегося с кожей адгезивного слоя и/или адгезивной матрицы резервуара лекарственного средства можно выбрать из широкого диапазона таких соединений, известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления композиция носителя лекарственного средства для применения в адгезивном слое или матрице включает, но не ограничиваются только ими, метиллаурат, пропиленгликольмонолаурат, глицеринмонолаурат, глицеринмоноолеат, лауриллактат, миристиллактат и додецилацетат. Дополнительные композиции носителя лекарственного средства описаны в патенте U.S. № 8874879, который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. Следует понимать, что композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать одну или большее количество или по меньшей мере одну композицию носителя лекарственного средства. В вариантах осуществления усилитель прохождения или проникновения включают в количестве, составляющем примерно 1-10%, примерно 2-5%, примерно 2-10% в пересчете на массу адгезивной матрицы (включая поддиапазоны).

[0147] В одном варианте осуществления контактный адгезивный слой композиции носителя лекарственного средства и композиция для лечения с помощью мембраны содержит 1, 2 или 3 одинаковых растворителя. В одном варианте осуществления контактный адгезивный слой композиции носителя лекарственного средства и композиция для лечения с помощью мембраны содержат одинаковые растворители. Например в одном варианте осуществления контактный адгезивный слой композиции носителя лекарственного средства и композиция для лечения с помощью мембраны каждые содержат цитрат, поверхностно-активное вещество и/или альфа-гидроксикислоту. В одном варианте осуществления композиция носителя лекарственного средства (в резервуаре лекарственного средства) содержит гидрофильный растворитель, который не содержится в композиции для лечения с помощью мембраны или в контактном адгезивном слое композиции носителя лекарственного средства, или исключен из них.

[0148] Соприкасающийся с кожей адгезивный слой и/или адгезивная матрица резервуара лекарственного средства могут дополнительно включать один или большее количество модификаторов матрицы. Если не ограничиваться теорией, то можно полагать, что, модификатор матрицы облегчает гомогенизацию адгезивной матрицы. Возможным механизмом этого процесса является сорбция гидрофильных фрагментов. Таким образом, можно использовать известные модификаторы матрицы, которые в некоторой степени поглощают воду. Например, возможные модификаторы матрицы включают коллоидный диоксид кремния, тонкодисперсный диоксид кремния, сшитый поливинилпирролидон (PVP), растворимый PVP, производные целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксиэтилцеллюлоза (HEC)), полиакриламид, полиакриловую кислоту, соль полиакриловой кислоты или глину, такую как каолин или бентонит. Типичный имеющийся в продаже тонкодисперсный диоксид кремния представляет собой Cab-O-Sil (Cabot Corporation, Boston, Mass.). Также можно использовать гидрофильные смеси, описанные публикации патента U.S. № 2003/0170308, например, смеси PVP и PEG или PVP, PEG и набухающего в воде полимера, такого как EUDRAGIT^® L100-55. В вариантах осуществления модификатор матрицы отдельно включают в количестве, составляющем примерно 1-25%, примерно 2-25%, примерно 5-25%, примерно 5-7%, примерно 7-20% или примерно 7-25% в пересчете на массу адгезивной матрицы (включая поддиапазоны). В некоторых вариантах осуществления модификатор матрицы не включает этилцеллюлозу.

[0149] Соприкасающийся с кожей адгезивный слой и/или адгезивная матрица резервуара лекарственного средства может дополнительно включать другие обычные добавки, такие как адгезивные агенты, антиоксиданты, сшивающие или вулканизирующие реагенты, регуляторы pH, пигменты, красители, стойкие частицы, проводящие вещества, противомикробные средства, замутнители, гелеобразующие агенты, модификаторы вязкости или загущающие агенты, стабилизирующие агенты и т. п., известные в данной области техники. В этих вариантах осуществления, в которых адгезию необходимо уменьшить или устранить, также можно использовать обычные предотвращающие прилипание агенты. Также можно добавить другие агенты, такие как противомикробные средства, для предупреждения порчи при хранении, т. е. для подавления роста микроорганизмов, таких как дрожжи и плесневые грибы. Подходящие противомикробные средства обычно выбраны из группы, включающей метиловый и пропиловый эфиры п-гидроксибензойной кислоты (т. е. метил- и пропилпарабен), бензоат натрия, сорбиновую кислоту, имидомочевину и их комбинации. Эти добавки и их количества выбирают таким образом, чтобы они не оказывали значительного мешающего действия на желательные химические и физические характеристики адгезива и/или активного средства.

[0150] Соприкасающийся с кожей адгезивный слой и/или адгезивная матрица резервуара лекарственного средства также могут дополнительно содержать препятствующие проявлению раздражения добавки для сведения к минимуму или исключения возможного раздражения кожи и/или повреждения кожи, обусловленного лекарственным средством, усилителем или другими компонентами композиции. Подходящие препятствующие проявлению раздражения добавки включают, например: α-токоферол; ингибиторы моноаминоксидазы, в частности, фениловые спирты, такие как 2-фенил-1-этанол; глицерин; салициловые кислоты и салицилаты; аскорбиновые кислоты и аскорбаты; ионофоры, такие как монензин; амфифильные амины; хлорид аммония; N-ацетилцистеин; цис-уроканиновая кислота; капсаицин; хлорохин; и кортикостероиды.

[0151] В некоторых вариантах осуществления соприкасающийся с кожей адгезивный слой необязательно содержит мелкодисперсный диоксид кремния, например, гидрофобный коллоидный диоксид кремния, который может эффективно адсорбировать гидрофобные лекарственные средства и другие гидрофобные ингредиенты. При использовании небольшого содержания гидрофобного коллоидного диоксида кремния в качестве инертного наполнителя (от примерно 3% до примерно 20%, предпочтительно от примерно 5% до примерно 10% в препарате) диффузию активного ингредиента через матрицу можно регулировать во время хранения. Примеры мелкодисперсного диоксида кремния для использования в композициях включают, но не ограничиваются только ими, аморфный безводный коллоидный диоксид кремния высокой чистоты для использования в фармацевтических продуктах, продающийся под названием AEROSIL, например, AEROSIL®90, AEROSIL®130, AEROSIL®150, AEROSIL®200, AEROSIL®300, AEROSIL®380, AEROSIL®OX50, AEROSIL®TT600, AEROSIL®MOX80, AEROSIL®COK84, AEROSIL®R202, AEROSIL®R805, AEROSIL®R812, AEROSIL®812S, AEROSIL®R972 и/или AEROSIL® R974, или в качестве мелкодисперсного диоксида кремния можно использовать любой другой мелкодисперсный диоксид кремния, в особенности AEROSIL®200 и/или AEROSIL®R972.

[0152] В одном варианте осуществления соприкасающийся с кожей адгезивный слой содержит мелкодисперсный диоксид кремния не менее примерно 40 мас.% в пересчете на массу всего адгезивного слоя, включая не менее примерно 1 мас.% в пересчете на массу адгезивного слоя, включая не менее примерно 3%, например, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14%, примерно 15%, примерно 16%, примерно 17%, примерно 18%, примерно 19%, примерно 20% или более мас.%, где все значения приведены в пересчете на массу всего адгезивного слоя.

[0153] Система чрескожной доставки, включающая адгезивную матрицу резервуара лекарственного средства и соприкасающийся с кожей адгезив, может обладать разными конфигурациями и некоторые неограничивающие примеры приведены на фиг. 1A-1D. Фиг. 1A иллюстрирует систему чрескожной доставки 10, включающую резервуар лекарственного средства 12 и контактный адгезив 14, разделенные микропористой мембраной или не регулирующим скорость материалом, таким как связывающий слой и нетканого материала из сложного полиэфира или полипропилена, 16. Также имеются закрывающий слой 18 и защитный слой 20. Фиг. 1B иллюстрирует второй вариант осуществления системы чрескожной доставки 22, включающей первый резервуар лекарственного средства 24 и второй резервуар лекарственного средства 26, первый и второй резервуары лекарственного средства, разделенные не регулирующим скорость материалом, таким как связывающий слой, состоящий из нетканого материала из сложного полиэфира или полипропилена, 28. Контактный адгезивный слой 30 предназначен для прикрепления системы к коже пользователя, где регулирующая скорость мембрана 32 регулирует высвобождение терапевтического средства из второго резервуара лекарственного средства в контактный адгезив и в конечном счете на кожу пользователя. Также имеются защитный слой 34 и закрывающий слой 36. На фиг. 1C представлен другой вариант осуществления системы чрескожной доставки 40, включающей резервуар лекарственного средства 42 и контактный адгезивный слой 44, который предназначен для прикрепления системы к коже пользователя. Также имеются закрывающий слой 46 и защитный слой 48.

[0154] На фиг. 1D представлен другой вариант осуществления системы чрескожной доставки для системной доставки активного средства. Система 50 включает расположенные последовательно от соприкасающейся с кожей стороны 52 к наружной, обращенной к окружающей среде стороне 54, соприкасающийся с кожей адгезивный слой 56 для прикрепления системы к коже пользователя. В одном варианте осуществления соприкасающийся с кожей адгезивный слой изготовлен из адгезивного вещества, которое не содержит активное средство или его соль. Однако после хранения и/или во время использование соприкасающийся с кожей адгезивный слой содержит основную форму активного средства вследствие диффузии основной формы активного средства из резервуарного слоя лекарственного средства. В непосредственном соприкосновении с соприкасающимся с кожей адгезивным слоем находится промежуточный слой 58. Промежуточный слой может представлять собой, например, нетканый материал из сложного полиэфира или регулирующую скорость лекарственного средства мембрану, такую как микропористый полиэтилен или полипропилен. Промежуточный слой обладает противолежащими сторонами, обращенным к коже слоем (который соприкасается с соприкасающимся с кожей адгезивным слоем 56) и обращенной к окружающей среде стороне. На обращенной к окружающей среде стороне слоя промежуточного продукта находится резервуарный слой лекарственного средства 60. Резервуарный слой лекарственного средства изготовлен с адгезивным материалом, фармацевтически приемлемой солью активного средства и солью щелочного металла. Последние два компонента взаимодействуют in situ с образованием основной формы активного средства в резервуарном слое лекарственного средства, которое доставляется пользователю после нанесения системы на кожу. В соприкосновении с резервуарным слоем лекарственного средства находится первый закрывающий слой 62 и в соприкосновении с первым закрывающим слоем находится адгезивный верхний слой 64. Второй закрывающий слой 66 находится в соприкосновении с адгезивным верхним слоем и с окружающей средой. В одном варианте осуществления адгезивный верхний слой 64 состоит из двух разных адгезивных слоев - например, первого слой из полиизобутилена и полибутена с включением или без включения сшитого поливинилпирролидона и второй слой акрилового адгезива.

[0155] Соответственно, в одном варианте осуществления предложена система чрескожной доставки для системной доставки активного средства. Система включает расположенные последовательно от соприкасающейся с кожей стороны к наружной, обращенной к окружающей среде стороне, соприкасающийся с кожей адгезивный слой для прикрепления системы к коже пользователя, соприкасающийся с кожей адгезивный слой необязательно изготовлен из адгезивного вещества, которое не содержит активное средство или его соль. В непосредственном соприкосновении с соприкасающимся с кожей адгезивным слоем находится промежуточный слой. На противолежащей поверхности промежуточного слоя находится резервуарный слой лекарственного средства, включающий (i) необязательно сополимер акриловая кислота/винилацетат, (ii) композицию носителя лекарственного средства, описанную в настоящем изобретении, и (iii) активное средство, образовавшееся in situ по реакции гидрохлорида активного средства и соли щелочного металла. В соприкосновении с резервуарным слоем лекарственного средства находится первый закрывающий слой, и в соприкосновении с первым закрывающим слоем находится адгезивный верхний слой. Второй закрывающий слой находится в соприкосновении с адгезивным верхним слоем и с окружающей средой.

[0156] Промежуточный слой, также называющийся слоем ткани, мембраной или связывающим слоем, может быть изготовлен из любого подходящего материала, включая, но не ограничиваясь только ими, сложные полиэфиры, полимеры и сополимеры винилацетата, полиэтилены и их комбинации. В одном варианте осуществления промежуточный слой представляет собой нетканый слой из волокон из сложного полиэфира, такой как пленка, продающаяся под названием Reemay® (Kavon Filter Products Co.). В некоторых вариантах осуществления промежуточный слой не влияет на скорость высвобождения активного средства из адгезивных слоев.

[0157] В некоторых вариантах осуществления промежуточный слой включает микропористую мембрану. Например, микропористая мембрана может представлять собой микропористый полипропилен или полиэтилен. Микропористая мембрана может способствовать регулированию скорости высвобождения лекарственного средства из системы чрескожной доставки. Несколько разных микропористых мембран имеются в продаже, такие как, продающиеся под названием Celgard^®, например, Celgard^® 2400 (Polypore International, LP).

[0158] Другие материалы, использующиеся при изготовлении микропористой мембраны, включают, но не ограничиваются только ими поликарбонаты, т. е. линейные сложные полиэфиры карбоновых кислот, в которых карбонатные группы повторяются в полимерной цепи, ароматические соединения с фосгенированной дигидроксигруппой, таких как бисфенол; поливинилхлориды; полиамиды, такие как полигексаметиленадипамид и другие такие полиамиды, общеизвестные по названием найлон М; модакрильные сополимеры, такие как сополимеры стирол-акриловая кислота; применимы полисульфоны, такие как типа, характеризующегося дифениленсульфоновыми группами в их линейной цепи; галогенированные полимеры, такие как поливинилиденфторид, поливинилфторид и полифторгалогенуглеводы; простые полихлорэфиры и другие такие термопластичные простые полиэфиры; полимеры ацеталей, такие как полиформальдегиды; акриловые смолы, такие как полиакрилонитрилполиметилполи(виниловый спирт), производные полистирола, такие как поли(стиролсульфонат натрия) и поливинилбензилтриметилхлорид аммония, поли(гидроксиэтилметакрилат), поли(изобутилвиниллвый эфир); и большое количество сополимеров, которые можно получить по реакции использующихся в разных соотношениях мономеров из приведенного выше перечня полимеров также применимы для получения регулирующих скорость структур, применимых в настоящем изобретении.

[0159] Диффузия активного средства через микропористые полимерные материалы, такие как микропористый полипропилен, может быть затруднительной. Полимеры непроницаемы для активных лекарственных средств за исключением каналов пор и даже в этом случае активное средство не может диффундировать через поры, если оно не находится в парообразном состоянии. Таким образом, если микропористую мембрану используют для изготовления системы чрескожной доставки в том виде, в котором она была изготовлена, может потребоваться чрезмерное количество времени для доставки разбавителя (т. е. композиции носителя лекарственного средства) из резервуарного слоя лекарственного средства для распределения в порах и затем активного средства для распределения для доставки разбавителя в поры. В результате может потребоваться много времени для поступления активного средства в место назначения.

[0160] Скорость высвобождения активного средства через микропористую мембрану можно значительно увеличить, если микропористую мембрану предварительно обработать с помощью подходящего для доставки разбавителя или композиции для лечения с помощью мембраны. Предварительно обработанная при использовании в настоящем изобретении означает, что микропористую мембрану обрабатывают композицией для лечения с помощью мембраны для заполнения пор микропористой мембраны до включения микропористой мембраны в чрескожную систему. Поры микропористой мембраны заполнены композицией для лечения с помощью мембраны или содержат ее до или в то время, когда микропористую мембрану включат в чрескожную систему. Скорость высвобождения активного средства через микропористую мембрану зависит от нескольких факторов, таких как коэффициент диффузии и растворимость активного средства в композиции для лечения с помощью мембраны и толщина и пористость микропористого материала. Для потока активного средства через поры микропористой мембраны градиент концентрации, толщина мембраны, вязкость активного средства, размер молекулы активного средства по сравнению с размером пор, абсолютное значение размера пор и количество пор или содержание пустот (пористость) в материале являются важными факторами, определяющими растворимость и коэффициент диффузии средства в мембрану и через нее.

[0161] В некоторых вариантах осуществления микропористая мембрана может обладать пористостью в диапазоне от примерно 30% до примерно 50%, от примерно 35% до примерно 45% или от примерно 40% до примерно 42%. Например, микропористая мембрана может обладать пористостью, составляющей примерно 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49% или 50%.

[0162] В некоторых вариантах осуществления микропористая мембрана может содержать поры со средним размером в диапазоне от примерно 0,001 мкм до примерно 100 мкм, от примерно 1 мкм до примерно 10 мкм, от примерно 0,010 мкм до примерно 0,100 мкм или от примерно 0,040 мкм до примерно 0,050 мкм. Например, средний размер пор может равняться примерно 0,035 мкм, 0,036 мкм, 0,037 мкм, 0,038 мкм, 0,039 мкм, 0,040 мкм, 0,041 мкм, 0,042 мкм, 0,043 мкм, 0,044 мкм, 0,045 мкм, 0,046 мкм, 0,047 мкм, 0,048 мкм, 0,049 мкм или 0,050 мкм. В некоторых вариантах осуществления микропористая мембрана обладает средним размером пор, равным примерно 0,043 мкм.

[0163] Микропористую мембрану можно предварительно обработать с помощью одинаковых или разных разбавителей или композиции для лечения с помощью мембраны и после этого разбавитель или композиция носителя лекарственного средства содержатся в резервуарном слое лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления микропористую мембрану предварительно обрабатывают с помощью композиции для лечения с помощью мембраны, которая включает растворитель, поверхностно-активное вещество, эмульгатор, увеличивающий вязкость агент, стабилизатор, пластификатор и/или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны не включает растворитель. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления микропористую мембрану предварительно обрабатывают с помощью цитрата. В некоторых вариантах осуществления цитрат представляет собой триэтилцитрат. В некоторых вариантах осуществления микропористую мембрану предварительно обрабатывают с помощью лауриллактата. В некоторых вариантах осуществления микропористую мембрану предварительно обрабатывают с помощью моноэфира сорбитана. В некоторых вариантах осуществления моноэфир сорбитана представляет собой сорбитанмонолаурат (сорбитанлаурат). В некоторых вариантах осуществления микропористую мембрану предварительно обрабатывают с помощью композиции для лечения с помощью мембраны, которая включает триэтилцитрат, лауриллактат и сорбитанмонолаурат. В некоторых вариантах осуществления микропористую мембрану предварительно обрабатывают с помощью октилдодеканола.

[0164] В одном варианте осуществления микропористая мембрана обладает множество пор заполнены или содержат композицию для лечения с помощью мембраны, которая отличается от композиции носителя лекарственного средства в резервуарном слое лекарственного средства и соединена жидкостным каналом с микропористой мембраной. В одном варианте осуществления композиция для лечения с помощью мембраны не включает (т. е. исключает) растворитель, в котором растворима солевая форма активного средства. В одном варианте осуществления композиция для лечения с помощью мембраны не включает (т. е. исключает) гидрофильный растворитель, в котором растворима солевая форма активного средства. В одном варианте осуществления композиция для лечения с помощью мембраны не включает (т. е. исключает) полиол, включая полиолы-растворители, такие как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин (гликоль), ацетонитрил, 1-пропанол, N, N-диметилформамид и диметилсульфоксид.

[0165] В некоторых вариантах осуществления контактный адгезивный слой и/или композиция носителя лекарственного средства может включать гидрофильный материал или компонент, которые не включены в композицию для лечения с помощью мембраны. В одном варианте осуществления гидрофильный материал, который содержится в контактном адгезивном слое и/или композиции носителя лекарственного средства, но не содержится в композиции для лечения с помощью мембраны, представляет собой гидрофильный растворитель, такой как, но не ограничиваются только ими, глицерин, вода и их смеси. Другие гидрофильные материалы включают, но не ограничиваются только ими пропиленгликоли и низкомолекулярные полиэтиленгликоли. В одном варианте осуществления микропористую мембрану изготавливают из гидрофобного материала и получают гидрофобную микропористую мембрану; примером является полипропиленовая микропористая мембрана или полиэтиленовая микропористая мембрана. Гидрофильный материал, такой как гидрофильный растворитель в композиции носителя лекарственного средства, которая находится в резервуаре лекарственного средства, не диффундирует или не проникает в микропористую мембрану или в поры микропористой мембраны вследствие гидрофобности мембраны материала. Гидрофильный материал в композиции носителя лекарственного средства в резервуарном слое лекарственного средства облегчает и содействует образованию in situ нерастворимого в воде основного активного средства из его фармацевтически приемлемой соли. После образования основной формы активного средства в резервуарном слое лекарственного средства, основную форму активного средства солюбилизируют по меньшей мере одним компонентом в композиции носителя лекарственного средства и по меньшей мере одним компонентом в композиции для лечения с помощью мембраны, так что основная форма активного средства диффундирует из резервуарного слоя лекарственного средства в и через гидрофобные поры микропористой мембраны. В одном варианте осуществления композиция носителя лекарственного средства и композиция для лечения с помощью мембраны содержат 1, 2 или 3 одинаковых растворителя, хотя композиция носителя лекарственного средства и композиция для лечения с помощью мембраны являются разными. Например, в одном варианте осуществления композиция носителя лекарственного средства и композиция для лечения с помощью мембраны обе содержат цитрат, поверхностно-активное вещество и/или альфа-гидроксикислоту, и композиция носителя лекарственного средства содержит гидрофильный растворитель, который исключен из или не содержится в композиции для лечения с помощью мембраны.

[0166] Композиция носителя лекарственного средства (i) позволяет солевой форме активного средства раствориться и/или суспендироваться в резервуарном слое лекарственного средства, (ii) способствует реакции in situ солевой формы активного средства с основной формы активного средства и (iii) позволяет основной форме активного средства раствориться или солюбилизироваться в резервуаре лекарственного средства для диффузии в микропористую мембрану и в контактный адгезивный слой.

[0167] Композиция для лечения с помощью мембраны позволяет основной форме активного средства раствориться или суспендироваться в ней и путем диффузии перемещаться в микропористую мембрану и через нее. Композиция для лечения с помощью мембраны может быть жидкой или твердой и может быть плохой или хорошей системой растворителей для основной формы лекарственного средства. Композиция для лечения с помощью мембраны, плохо растворяющая основную форму лекарственного средства, желательна, когда желательно медленное или проходящее с низкой скоростью высвобождение из чрескожной системы, и, разумеется, справедливо обратное, если желательна высокая скорость высвобождения.

[0168] Материалы, выбранные для композиции для лечения с помощью мембраны должны быть нетоксичными и такими, в которых регулирующий скорость микропористый материал обладает необходимой растворимостью. В другом варианте осуществления композиция для лечения с помощью мембраны не является растворителем для материала, из которого изготовлена микропористая мембрана. Это означает, что микропористая мембрана является химически стабильной в композиции для лечения с помощью мембраны. Материалы, которые применимы для пропитки, заполнения или насыщения пор или микропор микропористой мембраны могут быть полярными, полуполярными или неполярными. Материалы для применения в композиции для лечения с помощью мембраны в дополнение к перечисленным выше включают, но не ограничиваются только ими, фармацевтически приемлемые спирты, содержащие от 6 до 25 атомов углерода, такие как гексанол, циклогексанол, бензиловый спирт, 1,2-бутандиол, глицерин, и амиловый спирт, и октилдодеканол; углеводороды, содержащие от 5 до 12 атомов углерода, такие как н-гексан, циклогексан, и этилбензол; альдегиды и кетоны, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, такие как гептиловый альдегид, циклогексанон и бензальдегид; сложные эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, такие как амилацетат и бензилпропионат; эфирные масла, такие как эвкалиптовое, рутовое, куминовое масло, лимонен, тимьяновое масло и l-пинен; галогенированные углеводороды, содержащие от 2 до 8 атомов углерода, такие как н-гексилхлорид, н-гексилбромид и циклогексилхлорид; или смеси любых указанных выше материалов.

[0169] В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны содержит от примерно 60 мас.% до примерно 75 мас.% триэтилцитрата. В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны содержит от примерно 55 мас.% до примерно 80 мас.%, от примерно 60 мас.% до примерно 70 мас.%, от примерно 65 мас.% до примерно 75 мас.% или от примерно 65 мас.% до примерно 70 мас.% триэтилцитрата. В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны содержит от примерно 10 мас.% до примерно 17 мас.% сорбитанмонолаурата. В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны содержит от примерно 8 мас.% до примерно 25 мас.%, от примерно 10 мас.% до примерно 25 мас.%, от примерно 8 мас.% до примерно 17 мас.%, от примерно 12 мас.% до примерно 20 мас.%, от примерно 10 мас.% до примерно 15 мас.% или от примерно 12 мас.% до примерно 14 мас.% сорбитанмонолаурата. В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны содержит от примерно 15 мас.% до примерно 25 мас.% лауриллактата. В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны может содержать от примерно 10 мас.% до примерно 30 мас.%, от примерно 15 мас.% до примерно 30 мас.%, от примерно 15 мас.% до примерно 20 мас.%, от примерно 10 мас.% до примерно 25 мас.%, от примерно 10 мас.% до примерно 20 мас.%, от примерно 17 мас.% до примерно 23 мас.%, от примерно 18 мас.% до примерно 22 мас.% или от примерно 19 мас.% до примерно 21 мас.% лауриллактата. В некоторых вариантах осуществления композицию для лечения с помощью мембраны можно приготовить с комбинацией триэтилцитрата, лауриллактата и сорбитанмонолаурата в любых указанных выше диапазонах содержания. В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны содержит примерно 66,7 мас.% триэтилцитрата; примерно 20,0 мас.% лауриллактата; и примерно 13,3 мас.% сорбитанмонолаурата.

[0170] Толщина микропористой мембраны может меняться в зависимости от типа материала и желательных характеристик микропористой мембраны (например, пористости, размера пор, времени диффузии активного средства через мембрану). В некоторых вариантах осуществления микропористая мембрана обладает толщиной, равной от примерно 5 до примерно 200 мкм. В некоторых вариантах осуществления микропористая мембрана обладает толщиной, равной от примерно 10 до примерно 150 мкм, от примерно 10 до примерно 125 мкм, от примерно 10 до примерно 100 мкм, от примерно 10 до примерно 75 мкм, от примерно 10 до примерно 50 мкм, от примерно 5 до примерно 45 мкм, от примерно 5 до примерно 30 мкм, от примерно 10 до примерно 30 мкм, от примерно 15 до примерно 30 мкм или от примерно 20 до примерно 30 мкм. В некоторых вариантах осуществления микропористая мембрана обладает толщиной, равной от примерно 22 до примерно 28 мкм. В некоторых вариантах осуществления микропористая мембрана обладает толщиной, равной от примерно 24 до примерно 26 мкм. В некоторых вариантах осуществления микропористая мембрана обладает толщиной, равной примерно 25 мкм. Следует понимать, что приведенные значения толщины являются просто типичными и реальная толщина может быть больше или меньше в соответствии с необходимостью для конкретного препарата.

[0171] Микропористую мембрану можно предварительно обработать разными путями. Обычно предварительная обработка включает взаимодействие микропористой мембраны с композицией для лечения с помощью мембраны достаточным образом и в течение достаточного количества времени. В некоторых вариантах осуществления предварительная обработка микропористой мембраны включает взаимодействие микропористой мембраны с композицией для лечения с помощью мембраны, что обеспечивает насыщение микропористой мембране композицией для лечения с помощью мембраны и удалении избытка композиции для лечения с помощью мембраны из насыщенной микропористой мембраны. В некоторых вариантах осуществления микропористую мембрану замачивают в композиции для лечения с помощью мембраны. В некоторых вариантах осуществления микропористую мембрану погружают в ванну с композицией для лечения с помощью мембраны. В некоторых вариантах осуществления композицию для лечения с помощью мембраны распределяют по микропористой мембране, пока микропористая мембрана не станет насыщенной, и затем избыток композиции для лечения с помощью мембраны удаляют.

[0172] Предварительная обработка микропористой мембраны композицией для лечения с помощью мембраны может быть разной степени. В некоторых вариантах осуществления часть пор микропористой мембраны содержит композицию для лечения с помощью мембраны. В некоторых вариантах осуществления примерно треть, примерно половина, примерно две трети или примерно три четверти пор содержат композицию для лечения с помощью мембраны. В некоторых вариантах осуществления все поры содержат композицию для лечения с помощью мембраны. В некоторых вариантах осуществления часть пор, содержащих композицию для лечения с помощью мембраны, заполнена лишь частично. В некоторых вариантах осуществления композиция для лечения с помощью мембраны занимает примерно четверть, примерно треть, примерно половину, примерно две трети, или примерно три четверти пространства в занятых порах. В некоторых вариантах осуществления все поры микропористой мембраны полностью заполнены композицией для лечения с помощью мембраны и таким образом микропористая мембрана насыщена композицией для лечения с помощью мембраны.

[0173] Система чрескожной доставки может включать адгезивный верхний слой. Адгезивный верхний слой системы доставки на фиг. 1D в одном варианте осуществления включает смесь полиизобутилена и полибутена. В другом варианте осуществления адгезивный верхний слой включает первый слой и второй слой, первый слой включает смесь полиизобутилена, полибутена и сшитого поливинилпирролидона и второй слой включает акриловый адгезив. Полиизобутилен представляет собой виниловый полимер, включающий мономер изобутилена. В одном варианте осуществления биологически совместимый полимер представляет собой матрицу на основе PIB, содержащую PIB Oppanol B100 (BASF, MW=1100000), PIB Oppanol B 12 (BASF, MW=51000, MW/MN=3,2) и полибутен (PB) Indopol H1900 (олигомеры фирмы INEOS, MW=4500, MW/MN=1,8). Отношение масс компонентов матрицы на основе PIB является следующим: PIB Oppanol B100:PIB Oppanol B 12:Indopol H1900=10:50:40 (см., Brantseva et al., European Polymer Journal, 76, 228-244, 2016). Полибутен является вязким, невысыхающим жидким полимером, полученным сополимеризацией 1- и 2-бутена с небольшим количеством изобутилена. В некоторых вариантах осуществления полибутен в одном варианте осуществления обладает молекулярной массой, равной примерно 750-6000 Да, предпочтительно примерно 900-4000 Да и более предпочтительно примерно 900-3000 Да. В некоторых вариантах осуществления смесь содержит полибутен в смеси с полиизобутиленом в количестве, составляющем примерно 40 мас.%. Чаще полибутен содержится в смеси с полиизобутиленом в количестве, составляющем 20-50 мас.% или 25-45 мас.%.

[0174] Система чрескожной доставки может включать закрывающий слой, который образует структурный элемент для удерживания или поддержки находящегося под ним адгезивного слоя (слоев). Закрывающий слой можно образовать из любого подходящего материала, известного в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления закрывающий слой является запирающим. В некоторых вариантах осуществления закрывающий слой предпочтительно является непроницаемым или в основном непроницаемым для влаги. В одном типичном варианте осуществления закрывающий слой обладает скоростью пропускания паров воды, равной менее примерно 50 г/м²-сутки. В некоторых вариантах осуществления закрывающий слой предпочтительно является инертным и/или не поглощает компоненты адгезивного слоя, включая активное средство. В некоторых вариантах осуществления закрывающий слой предпочтительно препятствует высвобождению компонентов адгезивного слоя через закрывающий слой. Закрывающий слой может быть эластичным или неэластичным. Закрывающий слой предпочтительно является по меньшей мере частично эластичным, так что закрывающий слой способен по меньшей мере частично принимать форму кожи, на которую наносят пластырь. В некоторых вариантах осуществления закрывающий слой является эластичным, так что закрывающий слой принимает форму кожи, на которую наносят пластырь. В некоторых вариантах осуществления закрывающий слой является достаточно эластичным, чтобы сохранять соприкосновение на месте нанесения при движениях, например, при движении кожи. Обычно материал, использующийся для закрывающего слоя, должен позволять устройству соответствовать контурам кожи или другого участка, на который он наложен, и носить с удобством на участках кожи, таких как суставы или положения сгиба, который обычно подвергаются механическому растяжению, при малой вероятности или невозможности отделения от кожи вследствие различий в эластичности или упругости кожи и устройства.

[0175] В некоторых вариантах осуществления закрывающий слой образован из одного или большего количества следующих: пленка, нетканый материал, тканый материал, ламинат и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления пленка представляет собой полимерную пленку, состоящую из одного или большего количества полимеров. Подходящие полимеры известны в данной области техники и включают эластомеры, сложные полиэфиры, полиэтилен, полипропилен, полиуретаны и простые полиэфирамиды. В некоторых вариантах осуществления закрывающий слой образуется из одного или большего количества следующих: полиэтилентерефталат, различные найлоны, полипропилен, металлизированные сложные полиэфирные пленки, поливинилиденхлорид и алюминиевая фольга. В некоторых вариантах осуществления закрывающий слой представляет собой ткань, образованную из одного или большего количества следующих: сложные полиэфиры, такие как полиэтилентерефталат, полиуретан, поливинилацетат, поливинилиденхлорид и полиэтилен. В одном предпочтительном, но не ограничивающем варианте осуществления закрывающий слой образуется из ламината из сложной полиэфирной пленки. Одним предпочтительным ламинатом из сложной полиэфирной пленки является ламинат полиэтилена и сложного полиэфира, такой как ламинат, продающийся под названием SCOTCHPAK™ #9723.

[0176] В вариантах осуществления устройство включает защитный слой по меньшей мере частично соприкасающийся по меньшей мере с адгезивным слоем для защиты адгезивного слоя до нанесения. Защитный слой обычно представляет собой удаляемый слой, который удаляют до нанесения устройства на место лечения. В некоторых вариантах осуществления защитный слой предпочтительно не впитывает компоненты адгезивного слоя, включая активное средство. В некоторых вариантах осуществления защитный слой непроницаем для компонентов адгезивного слоя (включая активное средство) и предотвращает высвобождение компонентов адгезивного слоя через защитный слой. В некоторых вариантах осуществления защитный слой образуется из одного или большего количества следующих: пленка, нетканый материал, тканый материал, ламинат и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления защитный слой представляет собой покрытую силиконом полимерную пленку или бумагу. В некоторых неограничивающих вариантах осуществления защитный слой представляет собой покрытую силиконом полиэтилентерефталатную (PET) пленку, пленку из фторзамещенного углеводорода или покрытую фторзамещенным углеводородом пленку из PET.

[0177] Толщину и/или размер устройства и/или адгезивных матриц можно определить по методикам, известным в данной области техники на основе по меньшей мере одного из следующих: износостойкость и/или необходимая доза. Следует понимать, что участок нанесения устройства влияет на износостойкость с учетом доступного размера участка для нанесения и использования участка для нанесения (например, необходимости эластичности для перемещения подложки). В некоторых вариантах осуществления устройство и/или адгезивная матрица обладает толщиной, равной примерно 25-500 мкм. В некоторых вариантах осуществления устройство и/или адгезивная матрица обладает толщиной, равной примерно 50-500 мкм. В некоторых вариантах осуществления пластырь обладает размером в диапазоне примерно 16 см²-225 см². Следует понимать, что толщина и размер, указанные в настоящем изобретении, являются просто типичными и реальная толщина и/или размер могут быть меньше или больше в соответствии с необходимостью для конкретного препарата.

[0178] Изготовление системы чрескожной доставки специалисты в данной области техники проводят стандартным образом и оно включает отливку или экструдирование всех адгезивных слоев на подходящую пленку, такую как защитный слой, или на другой слой системы чрескожной доставки и при необходимости сушку для удаления растворителей и/или летучих соединений. Слои системы чрескожной доставки можно наслоить друг на друга с получением конечной системы.

[0179] Системы чрескожной доставки и адгезивные матрицы резервуара лекарственного средства изготавливали для иллюстрации вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении. В примерах 1-9 приведены типичные композиции и системы доставки. Как указано в примере 1, система чрескожной доставки включает резервуар лекарственного средства и контактный адгезив с регулирующей скорость мембраной, находящейся между резервуаром лекарственного средства и контактным адгезивом, как показано на фиг. 1A. Резервуар лекарственного средства в форме твердого монолитного адгезивного резервуара получали с использованием сополимера акриловая кислота/винилацетат в качестве адгезива с композицией носителя лекарственного средства - триэтилцитрат, лауриллактат и этилацетат. Резервуар лекарственного средства содержит примерно 5 мас.% гидрохлорида донепезила и бикарбонат натрия, для образования in situ основания донепезила. Получали контактный адгезивный слой, содержащий такой же сополимер акриловая кислота/винилацетат в качестве адгезива, а также триэтилцитрат, лауриллактат и этилацетат в качестве композиции носителя лекарственного средства. Регулирующая скорость мембрана для регулирования диффузионной доставки основания донепезила из резервуара лекарственного средства, разделяет резервуар лекарственного средства и контактный адгезив.

III. Способы лечения

[0180] Предложен способ чрескожной доставки терапевтического средства субъекту. В вариантах осуществления способ включает лечение одного или большего количества нарушений центральной нервной системы (CNS) с использованием систем доставки, описанных в настоящем изобретении. Примеры нарушения CNS включают, но не ограничиваются только ими, слабоумие (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, лобно-височное слабоумие, мультиинфарктное слабоумие, гидроцефалию с нормальным давлением, болезнь Гентингтона (HD) и слабое нарушение познавательной способности (MCI)), патологические состояния на фоне заболевания нервной системы, патологические состояния на фоне слабоумия, такие как эпилепсия, эпилептические состояния, острая боль, хроническая боль, хроническая невропатическая боль, их можно лечить с использованием систем и способов, описанных в настоящем изобретении. Эпилептические состояния включают комплексные частичные, простые частичные, частичные со вторичной генерализацией, генерализованные -включая отсутствие, большой (тонический клонический), тонический, атонический, миоклонический, неонатальный и младенческий приступы. Дополнительными специфическими эпилептическими синдромами являются ювенильный миоклонический эпилептический припадок, синдром Леннокса-Гасто, мезиальная височная эпилепсия, ночная лобная эпилепсия, прогрессирующая эпилепсия с задержкой умственного развития и прогрессирующий миоклонический эпилептический припадок. Системы и способы, описанные в настоящем изобретении, также применимы для лечения и предупреждения боли, вызванной нарушениями, включая цереброваскулярное заболевание, заболевание двигательных нейронов (например, боковой амиотрофический склероз (ALS), спинальные мышечные атрофии, болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандхоффа, семейная спастическая параплегия), нейродегенеративные заболевания (например, семейная болезнь Альцгеймера, прионные заболевания, мозжечковая атаксия, атаксия Фридрейха, SCA, болезнь Вильсона, пигментная дегенерация сетчатки (RP), ALS, адренолейкодистрофия, Menke’s Sx, церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами (CADASIL); спинальная мышечная атрофия, семейный ALS, мышечные дистрофии, болезни Шарко-Мари-Тута, нейрофиброматоз, болезнь Гиппеля - Линдау, синдром ломкой X-хромосомы, спастическая параплегия, психические нарушения (например, панический синдром, генерализованное тревожное нарушение, фобические синдромы всех типов, мания, маниакально-депрессивный психоз, гипомания, униполярная депрессия, депрессия, стрессовые нарушения, посттравматическое стрессовое нарушение (PTSD), соматоформные нарушения, личностные нарушения, психоз, и шизофрения) и зависимость от лекарственного средства или наркотика (например, спирта, психостимуляторов (например, крэк, кокаин, спид, мет), опиоидов и никотина), туберозный склероз и синдром Ваарденбурга), инсульты (например, тромботический, эмболический, тромбоэмболический, геморрагический, веноконстриктивный и венозный), нарушения движений (например, болезнь Паркинсона (PD), дистонии, слабый эссенциальный тремор, поздняя дистония, поздняя дискинезия и синдром Туретта), атаксические синдромы, нарушения симпатической нервной системы (например, синдром Шай-Драгера, оливомостомозжечковая дегенерация, стриатонигральная дегенерация, болезнь Паркинсона (PD), болезнь Гентингтона (HD), болезнь Гийена-Барре, каузалгия, комплексный региональный болевой синдром типов I и II, диабетическая невропатия и алкогольная невропатия), нарушения черепного нерва (например, тригеминальная невропатия, невралгия тройничного нерва, синдром Меньера, глоссофарингеальная невралгия, дисфагия, дисфония и параличи черепного нерва), миелопатии, травматическое повреждение головного мозга и повреждение спинного мозга, радиационное повреждение головного мозга, рассеянный склероз, постменингиальный синдром, прионные заболевания, миелиты, радикулиты, невропатии (например, болезнь Гийена-Барре, диабет, связанный с диспротеинемиями, вызванные транстиретином невропатии, невропатия, связанная с ВИЧ, невропатия, связанная с болезнью Лайма, невропатия, связанная с опоясывающим герпесом, туннельный синдром запястья, синдром запястного канала, вызванные амилоидом невропатии, лепрозная невропатия, паралич Белла, компрессионные невропатии, вызванная саркоидозом невропатия, краниальный полиневрит, вызванная тяжелым металлом невропатия, вызванная переходным металлом невропатия, вызванная наркотиком невропатия), поражение аксонов головного мозна, энцефалопатии и синдром хронической усталости. Системы и способы, описанные в настоящем изобретении, также применимы для лечения рассеянного склероза, в частности, рецидивирующего ремиссионного рассеянного склероза, и предупреждения рецидивов рассеянного склероза и/или рецидивирующего ремиссионного рассеянного склероза. Все указанные выше нарушения можно лечить с помощью систем и способов, описанных в настоящем изобретении.

[0181] В вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции и устройствам, включающим донепезил, которые применимы для лечения, задержки прогрессирования, задержки начала, замедления прогрессирования, предупреждения, обеспечения ремиссии и улучшения симптомов нарушения познавательной способности или заболевания. В вариантах осуществления композиции и устройства, включающие донепезил, предназначены для поддержания ментальной функции, включая, но не ограничиваясь только ими по меньшей мере одно из следующих: поддержание мышления, памяти, навыков разговорной речи, а также регулирование или смягчение одного или большего количества поведенческих симптомов нарушения познавательной способности или заболевания. В вариантах осуществления нарушение познавательной способности представляет собой болезнь Альцгеймера. В предпочтительных вариантах осуществления нарушение познавательной способности представляет собой слабоумие типа болезни Альцгеймера. В вариантах осуществления композиции и устройства, включающие донепезил, предназначены для применения для лечения и т. п. слабой, умеренной или тяжелой болезни Альцгеймера.

[0182] Термины "лечение", "терапия", "терапевтическое" и т. п. при использовании в настоящем изобретении включает любой курс медицинского вмешательства, направленный на патологическое состояние, и включают не только стойкое излечивание заболевания, но и предупреждение заболевания, борьбу с ним или даже стадии, проводимые для смягчения протекания заболевания или симптомов заболевания. Например, применительно к способам лечения нарушения, такого как болезнь Альцгеймера, вариант осуществления, обычно включает введение активного средства, которое уменьшает частоту или задерживает начало симптомов патологического состояния у субъекта по сравнению с субъектом, не получающим активное средство. Это может включать обращение, ослабление или устранение симптомов, клинических признаков и лежащей в основе патологии патологического состояния таким образом, что происходит улучшение или стабилизация патологического состояния субъекта (например, регрессия умственных способностей).

[0183] В одном варианте осуществления терапевтические варианты осуществления проводят путем взаимодействия тканей субъекта, например, кожной ткани, с системами чрескожной доставки, предлагаемыми в настоящем изобретении.

[0184] В другом варианте осуществления терапевтические варианты осуществления проводят путем чрескожного введения активного средства субъекту, например, пациенту, страдающему от нарушения CNS, такого как болезнь Альцгеймера и/или слабоумие. Термин "введение" нанесение в качестве лекарственного средства, например, помещение активного средства таким образом, чтобы такое лекарственное средство вводилось, например, чрескожно и было эффективным для достижения назначенной цели.

[0185] "Субъектом" или "пациентом", для которого введение терапевтического средства является эффективным терапевтическим режимом для заболевания или нарушения, предпочтительно является человек, но может быть любое животное, включая лабораторного животного в контексте исследования или скрининга, или эксперимента по изучению активности. Таким образом, как может без труда понять специалист с общей подготовкой в данной области техники, способы и системы, предлагаемые в настоящем изобретении, относится к средству, особенно подходящему для введения любому животному, в частности, млекопитающему, и включая, но никоим образом не ограничиваясь только ими, людей, домашних животных, таких как кошки или собаки, сельскохозяйственных животных, таких как, но не ограничиваясь только ими, крупный рогатый скот, лошади, козы, овцы и свиньи, диких животных (в природе или в зоопарке), использующихся для исследований животных, такие как мыши, крысы, кролики, козы, овцы, свиньи, собаки, кошки и т. п., виды птиц, такие как куры, индейки, певчие птицы и т. п., например, для ветеринарии.

[0186] За лечением субъекта системами можно наблюдать по методикам, известным в данной области техники. См., например, Forchetti et al., "Treating Patients with Moderate to Severe Alzheimer’s Disease: Implications of Recent Pharmacologic Studies". Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 7(4): 155-161, 2005 (PMID: 16163398). Эффективность лечения с использованием системы предпочтительно оценивать путем обследования симптомов субъекта количественным образом, например, путем регистрации уменьшения частоты неблагоприятных симптомов, поведения или приступов, или увеличения времени длительного ухудшения симптомов. При успешном лечении субъекта состояние улучшается (т. е. уменьшается частота рецидивов или увеличивается время до длительного прогрессирования).

[0187] Предложен способ лечения подходящего патологического состояния активным средством с помощью типичных систем чрескожной доставки (также называющихся чрескожным устройством или устройствами), описанных в настоящем изобретении. В вариантах осуществления настоящее изобретение относится к устройствам, включающим активное средство, которые применимы для лечения, задержки прогрессирования, задержки начала, замедления прогрессирования, предупреждения, обеспечения ремиссии и улучшения симптомов нарушения познавательной способности или заболевания и рассеянного склероза. В вариантах осуществления устройства, включающие активное средство, предназначены для поддержания ментальной функции, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: поддержание мышления, памяти, навыков разговорной речи, а также регулирование или смягчение одного или большего количества поведенческих симптомов нарушения познавательной способности или заболевания. В вариантах осуществления нарушение познавательной способности представляет собой болезнь Альцгеймера. В предпочтительных вариантах осуществления нарушение познавательной способности представляет собой слабоумие типа болезни Альцгеймера. В вариантах осуществления устройства, включающие мемантин, предназначены для применения для лечения и т. п. слабой, умеренной или тяжелой болезни Альцгеймера. В других вариантах осуществления предложены устройства, включающие финголимод, для применения для лечения рассеянного склероза, предупреждения и/или уменьшения частоты рецидивов рассеянного склероза, в частности, рецидивирующего ремиссионного рассеянного склероза.

[0188] В одном варианте осуществления способы относятся к лечению нарушений CNS или аутоиммунных нарушений у нуждающегося в нем субъекта путем взаимодействия ткани субъекта с одной или большим количеством систем чрескожной доставки. Термины "чрескожное" и "местный" используются в настоящем изобретении в самом широком смысле для указания на нанесение активного средства, например, мемантина или донепезила, или финголимода, на поверхность кожи или слизистую оболочку животного, включая людей, так что лекарственное средство проходит через поверхность тела, например, кожу, и в кровоток индивидуума. Термин "чрескожное" включает введение через слизистую оболочку, т. е. введение лекарственного средства в поверхность слизистой оболочки (например, сублингвальное, буккальное, вагинальное, ректальное) индивидуума, так что средство проходит через слизистую ткань и в кровоток индивидуума.

[0189] Термины "система местной доставки", "система чрескожной доставки " и "TDS", которые относятся к пути доставки лекарственного средства через кожную ткань, в настоящем изобретении используются взаимозаменяемым образом.

[0190] Термины "кожная" ткань или "накожная" ткань при использовании в настоящем изобретении определены, как включающие ткани, покрытые роговым слоем или блестящим слоем, и/или другими слизистыми оболочками. Термин дополнительно включает слизистую ткань, включая внутренние поверхности полостей тела, например, буккальную, назальную, ректальную, вагинальную и т. п., у которых имеется слизистая выстилка. Термин "кожа" следует понимать, как включающий "слизистую ткань" и наоборот.

[0191] Болезнь Альцгеймера является самой распространенной причиной старческого слабоумия и характеризуется нарушениями познавательной способности, связанными с дегенерацией холинергических нейронов. Болезнь Альцгеймера поражает 6-8% людей в возрасте старше 65 и почти 30% людей в возрасте старше 85 (Sozio et al., Neurophsychiatric Disease and Treatment, 2012, 8:361-368), включая потерю когнитивной функции и поведенческой способности. Причины болезни Альцгеймера полностью не выяснены. Поскольку болезнь Альцгеймера связана с уменьшенными содержаниями различных церебральных нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин (Ach), современное лечение включает назначение ингибиторов холинэстеразы. Ингибиторы холинэстеразы уменьшают гидролиз ацетилхолина в синаптической щели путем ингибирования холинэстеразы и/или бутирилхолинэстеразы, что приводит к увеличению содержания ацетилхолина, приводящему к улучшенной нейротрансмиссии (Id.).

[0192] Чрескожные устройства, описанные в настоящем изобретении, можно изготовить для длительного применения и/или непрерывного введения активного средства. FDA утвердило суточные пероральные дозы донепезила, равные 5 мг, 10 мг и 23 мг. Следует понимать, что полная доза активного средства в пересчете на чрескожное устройство определяется размером устройства и содержанием активного средства в адгезивной матрице. В одном варианте осуществления активным средством является донепезил в форме свободного основания. Меньшее содержание лекарственного средства - основания донепезила может быть эффективным по сравнению с солевой формой (например, гидрохлоридом донепезила). Возможность включения меньшего количества лекарственного средства для обеспечения эффективности приводит к более низкому профилю для устройства (более тонкое) и/или меньшему размеру, и то, и другое желательно для уменьшения дискомфорта. В некоторых вариантах осуществления период выдерживания нанесенного чрескожного устройства составляет примерно 1-10 дней, 1-7 дней, 1-5 дней, 1-2 дня, 3-10 дней, 3-7 дней, 3-5 дней, 5-10 дней и 5-7 дней включительно. В некоторых вариантах осуществления активное средство высвобождается из адгезивной матрицы, как непрерывное и/или пролонгированное высвобождение в течение периода нанесения.

[0193] Предложен способ чрескожной доставки основания донепезила субъекту. В способе систему чрескожной доставки наносят на кожу и после нанесения системы чрескожной доставки на кожу субъекта происходит чрескожная доставка основания донепезила и обеспечивается системная концентрация в крови средства (или метаболита), которая в равновесном состоянии биоэквивалентна пероральному введению терапевтического средства. Как показано ниже, биоэквивалентности найдены (a) для 90% доверительного интервала относительного среднего C_max и AUC терапевтического средства, введенного из системы чрескожной доставки и с помощью пероральной доставки, равными от 0,80 до 1,25 или 0,70-1,43, или найдены (b) для 90% доверительного интервала средних геометрических значений отношений AUC и C_max терапевтического средства, введенного из системы чрескожной доставки и с помощью пероральной доставки, равными от 0,80 до 1,25 или 0,70-1,43.

[0194] Стандартные PK параметры, обычно использующиеся для оценки действия дозированной формы in vivo (другими словами при введении животному или людям) включают C_max (пиковая концентрация лекарственного средства в плазме крови), T_max (время, за которое устанавливается пиковая концентрация лекарственного средства) и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени). Методики определения и оценки этих параметров хорошо известны в данной области техники. Желательный фармакокинетический профиль систем чрескожной доставки, описанных в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается только ими: (1) C_max для чрескожно доставляемой формы донепезила при определении в плазме млекопитающего после введения, которая биоэквивалентна C_max для перорально доставляемой или внутривенно доставляемой формы лекарственного средства, вводимого в такой же дозе; и/или (2) AUC для чрескожно доставляемой формы донепезила при определении в плазме млекопитающего после введения, т. е. предпочтительно биоэквивалентна AUC для перорально доставляемой или внутривенно доставляемой формы лекарственного средства, вводимого в такой же дозе; и/или (3) T_max для чрескожно доставляемой формы донепезила при определении в плазме млекопитающего после введения, т. е. примерно 80-125% от T_max для перорально доставляемой или внутривенно доставляемой формы лекарственного средства, вводимого в такой же дозе. Предпочтительно, если система чрескожной доставки обладает профилем PK, включающим комбинацию двух или большего количества характеристик (1), (2) и (3), указанных в предыдущей фразе. Предпочтительно, если система чрескожной доставки обладает профилем PK, включающим одну или обе характеристики (1) и (2).

[0195] В области фармацевтических разработок термин "биоэквивалентность" легко понимает и анализирует специалист в данной области техники. У разных регламентирующих органов имеются строгие критерии и тесты для оценки того, являются ли два лекарственных продукта биоэквивалентными. Эти критерии и тесты обычно используются в фармацевтической промышленности и оценка биоэквивалентности считается стандартной формой действия в программах разработки лекарственного средства, в которых характеристики и действие одного продукта сопоставляют с данными для другого продукта. В действительности, при запросе утверждения для продажи некоторых типов продуктов (например, исследованных по методике FDA's "Abbreviated New Drug Application"), необходимо показать, что усовершенствованный продукт биоэквивалентен эталонному продукту.

[0196] В одном варианте осуществления способ включает предоставление и/или нанесение системы чрескожной доставки, включающей основание донепезила, субъекту натощак, которая биоэквивалентна введению средства (в основной или солевой форме) перорально или внутривенно субъекту также натощак, в частности, как определено в руководствах по C_max и AUC, установленных Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов медикаментов и косметических средств США (U.S. Food and Drug Administration) и сответствующим Европейским регламентирующим органом (EMEA). В другом варианте осуществления способ включает предоставление и/или нанесение системы чрескожной доставки, включающей основание донепезила субъекту натощак, которая биоэквивалентна введению средства (в основной или солевой форме) перорально или внутривенно субъекту также натощак или после еды. В соответствии с руководствами U.S. FDA и Europe's EMEA два продукта или способа биоэквивалентны, если 90% доверительные интервалы (CI) для AUC и C_max равны от 0,80 до 1,25 (результаты определения T_max не относятся к биоэквивалентности для регламентирующих целей). Europe's EMEA ранее использовал другой стандарт, который требует 90% CI для AUC от 0,80 до 1,25 и 90% CI для C_max от 0,70 до 1,43. Методики определения C_max и AUC хорошо известны в данной области техники.

[0197] Систему чрескожной доставки, изготовленную в соответствии с примером 1, исследовали in vivo для системной доставки донепезила, как описано в примере 4. В этом исследовании in vivo 6 человек лечили с помощью системы чрескожной доставки, нанесенной на их кожу и использующейся в течение одной недели и затем удаляли. Другую группу из 6 человек лечили с помощью перорально вводимого донепезила (ARICPET^®) в дозе, равной 5 мг, получаемой в день 1 и в день 7 исследования. У субъектов брали пробы крови и определяли концентрации донепезила в плазме. Результаты приведены на фиг. 2A-2B.

[0198] На фиг. 2A представлена средняя концентрация донепезила в плазме в нг/мл у людей, которых лечили с помощью системы чрескожной доставки донепезила (кружки) в течение 1 недели или с помощью 5 мг донепезила, вводимого перорально в день 1 и в день 7 (треугольники). Система чрескожной доставки донепезила обеспечивает концентрацию в плазме, сходную с концентрацией в плазме при пероральной доставка сходной дозы донепезила. Соответственно, в одном варианте осуществления предложен способ чрескожного введения донепезил путем нанесения системы чрескожной доставки, которая обеспечивает фармакокинетический профиль, который биоэквивалентен фармакокинетическому профилю, получаемому при пероральном введении донепезила.

[0199] На фиг. 2B приведен график с увеличенным изображением приведенных на фиг. 2A данных за 24-часовой период после перорального введения таблетки донепезила массой 5 мг (треугольники) и после удаления системы чрескожной доставки донепезила (кружки). Система чрескожной доставки после ее удаления обеспечивает пролонгированную постоянную концентрацию донепезила в плазме в течение 24 ч, близкую к наблюдающейся в течение 24 ч после перорального введения.

[0200] На фиг. 3 приведен график спроектированной средней концентрации донепезила в плазме в нг/мл на последней неделе 28-суточного (4 недели) периода лечения с помощью системы чрескожной доставки, предназначенной для введения 10 мг/сутки в течение недели (сплошная линия) и в течение 28 дней с ежедневным пероральным приемом таблетки донепезила (пунктирная линия). Колебания содержания в плазме после перорального введения устранены чрескожной системой, когда свежий пластырь наносили еженедельно и постоянная концентрация в плазме поддерживалась в течение периода лечения. Система чрескожной доставки обеспечивает постоянную концентрацию донепезила в плазме в течение длительного периода времени (например, 3 дня, 5 дней, 7 дней, 14 дней), когда концентрация в плазме в основном постоянна или отличается не более, чем примерно на 10%, 15%, 20% или 30% от концентрации в плазме, обеспечиваемой при ежедневном пероральном введении близкой дозы донепезила.

[0201] При исследовании в примере 4 за шестью субъектами, которых лечили с помощью системы чрескожной доставки донепезила в течение недели, следили в течение нескольких дней после удаления системы доставки с их кожи для обнаружения признаков раздражения кожи. На фиг. 4 приведена столбцовая диаграмма, показывающая количество субъектов из 6 в группе и количество наблюдающихся раздражений кожи в период после удаления системы доставки, где незаштрихованный столбец указывает на отсутствие раздражения кожи и зачерненный столбец указывает на слабое раздражение кожи. Система доставки приводит к отсутствию раздражения кожи или слабому раздражению кожи через 1 ч после удаления и любое слабое раздражение кожи проходило за 1 или 2 дня.

[0202] В другом исследовании людей лечили с помощью системы чрескожной доставки, предназначенной для системной доставки количества донепезила, которое биоэквивалентно перорально вводимому донепезила по 10 мг ежедневно. Проектируемые фармакокинетические параметры C_max, AUC и C_min для двух путей доставки сопоставлены в таблице 1.

Таблица 1: Проектируемые фармакокинетические параметры

Параметр PK в стационарном состоянии	Система чрескожной доставки один раз в неделю	Один раз в сутки 10 мг донепезила перорально	Среднее геометрическое значение отношения (чрескожное: пероральное)
Среднее геометрическое значение Cmax (нг/мл)	40,6	45,6	0,890
Среднее геометрическое значение Cmin (нг/мл)	34,2	30,8	1,110
Среднее геометрическое значение AUCнеделя (нг-ч/мл)	6367	6165*	1,033

[0203] Соответственно, в одном варианте осуществления предложен способ доставки основания донепезила субъекту. Способ включает использование системы чрескожной доставки, включающей донепезил, и нанесение или инструкции по нанесению системы чрескожной доставки на кожу субъекта. Способ обеспечивает чрескожную доставку донепезила, которая биоэквивалентна введению терапевтического средства перорально, где биоэквивалентность основана на (a) 90% доверительном интервале относительного среднего C_max и AUC терапевтического средства, введенного из системы чрескожной доставки и с помощью пероральной доставки, равном 0,70-1,43 или от 0,80 до 1,25 или на (b) 90% доверительном интервале для отношений AUC и C_max терапевтического средства, введенного из системы чрескожной доставки и с помощью пероральной доставки, равном 0,70-1,43 или от 0,80 до 1,25.

[0204] В примере 5 описано исследование на людях, в котором чрескожные пластыри, включающие донепезил исследованы и сопоставлены с перорально вводимым донепезилом. В этом исследовании пациентов вносили в список для участия в 6-месячном состоящем из 3 периодов рандомизированном перекрестном исследовании с сопоставлением стационарных фармакокинетических профилей вводимого перорально один раз в сутки донепезила (АРИЦЕПТ^®) и донепезила из препарата чрескожного пластыря. Использовали чрескожный двух размеров, A и B, за исключением площади поверхности чрескожные пластыри были во всех отношениях одинаковыми. Во время исследования участники каждой группы лечения получали одну неделю по 5 мг/сутки донепезила, затем 4 недели по 10 мг/сутки донепезила доставляемого из наносимого раз в неделю чрескожного пластыря двух размеров (группа 1 и группа 2) или перорально (группа 3). Фармакокинетические исследования проводили во время четвертой недели для режима лечения 10 мг/сутки, когда концентрации в плазме достигали стационарных значений. Для исследования фармакокинетики пробы крови у субъектов, которых лечили чрескожно, брали ежедневно во время четвертой недели. Для исследования фармакокинетики у субъектов, получавших донепезил перорально, пробы крови брали в последний день четвертой недели. Средняя концентрация донепезила в плазме в нг/мл приведена на фиг. 5A для каждого дня недели 5 исследования, где сплошная линия соответствует чрескожному пластырю с меньшей площадью поверхности и пунктирная линия соответствует чрескожному пластырю с большей площадью поверхности. Жирная широкая линия в дни 6-7 показывает среднюю концентрацию в плазме у субъектов, получавших донепезил перорально, и пунктирная линия показывает спроектированную суточную концентрацию в плазме для перорального лечения. Средние концентрации донепезила в плазме у субъектов, которых лечили с помощью чрескожного пластыря, были биоэквивалентны концентрации донепезила в плазме у субъекта, которого лечили донепезилом перорально. Для более и менее крупных чрескожных пластырей обнаружена пропорциональность дозам. В таблице 2 приведены первичные фармакокинетические параметры при оценке биоэквивалентности чрескожного пластыря с меньшей площадью поверхности, использованного в исследовании.

Таблица 2

Первичный фармакокинетический параметр	Среднее геометрическое значение отношения (%) дозы для меньшего пластыря к пероральной дозе	Пределы биоэквивалентности (целевое значение 80-125%)
AUC (нг-ч/мл)	104,7%	95,2-115,2
Cmaxss (нг/мл)	91,6%	83,1-100,8

[0205] Связанные с желудочно-кишечным трактом неблагоприятные явления, тошнота, рвота и диарея, о которых сообщали субъекты при клиническом исследовании, указанном выше, представленном на фиг. 5A, приведены на фиг. 5B. У субъектов, которых лечили с помощью чрескожного пластыря меньшего размера (заштрихованный столбец) и чрескожного пластыря большего размера (заштрихованный вертикальными линиями столбец) наблюдалась меньшая частота тошноты, рвоты и диареи, чем у субъектов, которых лечили с помощью перорального (заштрихованный горизонтальными линиями столбец) донепезила. Количество субъектов, у которых наблюдалась тошнота при чрескожном введении 10 мг/сутки донепезила, было в 4 раза меньше, чем при пероральном введении. Количество субъектов, у которых наблюдалась диарея при чрескожном введении 10 мг/сутки донепезила, было в 2 раза меньше, чем при пероральном введении.

[0206] Соответственно, в одном варианте осуществления предложены композиция и способ доставки донепезила субъекту. Композиция при нанесении на кожу субъекта обеспечивает чрескожную доставку донепезила с установлением концентрации донепезила в плазме, которая в стационарном состоянии биоэквивалентна пероральному введению донепезила, и/или приводит к количеству связанных с желудочно-кишечным трактом неблагоприятных явлений, которое в два, три, четыре или пять раз меньше, чем у субъектов, которых лечили такой же дозой донепезила перорально (т. е. доза, вводимая перорально, равна дозе, вводимой чрескожно, так что субъектов лечили с помощью одинаковых доз донепезила, вводимых перорально или чрескожно). В одном варианте осуществления донепезил, вводимый перорально, представляет собой солевую форму донепезила и онепезил, вводимый чрескожно, представляет собой основание донепезила. В одном варианте осуществления количество связанных с желудочно-кишечным трактом неблагоприятных явлений в 2-5, 2-4 и 2-3 раза меньше и в другом варианте осуществления количество связанных с желудочно-кишечным трактом неблагоприятных явлений не менее, чем примерно в два раза, не менее, чем примерно в три раза, не менее, чем примерно в четыре раза, или не менее, чем примерно в пять раз меньше, чем у субъектов, которых лечили с помощью такой же дозы донепезила перорально. В одном варианте осуществления доставка донепезила предназначена для лечения болезни Альцгеймера.

[0207] Чрескожные устройства, описанные в настоящем изобретении, можно изготовить для длительного применения и/или непрерывного введения активного средства. FDA утвердило дозы мемантина, равные 2 мг, 5 мг, 7 мг, 10 мг, 14 мг, 21 мг и 28 мг. Следует понимать, что полная доза активного средства в пересчете на чрескожное устройство определяется размером устройства и содержанием активного средства в адгезивной матрице. В одном варианте осуществления активным средством является мемантин в форме свободного основания. Меньшее содержание лекарственного средства - мемантина может быть эффективным по сравнению с солевой формой (например, гидрохлоридом мемантина). Возможность включения меньшего количества лекарственного средства для обеспечения эффективности приводит к более низкому профилю для устройства (более тонкое) и/или меньшему размеру, и то, и другое желательно для уменьшения дискомфорта. В некоторых вариантах осуществления период выдерживания нанесенного чрескожного устройства составляет примерно 1-10 дней, 1-7 дней, 1-5 дней, 1-2 дня, 3-10 дней, 3-7 дней, 3-5 дней, 5-10 дней и 5-7 дней включительно. В некоторых вариантах осуществления активное средство высвобождается из адгезивной матрицы, как непрерывное и/или пролонгированное высвобождение в течение периода нанесения.

[0208] Предложен способ чрескожной доставки мемантина субъекту. В способе систему чрескожной доставки наносят на кожу и после нанесения системы чрескожной доставки на кожу субъекта происходит чрескожная доставка мемантина и обеспечивается системная концентрация в крови средства (или метаболита), которая в равновесном состоянии биоэквивалентна пероральному введению терапевтического средства. Как показано ниже, биоэквивалентности найдены (a) для 90% доверительного интервала относительного среднего C_max и AUC терапевтического средства, введенного из системы чрескожной доставки и с помощью пероральной доставки, равными от 0,80 до 1,25, или найдены (b) для 90% доверительного интервала средних геометрических значений отношений AUC и C_max терапевтического средства, введенного из системы чрескожной доставки и с помощью пероральной доставки, равными от 0,80 до 1,25.

[0209] Стандартные фармакокинетические (PK) параметры, обычно использующиеся для оценки действия дозированной формы (другими словами при введении животному или человеку) включают C_max (пиковая концентрация лекарственного средства в плазме крови), T_max (время, за которое устанавливается пиковая концентрация лекарственного средства) и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени). Методики определения и оценки этих параметров хорошо известны в данной области техники. Желательный фармакокинетический профиль систем чрескожной доставки, описанных в настоящем изобретении, включает, но не ограничиваются только ими: (1) C_max для чрескожно доставляемой формы мемантина при определении в плазме млекопитающего после введения, которая биоэквивалентна C_max для перорально доставляемой или внутривенно доставляемой формы лекарственного средства, вводимого в такой же дозе; и/или (2) AUC для чрескожно доставляемой формы мемантина при определении в плазме млекопитающего после введения, которая предпочтительно биоэквивалентна AUC для перорально доставляемой или внутривенно доставляемой формы лекарственного средства, вводимого в такой же дозе; и/или (3) T_max для чрескожно доставляемой формы мемантина при определении в плазме млекопитающего после введения, т. е. примерно 80-125% от T_max для перорально доставляемой или внутривенно доставляемой формы лекарственного средства, вводимого в такой же дозе. Предпочтительно, если система чрескожной доставки обладает профилем PK, включающим комбинацию двух или большего количества характеристик (1), (2) и (3), указанных в предыдущей фразе. В другом варианте осуществления система чрескожной доставки обладает профилем PK, включающим одну или обе характеристики (1) и (2).

[0210] В области фармацевтических разработок термин "биоэквивалентность" легко понимает и анализирует специалист в данной области техники. У разных регламентирующих органов имеются строгие критерии и тесты для оценки того, являются ли два лекарственных продукта биоэквивалентными. Эти критерии и тесты обычно используются в фармацевтической промышленности и оценка биоэквивалентности считается стандартной формой действия в программах разработки лекарственного средства, в которых характеристики и действие одного продукта сопоставляют с данными для другого продукта. В действительности, при запросе утверждения для продажи некоторых типов продуктов (например, исследованных по методике FDA's "Abbreviated New Drug Application"), необходимо показать, что усовершенствованный продукт биоэквивалентен эталонному продукту.

[0211] В одном варианте осуществления способ включает предоставление и/или нанесение системы чрескожной доставки, включающей основание донепезила, субъекту натощак, которая биоэквивалентна введению средства (в основной или солевой форме) перорально или внутривенно субъекту также натощак, в частности, как определено в руководствах по C_max и AUC, установленных Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов медикаментов и косметических средств США (U.S. Food and Drug Administration) и соответствующим Европейским регламентирующим органом (EMEA). В другом варианте осуществления способ включает предоставление и/или нанесение системы чрескожной доставки, включающей основание донепезила субъекту натощак, которая биоэквивалентна введению средства (в основной или солевой форме) перорально или внутривенно субъекту также натощак или после еды. В соответствии с руководствами U.S. FDA и Europe's EMEA два продукта или способа биоэквивалентны, если 90% доверительные интервалы (CI) для AUC и C_max равны от 0,80 до 1,25 (результаты определения T_max не относятся к биоэквивалентности для регламентирующих целей). Europe's EMEA ранее использовал другой стандарт, который требует 90% CI для AUC от 0,80 до 1,25 и 90% CI для C_max от 0,70 до 1,43. Методики определения C_max и AUC хорошо известны в данной области техники.

[0212] Соответственно, в одном варианте осуществления предложен способ доставки основания мемантина субъекту. Способ включает использование системы чрескожной доставки, включающей мемантин, и нанесение или инструкции по нанесению системы чрескожной доставки на кожу субъекта. Способ обеспечивает чрескожную доставку , которая биоэквивалентна введению терапевтического средства перорально, где биоэквивалентность основана на (a) 90% доверительном интервале относительного среднего C_max и AUC терапевтического средства, введенного из системы чрескожной доставки и с помощью пероральной доставки, равном от 0,70 до 1,43 или от 0,80 до 1,25 или на (b) 90% доверительном интервале для средних геометрических значений отношений для AUC и C_max терапевтического средства, введенного из системы чрескожной доставки и с помощью пероральной доставки от 0,70 до 1,43 или от 0,80 до 1,25.

[0213] В примерах 6 и 7 представлены другие типичные композиции и системы доставки. Как указано в примере 6, готовят систему чрескожной доставки, включающую резервуарный слой лекарственного средства и контактный адгезивный слой, и слой с регулирующей скорость мембраной, находящейся между резервуаром лекарственного средства и контактными адгезивными слоями, как показано на фиг. 1A. Резервуар лекарственного средства в форме твердого монолитного адгезивного резервуара получали с использованием сополимера акриловая кислота/винилацетат и сшитого поливинилпирролидона (PVP-CLM)в качестве адгезива, а также указанных растворяющих агентов, носителей и необязательно агентов, увеличивающих проницаемость (таблица 3). Резервуар лекарственного средства содержит примерно 25 мас.% гидрохлорида мемантина и 9,73 мас.% бикарбонат натрия для образования in situ основания мемантина. Синтезировали контактный адгезивный слой, содержащий высший спирт и биологически совместимый полимер. Во втором варианте, контактный адгезив содержит высший спирт и биологически совместимый полимер, а также дисперсный диоксид кремния. Для регулирования диффузионной доставки основания мемантина из резервуара лекарственного средства, между резервуаром лекарственного средства и контактным адгезивом можно ввести регулирующую скорость мембрану.

Таблица 3: Системы чрескожной доставки с двумя препаратами контактного адгезива

КОМПОНЕНТЫ	Резервуар лекарственного средства	Контактный адгезив #1	Контактный адгезив #2
	Состав в сухом состоянии (%)	Состав в сухом состоянии (%)	Состав в сухом состоянии (%)
Мемантин HCl	25%	0	0
Бикарбонат натрия	9,73%	0	0
Октилдодеканол	10%	10%	10%
Глицерин	10%	0	0
Тонкодисперсный диоксид кремния (AEROSIL® 200)	0	0	7%
Сшитый поливинилпирролидон (КОЛЛИДОН® CL-M)	15%	20%	0
Сополимер акриловая кислота/винилацетат (DURO-TAK® 387/87-2287)	30,3%	0	0
Полиизобутилен/полибутен	0	70%	83%
Всего	100%	100%	100%

[0214] Как указано в примере 6, получали системы чрескожной доставки и они включают резервуар лекарственного средства и соприкасающийся с кожей адгезивный слой, разделенный промежуточным слоем. Резервуар лекарственного средства в типичных системах содержит сополимер акриловая кислота/винилацетат и сшитый поливинилпирролидон (КОЛЛИДОН-CLM). Эти основные материалы смешивают с указанными носителями и растворяющими агентами, гидрохлоридом мемантина и бикарбонатом натрия (таблица 4). Резервуар лекарственного средства содержит примерно 25 мас.% гидрохлорида мемантина и 9,73 мас.% бикарбоната натрия для образования in situ основания мемантина. Соприкасающийся с кожей адгезивный слой содержит высший спирт и биологически совместимый полимер.

Таблица 4: Система чрескожной доставки

	Резервуар лекарственного средства	Контактный адгезив
	Состав в сухом состоянии (%)	Состав в сухом состоянии (%)
Мемантин HCl	25%	0
Бикарбонат натрия	9,7%	0
Октилдодеканол	7%	10%
Глицерин	10%	0
Сшитый поливинилпирролидон (КОЛЛИДОН® CL-M)	15%	20%
Сополимер акриловая кислота/винилацетат (DURO-TAK® 387/87-2287)	33,3%	0
Полиизобутилен/полибутен	0	70%
Всего	100%	100%

[0215] Содержащую мемантин чрескожную систему получали, как указано в примере 7, для демонстрации доставки активного средства, полученного из солевой формы амина активного средства и амфотерного неорганического основного соединения. Содержащую мемантин чрескожную систему исследовали in vitro путем определения высвобождения мемантина из системы и через кожу человека и результаты приведены на фиг. 6 (квадратики). Примерно через 18 ч после нанесения чрескожной системы на кожу устанавливается постоянная скорость потока, равная примерно 12-15 мкг/см²-ч. Скорость потока остается постоянной в течение примерно 6,5 дней и затем уменьшается. Соответственно, в одном варианте осуществления систему чрескожной доставки для доставки основной формы активного средства получают из амин солевой формы активного средства и бикарбонат натрия, и получали скорость потока через кожу или скорость проникновения, которая является терапевтической в течение не менее примерно 3 дней или 5 дней, или 7 дней (или 3-7 дней). В одном варианте осуществления постоянная скорость потока через кожу in vitro уменьшалась не более чем на 15%, 20%, 25% или 30% в течение не менее примерно 3 дней или 5 дней, или 7 дней (или 3-7 дней). Таким образом, in vitro поток через кожу, измеренный в момент времени y, отличается от in vitro потока через кожу, измеренного в более ранний соседний момент времени x, где x и y являются моментами времени, в пределах периода измерения, составляющего 3 дня, 5 дней или 7 дней, менее, чем на 15%, 20%, 25% или 30%.

[0216] Также выполнены сравнительные примеры для иллюстрации предлагаемых в настоящем изобретении композиций, систем и способов, описанных в настоящем изобретении. На фиг. 6 показано, что адгезивные композиции (чрескожные системы), полученные с использованием трех основных форм лекарственного средства (ромбы), с солевой формой амина лекарственного средства, но без бикарбоната натрия (кружки) или солевой формы амина лекарственного средства и амфотерного неорганического основного соединения, но когда pKa амфотерного неорганического основного соединения не меньше, а больше чем для солевой формы амина активного средства (треугольники). В этих сравнительных примерах in vitro поток через кожу лекарственного средства достаточен для лечения.

[0217] Чрескожная система для доставки донепезила, включающая слой микропористой мембраны, которая предварительно обработана с помощью композиции для лечения с помощью мембраны, описана в примере 9. Также описан сравнительный пример чрескожной системы в котором микропористую мембрану выдерживали необработанной. Проведено сопоставление in vitro потока через кожу и результаты приведены на фиг. 7. Можно видеть, что обработка микропористой мембраны с помощью композиции для лечения с помощью мембраны увеличивает полный поток донепезила через кожу и этот поток сохраняется в течение увеличенного периода времени.

IV. Примеры

[0218] Приведенные ниже примеры по характеру являются иллюстративными и никоим образом не ограничивающими.

ПРИМЕР 1

Система чрескожной доставки донепезила

[0219] Систему чрескожной доставки, включающую донепезил, получали следующим образом.

Получение резервуара лекарственного средства

[0220] Сорбитанмонолаурат (SPAN^® 20, 1,20 г) растворяли в 6,00 г триэтилцитрата и смешивали с 1,80 г лауриллактата и 89,69 г этилацетата. Добавляли 6,00 г глицерина и перемешивали. Добавляли 9,00 г гидрохлорида донепезила и 1,82 г бикарбоната натрия и диспергировали в смеси. Затем добавляли 12,00 г сшитого, микронизированного поливинилпирролидона (Коллидон^® CL-M) и смесь гомогенизировали. К гомогенизированной дисперсии лекарственного средства добавляли 43,93 г сополимера акриловая кислота/винилацетат (Duro-Tak^® 387-2287, содержание твердых веществ 50,5%) и тщательно перемешивали. Влажный адгезивный препарат наносили на защитный слой и сушили с использованием лабораторного устройства для нанесения покрытия (Werner Mathis) и получали сухое покрытие с поверхностной плотностью, равной 12 мг/см².

Получение контактного адгезива:

[0221] Сорбитанмонолаурат (SPAN^® 20, 0,60 г) растворяли в 3,0 г триэтилцитрата и смешивали с 0,9 г лауриллактата, 25,45 г этилацетата и 1,34 г изопропилового спирта. Добавляли 6,00 г сшитого, микронизированного поливинилпирролидона (Коллидон^® CL-M) и смесь гомогенизировали. К гомогенизированной смеси добавляли 38,61 г сополимера акриловая кислота/винилацетат (Duro-Tak^® 387-2287, содержание твердых веществ 50,5%) и тщательно перемешивали. Влажный адгезивный препарат наносили на защитный слой и сушили и получали сухое покрытие с поверхностной плотностью, равной 5 мг/см².

Ламинирование и нарезка

[0222] Регулирующую скорость мембрану (CELGARD^® 2400 или Reemay^® 2250) наслаивали на адгезивную сторону резервуара лекарственного средства. Затем контактный адгезив наслаивали сверху на регулирующую скорость мембрану, ламинированную с резервуаром лекарственного средства. Защитный слой на стороне резервуара лекарственного средства заменяли и ламинировали с закрывающей пленкой. Конечный пятислойный ламинат нарезали на чрескожные пластыри.

[0223] Массовое содержание в % компонентов в системе чрескожной доставки приведено ниже в таблице 1.1.

Таблица 1.1

Ингредиент	мас.% в резервуаре лекарственного средства	мас.% в контактном адгезиве	всего мас.% в системе доставки
Донепезил HCl	5,2%	-	3,6%
Бикарбонат натрия	1,1%	-	0,74%
сорбитанмонолаурат (Span® 20)	0,7%	0,8%	0,73%
Триэтилцитрат	3,5%	3,9%	3,6%
Лауриллактат	1,05%	1,2%	1,1%
Этилацетат	52,3%	33,5%	46,6%
Глицерин	3,5%	-	2,4%
Сшитый микронизированный поливинилпирролидон (Коллидон® CL-M)	7,0%	7,9%	7,3%
Сополимер акриловая кислота/винилацетат (Duro-Tak® 387-2287)	25,6%	50,9%	33,4%
Изопропиловый спирт	-	1,8%	0,54%

ПРИМЕР 2

Системы чрескожной доставки донепезила

[0224] Систему чрескожной доставки, включающую донепезил, получали следующим образом.

Получение резервуара лекарственного средства

[0225] Сорбитанмонолаурат (SPAN^® 20) растворяли в триэтилцитрате и смешивали с лауриллактатом. Добавляли глицерин и перемешивали. Добавляли гидрохлорид донепезила и бикарбонат натрия и диспергировали в смеси. Затем добавляли сшитый, микронизированный поливинилпирролидон (КОЛЛИДОН^® CL-M) и смесь гомогенизировали. К гомогенизированной дисперсии лекарственного средства добавляли сополимер акриловая кислота/винилацетат (DURO-TAK^® 387-2287, содержание твердых веществ 50,5%) и тщательно перемешивали. Влажный адгезивный препарат наносили на защитный слой и сушили с использованием лабораторного устройства для нанесения покрытия (Werner Mathis).

Получение контактного адгезива

[0226] Сорбитанмонолаурат (SPAN^® 20) растворяли в триэтилцитрате и смешивали с лауриллактатом. Добавляли сшитый, микронизированный поливинилпирролидон (Коллидон^® CL-M) и смесь гомогенизировали. К гомогенизированной смеси добавляли сополимер акриловая кислота/винилацетат (DURO-TAK ^® 387-2287, содержание твердых веществ 50,5%) и тщательно перемешивали. Влажный адгезивный препарат наносили на защитный слой и сушили.

Ламинирование и нарезка

[0227] Регулирующую скорость мембрану (CELGARD^® 2400) наслаивали на адгезивную сторону резервуара лекарственного средства. Затем контактный адгезив наслаивали сверху на регулирующую скорость мембрану, ламинированную с резервуаром лекарственного средства. Защитный слой на стороне резервуара лекарственного средства заменяли и ламинировали с закрывающей пленкой. Конечный пятислойный ламинат нарезали на чрескожные пластыри.

[0228] Массовое содержание в % компонентов в системе чрескожной доставки приведено ниже в таблице 2.1.

Таблица 2.1

Ингредиент	Резервуар лекарственного средства (в пересчете на сухие вещества % мас./мас.)	Контактный адгезив (в пересчете на сухие вещества, % мас./мас.)
Донепезил HCl	16,0	0
Бикарбонат натрия	2,6	0
Триэтилцитрат	10,0	10,0
Лауриллактат	3,0	3,0
Сорбитанмонолаурат (SPAN® 20)	2,0	2,0
Глицерин	10,0	0
PVP-CLM (KOLLIDONE®-CLM)	15,0	20,0
Сополимер акриловая кислота/винилацетат (Duro-Tak® 387-2287)	41,4	65,0

ПРИМЕР 3

Системы чрескожной доставки донепезила

[0229] Систему чрескожной доставки, включающую донепезил, получали следующим образом.

Получение резервуара лекарственного средства:

[0230] Сорбитанмонолаурат (SPAN^® 20) растворяли в триэтилцитрате и смешивали с лауриллактатом. Добавляли глицерин и перемешивали. Гидрохлорид донепезила добавляли и диспергировали в смеси. Затем добавляли тонкодисперсный диоксид кремния (AEROSIL^® 200 Pharma) и смесь гомогенизировали. К гомогенизированной дисперсии лекарственного средства добавляли сополимер акриловая кислота/винилацетат (DURO-TAK ^® 387-2287, содержание твердых веществ 50,5%) и добавляли сополимер диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата, метилметакрилата (EUDRAGIT^® EPO) и тщательно перемешивали. Влажный адгезивный препарат наносили на защитный слой и сушили с использованием лабораторного устройства для нанесения покрытия (Werner Mathis).

Получение контактного адгезива:

[0231] Сорбитанмонолаурат (SPAN^® 20) растворяли в триэтилцитрате и смешивали с лауриллактатом. Добавляли сшитый, микронизированный поливинилпирролидон (КОЛЛИДОН^® CL-M) и смесь гомогенизировали. К гомогенизированной смеси добавляли сополимер акриловая кислота/винилацетат (Duro-Tak^® 387-2287, содержание твердых веществ 50,5%) и тщательно перемешивали. Влажный адгезивный препарат наносили на защитный слой и сушили.

Ламинирование и нарезка

[0232] Регулирующую скорость мембрану (CELGARD^® 2400) наслаивали на адгезивную сторону резервуара лекарственного средства. Затем контактный адгезив наслаивали сверху на регулирующую скорость мембрану, ламинированную с резервуаром лекарственного средства. Защитный слой на стороне резервуара лекарственного средства заменяли и ламинировали с закрывающей пленкой. Конечный пятислойный ламинат нарезали на чрескожные пластыри.

[0233] Массовое содержание в % компонентов в системе чрескожной доставки приведено ниже в таблице 3.1.

Таблица 3.1

Ингредиент	Резервуар лекарственного средства (в пересчете на сухие вещества % мас./мас.)	Контактный адгезив (в пересчете на сухие вещества % мас./мас.)
Донепезил HCl	25,0	0
Сополимер диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата, метилметакрилата (EUDRAGIT® EPO)	17,7	0
Триэтилцитрат	10,0	10,0
Лауриллактат	6,0	6,0
Сорбитанмонолаурат (SPAN® 20)	2,0	2,0
Тонкодисперсный диоксид кремния (AEROSIL® 200 Pharma)	7,0	0
Глицерин	10,0	0
PVP-CLM (KOLLIDONE®-CLM)	0	20,0
Сополимер акриловая кислота/винилацетат (Duro-Tak® 387-2287)	24,3	64,0

ПРИМЕР 4

In vivo введение донепезила из системы чрескожной доставки донепезила

[0234] Системы чрескожной доставки, включающие донепезил, получали, как указано в примере 1. Двенадцать (12) человек рандомизировали в две группы для лечения с помощью системы чрескожной доставки (n=6) или с помощью перорально вводимого донепезил (ARICPET®), 5 мг давали в день 1 и в день 7 исследования. Систему чрескожной доставки наносили на кожу и выдерживали в течение недели и затем удаляли. Пробы крови ежедневно брали у субъектов, которых лечили с помощью системы чрескожной доставки. Пробы крови брали с часовыми интервалами в день 1 и день 7 в группе субъектов, которых лечили с помощью перорально доставляемого донепезила, и повторно в дни 8, 10, 12 и 14. Средняя концентрация донепезила в плазме в группе субъектов, которых лечили, приведены на фиг. 2A-2B.

ПРИМЕР 5

In vivo введение донепезила из системы чрескожной доставки донепезила

[0235] Системы чрескожной доставки, включающие донепезил, получали, как указано в примере 2. Пациентов включали в исследование и случайным образом разделяли на три группы лечения для исследования лечения в течение 5 недель. Пациентов группы 1 (n=52) и группы 2 (n=51) лечили с помощью чрескожной системы примера 2, где пациенты группы 1 использовали пластырь с меньшей площадью поверхности (пластырь A), чем пациенты группы 2 (пластырь B). За исключением размеров пластырь A и пластырь B были идентичны. В первую неделю исследования пациенты группы 1 и группы 2 использовали пластыри, предназначенные для доставки 5 мг донепезила из наносимого раз в неделю пластыря. После начального 7-дневного периода пациентам давали чрескожную систему, предназначенную для использования в течение 7 дней (чрескожный пластырь один раз в неделю) для доставки 10 мг донепезила в сутки, и в этом случае пластырь A отличался от пластыря B только площадью поверхности. Чрескожные системы заменяли еженедельно в течение 4 недель. Пациентов группы 3 (n=54) лечили с помощью ежедневной пероральной дозы донепезила (АРИЦЕПТ), равной 5 мг, в течение 7 дней затем с помощью ежедневной дозы донепезила (АРИЦЕПТ), равной 10 мг в течение 4 недель.

[0236] У субъектов группы 1 и группы 2 пробы крови брали ежедневно в течение четвертой недели введения 10 мг, когда концентрации в плазме становились постоянными. У субъектов группы 3 пробы крови брали в последний день четвертой недели введения 10 мг/сутки. Средняя концентрация донепезила в плазме для групп лечения на четвертой неделе введения 10 мг приведена на фиг. 5A, где субъектов лечили с помощью донепезила, вводимого чрескожно из чрескожного пластыря A (с меньшей площадью поверхности, сплошная линия), чрескожного пластыря B (с большей площадью поверхности, пунктирная линия) и перорально вводимого донепезила (жирная широкая линия в дни 6-7), а также приведена пунктирная линия, показывающая спроектированную суточную концентрацию в плазме для перорального лечения.

[0237] На фиг. 5B приведена столбцовая диаграмма, показывающая количество связанных с желудочно-кишечным трактом неблагоприятных явлений (тошнота, рвота и диарея) , о которых сообщали субъекты при исследовании, где заштрихованный столбец соответствует субъектам, которых лечили с помощью наносимого раз в неделю чрескожного пластыря меньшего размера, заштрихованный вертикальными линиями столбец соответствует субъектам, которых лечили с помощью наносимого раз в неделю чрескожного пластыря большего размера и заштрихованный горизонтальными линиями столбец соответствует субъектам, которых лечили с помощью перорального донепезила.

ПРИМЕР 6

Система чрескожной доставки мемантина

[0238] Систему чрескожной доставки, включающую мемантин, получали следующим образом.

Получение резервуара лекарственного средства:

[0239] Соль мемантина и соль щелочного металла растворяли в смеси этилацетата, изопропилового спирта, пропиленгликоля и левулиновой кислоты и получали прозрачный раствор. В одном варианте добавляли тонкодисперсный диоксид кремния (AEROSIL^® 200P) и смесь гомогенизировали. К гомогенной смеси добавляли сополимер акриловая кислота/винилацетат (DURO-TAK ^® 387-2287) и перемешивали, пока смесь не становилась гомогенной.

[0240] Адгезивную смесь наносили на слой силиконизированного полиэтилентерефталата и сушили с использованием устройства для нанесения покрытия Werner Mathis при 60°C в течение 8 мин и получали сухой адгезивный слой.

[0241] Систему чрескожной доставки получали с использованием двух из сухих адгезивных слоев с расположенным между двумя адгезивными слоями нетканым материалом из сложного полиэфира. Затем нанесенный слой полиэтилентерефталата заменяли закрывающей пленкой.

Получение контактного адгезива

[0242] Октилдодеканол, сшитый, микронизированный поливинилпирролидон (КОЛЛИДОН^® CL-M) и необязательный растворитель перемешивали и смесь гомогенизировали. К гомогенизированной смеси добавляли полиизобутилен (PIB, 10/50/40) и тщательно перемешивали. Влажный адгезивный препарат наносили на защитный слой и сушили.

Ламинирование и нарезка

[0243] Промежуточный слой (CELGARD^® 2400 или Reemay^® 2250) наслаивали на адгезивную сторону резервуара лекарственного средства. Затем контактный адгезив наслаивали сверху на регулирующую скорость мембрану, ламинированную с резервуаром лекарственного средства. Защитный слой на стороне резервуара лекарственного средства заменяли и ламинировали с закрывающей пленкой.

[0244] Затем системы чрескожной доставки нарезали из ламината.

ПРИМЕР 7

Чрескожный препарат соли мемантина с бикарбонатом натрия

Получение лекарственного средства в адгезиве (резервуара лекарственного средства)

[0245] 2,0 г Глицерина и 2,0 г октилдодеканола смешивали со смесью 29,35 г этилацетата и 1,86 г изопропилового спирта. В растворе путем перемешивания диспергировали 5,0 г гидрохлорида мемантина и 1,95 г бикарбоната натрия. К дисперсии добавляли 3,0 г сшитого поливинилпирролидона (Коллидон® CL-M) и гомогенизировали с помощью гомогенизатора - смесителя Silverson. К гомогенизированной дисперсии добавляли 11,99 г сополимера акрилата (Duro-Tak® 387-2287, содержание твердых веществ 50,5%) и тщательно перемешивали. Влажный адгезивный препарат наносили на защитный слой и сушили с использованием устройства для нанесения покрытия Werner Mathis и получали сухое покрытие с поверхностной плотностью, равной 15 мг/см².

Получение контактного адгезива

[0246] 2,0 г Октилдодеканола смешивали с 20,67 г н-гептана. После добавления к раствору 4,00 г сшитого поливинилпирролидона (Коллидон® CL-M) смесь гомогенизировали с помощью гомогенизатора - смесителя Silverson. К гомогенизированной смеси добавляли, 23,33 г перемешивали полиизобутиленового адгезива (содержание твердых веществ 60%) и тщательно. Влажный адгезивный препарат наносили на защитный слой и сушили и получали сухое покрытие с поверхностной плотностью, равной 5 мг/см².

Ламинирование и нарезка

[0247] Полипропиленовую микропористую мембрану (Celgard^® 2400) ламинировали между слоем лекарственного средства в адгезиве и контактным адгезивным слоем. Защитный слой на стороне лекарственного средства в адгезиве заменяли и ламинировали с закрывающим 3M Scotchpak® 1012. Конечный пятислойный ламинат нарезали на пластыри.

Исследование потока через кожу in vitro

[0248] Приготовленную с помощью дерматома кожу трупа человека получали из банка кожи и замораживали до использования. Кожу помещали в воду при 60°C на 1-2 мин и после оттаивания эпидермис осторожно отделяли от дермы. Эпидермис использовали сразу или оборачивали и замораживали для позднейшего использования.

[0249] Исследование in vitro потока через кожу проводили с помощью диффузионной ячейки типа Franz с площадью активной диффузии, равной 0,64 см². Эпидермис закрепляли между донорным и рецепторным отделениями диффузионной ячейки. Систему чрескожной доставки помещали на кожу и два отделения плотно скрепляли друг с другом.

[0250] Отделение с рецептором заполняли 0,01 M фосфатным буфером, pH 6,5, содержащим 0,01% гентамицина. Раствор в отделении с рецептором непрерывно перемешивали стержнем для магнитной мешалки в отделении с рецептором. Температуру поддерживали равной 32 ± 0,5°C. Образцы периодически отбирали из раствора рецептора и раствор рецептора заменяли свежим раствором фосфатного буфера. Содержание лекарственного средства (мемантина) в образцах определяли с помощью LCMS.

[0251] Результаты для профиля потока приведены на фиг. 7 (квадратики). Поток в этом примере был относительно высоким и оставался относительно постоянным в течение 7 дней.

ПРИМЕР 8

In vivo введение мемантина с помощью системы чрескожной доставки

[0252] Системы чрескожной доставки, включающие мемантин, получали, как указано в примере 1. Людей рандомизировали в две группы для лечения с помощью системы чрескожной доставки или с помощью перорально вводимого мемантин (НАМЕНДА^®), 7 мг давали в день 1 и в день 7 исследования. Систему чрескожной доставки наносили на кожу и выдерживали в течение недели и затем удаляли. Пробы крови ежедневно брали у субъектов, которых лечили с помощью системы чрескожной доставки. Пробы крови брали с часовыми интервалами в день 1 и день 7 в группе субъектов, которых лечили с помощью перорально доставляемого мемантина, и повторно в дни 8, 10, 12 и 14. Определяли среднюю концентрацию мемантина в плазме в группе субъектов, которых лечили.

ПРИМЕР 9

Чрескожная система с донепезил.HCl с микропористой мембраной

Предварительная обработка микропористой мембраны с помощью композиции для лечения с помощью мембраны

[0253] В этом примере в качестве микропористой мембраны использовали полипропиленовую микропористую мембрану (Celgard^® 2400), обладающую типичной пористостью, составляющей 41%, и размером пор, равным 0,043 мкм. Получали два разных пластыря донепезила, один с предварительно обработанной полипропилен микропористой мембраной и второй с необработанной мембраной для сопоставления in vitro профилей потока через кожу этих двух систем.

[0254] Получали композицию для лечения с помощью мембраны, содержащую 66,67% мас./мас. триэтилцитрата, 20,00% мас./мас. лауриллактата, и 13,33%мас./мас. сорбитанмонолаурата. Триэтилацетат тщательно перемешивали с лауриллактатом и получали прозрачный раствор. Сорбитанмонолаурат затем добавляли к смеси и тщательно перемешивали с использованием большого сдвигового усилия с получение мутной гомогенной композиции. Затем мутную жидкость наносили на мембрану ракелем для нанесения покрытия для ее насыщения жидкой смесью. После насыщения первоначально белая мембрана превращалась в полупрозрачную мембрану. Затем избыток композиции для лечения с помощью мембраны удаляли путем протирания.

Получение резервуара лекарственного средства

[0255] 1,20 г Сорбитанмонолаурата (SPAN^® 20) растворяли в смеси 6,00 г триэтилцитрата и смешивали с 1,80 г лауриллактата и 89,69 г этилацетата. Добавляли 6,00 г глицерина и перемешивали. Смесь 9,00 г гидрохлорида донепезила и 1,82 г бикарбоната натрия диспергировали. После добавления 12,00 г сшитого поливинилпирролидона (Коллидон^® CL-M) к диспергированному раствору лекарственного средства смесь тщательно гомогенизировали. К гомогенизированной дисперсии лекарственного средства добавляли 43,93 г сополимера акрилата (Duro-Tak^® 387-2287, содержание твердых веществ 50,5%) и тщательно перемешивали. Добавляли аскорбилпальмитат. Влажный адгезивный препарат наносили на защитный слой и сушили с использованием лабораторного устройства для нанесения покрытия (Werner Mathis) и получали сухое покрытие с поверхностной плотностью, равной 12 мг/см².

Получение контактного адгезива

[0256] 0,60 г Сорбитанмонолаурат (SPAN^® 20) растворяли в 3,00 г триэтилцитрата и смешивали с 0,9 г лауриллактата, 25,45 г этилацетата и 1,34 г изопропилового спирта. После добавления 6,00 г сшитого поливинилпирролидона (Коллидон^® CL-M) смесь гомогенизировали. К гомогенизированной смеси добавляли 38,61 г сополимера акрилата (Duro-Tak^® 387-2287, содержание твердых веществ 50,5%) и тщательно перемешивали. Влажный адгезивный препарат наносили на защитный слой и сушили и получали сухое покрытие с поверхностной плотностью, равной 5 мг/см².

Получение конечного пятислойного ламината донепезила TDS, нарезка и нанесение

[0257] Полипропиленовую регулирующую скорость мембрану (Celgard^® 2400), предварительно обработанную с помощью композиции для лечения с помощью мембраны, наслаивали на адгезивную сторону резервуара лекарственного средства. Затем контактный адгезив наслаивали сверху на регулирующую скорость мембрану, ламинированную с резервуаром лекарственного средства. Защитный слой на резервуаре лекарственного средства заменяли закрывающей пленкой. Конечный пятислойный ламинат нарезали на пластыри и каждый исследуемый пластырь наносили по отдельности. Полученная система чрескожной доставки включает резервуарный слой лекарственного средства и контактный адгезивный слой с регулирующим скорость слоем микропористой мембраны, находящейся между резервуаром лекарственного средства и контактными адгезивными слоями, как показано на фиг. 1A.

[0258] Композиция донепезила системы чрескожной доставки (TDS) этого примера описана в таблице 9.1.

Таблица 9.1: Донепезил.HCl TDS с предварительно обработанной микропористой мембраной

Слой	Ингредиент	Торговое название	% мас./мас.
Верхний слой	Тканый материал из сложного полиэфира	KOB 052	15 мил
Акрилатный адгезив	Duro-Tak 87-2052/2287/2051	8 мг/см2
Разделяющий слой	Ламинат из сложного полиэфира	Scotchpak 1012	2 мил
Резервуар лекарственного средства (плотность покрытия: 12 мг/см2)	Гидрохлорид донепезила	N/A	16,0%
	Бикарбонат натрия	N/A	2,6%
	Триэтилцитрат	N/A	10,0%
	Глицерин	N/A	10,0%
	Лауриллактат	Ceraphyl 31	3,0%
	Сорбитанлаурат	SPAN 20	2,0%
	Кросповидон	Коллидон CL-M	15,0%
	Аскорбилпальмитат	N/A	0,5%
	Акриловый адгезив -Duro-Tak 87-2287	Duro-Tak 87-2287	40,9%
ВСего		100%
Микропористая мембрана (плотность покрытия разбавителем: 1,11 мг/см2)	Микропористая полипропиленовая мембрана	Celgard 2400	1 мил
	Триэтилцитрат	ДН	66,7%
	Лауриллактат	Ceraphyl 31	20,0%
	Сорбитанлаурат	SPAN 20	13,3%
Всего		100%
Контактный адгезив (плотность покрытия: 5 мг/см2)	Триэтилцитрат	ДН	10,0%
	Лауриллактат	Ceraphyl 31	3,0%
	Сорбитанлаурат	SPAN 20	2,0%
	Кросповидон	Коллидон CL-M	20,0%
	Акрилатный адгезив	Duro-Tak 87-2287	65,0%
Всего		100%
Защитный слой	Покрытая силиконом пленка из сложного полиэфира		3 мил

*ДН - данных нет

[0259] Контрольные образцы донепезила TDS получали таким же образом с использованием необработанной мембраны Celgard^® 2400 вместо обработанной мембраны.

[0260] После приведения в равновесие в течение 2 недель при комнатной температуре, in vitro поток через кожу из пластырей определяли следующим образом:

Получение кожи

[0261] Приготовленную с помощью дерматома кожу трупа человека получали из банка кожи и замораживали до использования. Кожу помещали в воду при 60°C на 1-2 мин и после оттаивания эпидермис осторожно отделяли от дермы. Эпидермис использовали сразу или оборачивали и замораживали для позднейшего использования.

Исследование потока через кожу in vitro

[0262] Исследование in vitro потока через кожу проводили с помощью диффузионной ячейки типа Franz с площадью активной диффузии, равной 0,64 см². Эпидермис закрепляли между донорным и рецепторным отделениями диффузионной ячейки. Пластырь помещали на кожу и два отделения плотно скрепляли друг с другом.

[0263] Отделение с рецептором заполняли 0,01 M фосфатным буфером, pH 6,5, содержащим 0,01% гентамицина. Раствор в отделении с рецептором непрерывно перемешивали стержнем для магнитной мешалки в отделении с рецептором. Температуру поддерживали равной 32 ± 0,5°C. Образцы периодически отбирали из раствора рецептора и содержание лекарственного средства определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC).

[0264] Результаты рассчитаны, как количество лекарственного средства, диффундированного через эпидермис, в см²/ч.

[0265] Результаты приведены на фиг. 7. Каждое значение является средним для трех доноров кожи, по 4 повтора для каждого донора. Пластырь с необработанной мембраной обладал меньшим профилем потока даже после установления равновесия в течение 2 недель.

[0266] Хотя выше рассмотрен ряд типичных объектов и вариантов осуществления, специалистам в данной области техники должны быть известны некоторые модификации, перестановки, добавления и их субкомбинации. Поэтому подразумевается, что прилагаемые пункты формулы изобретения и следующие за ними пункты интерпретируются, как включающие все такие модификации, перестановки, добавления и их субкомбинации, как входящие в их сущность и объем.

1. Система чрескожной доставки, включающая:

соприкасающийся с кожей адгезивный слой для прикрепления системы к коже пользователя;

резервуарный слой лекарственного средства, включающий адгезивный полимер, гидрохлорид донепезила и композицию носителя лекарственного средства; и

микропористую мембрану, расположенную между адгезивным слоем и резервуарным слоем лекарственного средства, микропористая мембрана включает множество пор, заполненных композицией для лечения с помощью мембраны, отличающейся от композиции носителя лекарственного средства,

где соприкасающийся с кожей адгезивный слой содержит адгезив на основе сополимера акриловой кислоты и винилацетата, неионогенное поверхностно-активное вещество, алифатический спирт с длинной цепью и сложный эфир лимонной кислоты,

где композиция носителя лекарственного средства включает неионогенное поверхностно-активное вещество, алифатический спирт с длинной цепью, сложный эфир лимонной кислоты и гидрофильный растворитель,

при этом композиция для лечения с помощью мембраны не содержит гидрофильного растворителя, и она содержит от 8 до25 мас.% сорбитанмонолаурата, от 10 до 30 мас.% лауриллактата и от 55 до 80 мас.% триэтилцитрата.

2. Система по п. 1, в которой множество пор заполнено композицией для лечения с помощью мембраны до размещения микропористой мембраны между адгезивным слоем и резервуарным слоем лекарственного средства.

3. Система по любому из пп. 1, 2, в которой композиция носителя лекарственного средства включает неионогенное поверхностно-активное вещество, алифатический спирт с длинной цепью, эфир лимонной кислоты или их комбинации.

4. Система по любому из предыдущих пунктов, в которой композиция носителя лекарственного средства включает гидрофильный растворитель, неионогенное поверхностно-активное вещество, алифатический спирт с длинной цепью, эфир лимонной кислоты или их комбинации.

5. Система по п. 4, в которой гидрофильный растворитель в композиции носителя лекарственного средства представляет собой глицерин.

6. Система по п. 3 или 4, в которой неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой сорбитанмонолаурат, алифатический спирт с длинной цепью, лауриллактат или октилдодеканол и эфир лимонной кислоты представляет собой триэтилцитрат.

7. Система по любому из предыдущих пунктов, в которой резервуарный слой лекарственного средства дополнительно включает амфотерное основание.

8. Система по п. 7, в которой гидрохлорид донепезила и амфотерное основное соединение взаимодействуют in situ в резервуарном слое лекарственного средства после нанесения системы на кожу пользователя с образованием основной формы донепезила.

9. Система по любому предыдущему пункту, в которой соприкасающийся с кожей адгезивный слой включает контактный адгезивный слой композиции носителя лекарственного средства.

10. Система по п. 9, в которой контактный адгезивный слой композиции носителя лекарственного средства включает неионогенное поверхностно-активное вещество, алифатический спирт с длинной цепью, эфир лимонной кислоты или их комбинации.

11. Система по п. 9, в которой контактный адгезивный слой композиции носителя лекарственного средства отличается от композиции носителя лекарственного средства.

12. Способ лечения болезни Альцгеймера, включающий нанесение на кожу субъекта системы чрескожной доставки по любому из пп. 1-11, где указанное нанесение приводит к образованию основной формы донепезила для доставки на кожу.

13. Способ чрескожной доставки основной формы донепезила, включающий:

использование системы чрескожной доставки по любому из пп. 1-11,

закрепление на коже пользователя для доставки основной формы донепезила из системы на кожу, где

(i) промежуток времени для установления постоянного потока по меньшей мере на 20% меньше, чем для системы без композиции для лечения с помощью мембраны в порах микропористой мембраны,

(ii) промежуток времени для установления постоянного потока из системы по меньшей мере на 20% меньше, чем для системы без композиции для лечения с помощью мембраны в порах микропористой мембраны; и/или

(iii) донепезил диффундирует из системы на кожу по меньшей мере на 20% быстрее, чем для системы без композиции для лечения с помощью мембраны в порах микропористой мембраны.