Водные глазные капли с противовоспалительным действием

Авторы патента:

A61P27/02 - офтальмологические агенты

A61K47/36 - полисахариды; их производные

A61K47/18 - амины; четвертичные аммониевые соединения

A61K47/02 - неорганические соединения

A61K36/28 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

A61K31/4174 - арилалкилимидазолы, например оксиметазолин, нафазолин, миконазол

Владельцы патента RU 2792576:

Боровиков Виталий Эдуардович (RU)

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии и офтальмологии, и предназначено для лечения воспалительных заболеваний глаз. Водные глазные капли получают из следующих компонентов: нафазолин, водный дистиллят гамамелиса, водный дистиллят цветков ромашки и вспомогательные вещества. Компоненты используются в заявленных количествах. Использование изобретения обеспечивает выраженное противовоспалительное действие в присутствии нафазолина за счет введения в состав капель синергической композиции водных дистиллятов гамамелиса и цветков ромашки. 1 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 пр.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к водным глазным каплям для лечения воспалительных заболеваний глаз.

Воспалительные заболевания глаз, как инфекционного, так и неинфекционного происхождения часто сопровождаются гиперемией (глазным покраснением), вызванной паталогическим вазодилаторным ответом сосудистой микроваскулатуры в ответ на воспаление, связанное с инфекционными агентами (например, бактериальный или вирусный конъюнктивит), воздействием аллергенов (например, пыльца, перхоть животных) или раздражителей окружающей среды (например, дым, загрязнение воздуха), сухостью глаз, ношением контактных линз, и травмой. Singh RB et al. Ocul Surf. 2021 Jul; 21:134-144.

Для снятия симптома гиперемии часто используются глазные капли, содержащие альфа-адреномиметик нафазолин. Нафазолин оказывает быстрое, выраженное и продолжительное сосудосуживающее действие, уменьшая таким образом гиперемию слизистых оболочек. Hosten LO, Snyder C. Clin Optom (Auckl). 2020 Jul 23;12:95-105.

Однако, нафазолин не снимает симптомов воспаления, сопровождающих гиперемию, но может вызывать острый и хронический конъюктивит по фармакологическим, токсическим, и аллергическим механизмам. Soparkar CN, Wilhelmus KR, Koch DD, Wallace GW, Jones DB. Arch Ophthalmol. 1997 Jan;115(1):34-8. Таким образом, существует необходимость в добавлении в состав глазных капель, содержащих нафазолин, компонентов, обладающих противовоспалительным действием.

Техническим результатом настоящего изобретения является создание глазных капель, обладающих выраженным противовоспалительным действием в присутствии нафазолина, что достигается введением в состав капель синергической композиции водных дистиллятов гамамелиса и цветков ромашки.

Настоящее изобретение предоставляет водные глазные капли, содержащие нафазолин, водный дистиллят гамамелиса, водный дистиллят цветков ромашки и вспомогательные вещества (бензалкония хлорид, натрия гиалуронат, натрия хлорид, натрия дигидрофосфат, натрия гидроксид), при следующем содержании компонентов, мг/мл:

нафазолина гидрохлорид	0,5
водный дистиллят гамамелиса	50,0
водный дистиллят цветков ромашки	50,0
вспомогательные вещества	0,1÷4,4 (0,1; 1,0; 1,5; 4,4)

и воду до 1,0 мл.

Предпочтительно, водные глазные капли содержат следующие компоненты, мг/мл:

нафазолина гидрохлорид	0,5
водный дистиллят гамамелиса	50,0
водный дистиллят цветков ромашки	50,0
бензалкония хлорид	0,1
натрия гиалуронат	1,0
натрия хлорид	1,5
натрия дигидрофосфат дигидрат	4,4
натрия гидроксид	до рН 7,0-7,5

и воду для инъекций до 1,0 мл.

Водный дистиллят гамамелиса получают перегонкой листьев и молодых ветвей гамамелиса виргинского (Hamamelis virginiana L.) с водяным паром. Дистиллят содержит более ста пятидесяти органических соединений, состав и содержание которых в дистилляте детально изучено (см. Engel R et al. Planta Med. 1998 Apr;64(3):251-8). Водный дистиллят гамамелиса содержит компоненты, обладающие противовоспалительным действием (см. Hörmann HP, Korting HC. Phytomedicine. 1994 Sep;1(2):161-71).

Водный дистиллят цветков ромашки получают перегонкой цветков ромашки с водяным паром. Дистиллят содержит органические соединения, состав которых определен, и некоторые из которых обладают противовоспалительной активностью (см. Kowalski R et al. Ultrason Sonochem. 2015 May;24:214-20).

Глазные капли на основе нафтазолина, содержащие водные дистилляты гамамелиса и цветков ромашки неизвестны из уровня техники.

Нафазолин (C₁₄H₁₄N₂) является коммерчески доступной фармацевтической субстанцией со структурной формулой (I) и регистрационным номером CAS 835-31-4, химическое название (IUPAC) - 2-(нафтален-1-илметил)-4,5-дигидро-1H-имидазол:

Водные дистилляты гамамелиса и цветков ромашки являются коммерчески доступными ингредиентами, которые приготавливаются методами, хорошо известными из уровня техники, например, как описано в Engel R et al. Planta Med. 1998 Apr;64(3):251-8. Например, 2 кг сырья (листья гамамелиса или цветки ромашки) помещают в колбу и перегоняют с водяным паром, используя н-гексан в качестве растворителя-коллектора, после чего гексан удаляют выпариванием и твердый остаток (выход 0,1-0,5% в пересчете на исходное сырье) используют в качестве компонента водных глазных капель настоящего изобретения.

Термин «водные глазные капли» относится к водному раствору, изготовленному и расфасованному во флаконы в стерильном виде промышленным путем в соответствии с правилами надлежащей практики и установленными стандартами и предназначенному для закапывания в глаз пациента.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема правовой охраны тем или иным образом.

Пример 1.

Глазные капли

Водные глазные капли приготавливаются смешением компонентов в пропорциях указанных в таблице 1 и разливаются во флаконы.

Таблица 1. Препарат 1
Компонент	Содержание
нафазолина гидрохлорид	0,5 мг/мл
водный дистиллят гамамелиса	50,0 мг/мл
водный дистиллят цветков ромашки	50,0 мг/мл
бензалкония хлорид	0,1 мг/мл
натрия гиалуронат	1,0 мг/мл
натрия хлорид	1,5 мг/мл
натрия дигидрофосфат дигидрат	4,4 мг/мл
натрия гидроксид	до рН 7,0-7,5
вода для инъекций	до 1,0 мл

Пример 2.

Синергическая противовоспалительная эффективность глазных капель

Для оценки синергической эффективности глазных капель были приготовлены глазные капли не содержащие водные дистилляты гамамелиса и цветков ромашки (таблица 2, контроль), или содержащие только водный дистиллят гамамелиса (таблица 3), или только водный дистиллят цветков ромашки (таблица 4).

Таблица 2. Препарат 2 (контроль)
Компонент	Содержание
нафазолина гидрохлорид	0,5 мг/мл
бензалкония хлорид	0,1 мг/мл
натрия гиалуронат	1,0 мг/мл
натрия хлорид	1,5 мг/мл
натрия дигидрофосфат дигидрат	4,4 мг/мл
натрия гидроксид	до рН 7,0-7,5
вода для инъекций	до 1,0 мл

Таблица 3. Препарат 3
Компонент	Содержание
нафазолина гидрохлорид	0,5 мг/мл
водный дистиллят гамамелиса	50,0 мг/мл
бензалкония хлорид	0,1 мг/мл
натрия гиалуронат	1,0 мг/мл
натрия хлорид	1,5 мг/мл
натрия дигидрофосфат дигидрат	4,4 мг/мл
натрия гидроксид	до рН 7,0-7,5
вода для инъекций	до 1,0 мл

Таблица 4. Препарат 4
Компонент	Содержание
нафазолина гидрохлорид	0,5 мг/мл
водный дистиллят цветков ромашки	50,0 мг/мл
бензалкония хлорид	0,1 мг/мл
натрия гиалуронат	1,0 мг/мл
натрия хлорид	1,5 мг/мл
натрия дигидрофосфат дигидрат	4,4 мг/мл
натрия гидроксид	до рН 7,0-7,5
вода для инъекций	до 1,0 мл

Крысам-самцам Вистар под общей анестезией наносили фильтровальную бумагу (диаметр 3 мм), пропитанную 1 н. NaOH на правую роговицу в течение 30 секунд. Затем поверхность глаза промывали 20 мл физ. раствора. Крыс рандомизировали в 4 группы. Щелочной ожог лечили нанесением на роговицу правого глаза 100 мкл глазных капель с составом табл. 1 (n=6), табл.2 (контроль, n=6), табл.3 (n=6), или табл.4 (n=6) два раза в день, в течение 5 дней. Через сутки после последнего введения, крысы были декапитированы и правый глаз был использован для оценки тяжести воспаления. Для этого, эпителий роговицы обрабатывали специфическими моноклональными антителами против провоспалительного цитокина TNF-a (1:100, ab6671; Abcam) с иммуноцитохимическим окрашиванием, как описано (Kasprzak A et al. J Histochem Cytochem. 2004;52:29-38) и плотность окрашивания эпителия (плотность TNF-альфа/мм²) оценивали по шкале 0-4 балла, где 0 баллов соответствовало 0% окрашенных клеток (нет TNF-альфа), 1 балл - менее 5% окрашенных клеток, 2 балла - 5-20% окрашенных клеток, 3 балла - 20-40% окрашенных клеток, и 4 балла - более 40% окрашенных клеток. Оценку проводили с использованием светогого микроскопа, увеличение x400. Результаты представлены в таблице 5 как среднее ± ошибка среднего (sem) плотности окрашивания TNF-альфа в эпителии. Статистический анализ выполняли однофакторным дисперсионным анализом с тестом Тьюки для множественных сравнений между группами.

Таблица 5.
Препарат	Плотность TNF-альфа, ед.	Эффект (контроль - препарат)
№1 (табл.1)	0,5 ± 0,2*	2,3
№2 (табл.2) контроль	2,8 ± 0,5	0
№3 (табл.3)	2,2 ± 0,5	0,6
№4 (табл.4)	1,8 ± 0,6	1,0
*Статистическое отличие от препарата №2 (p<0,05)

Из таблицы 5 следует, что глазные капли №1, содержащие водные дистилляты гамамелиса и цветков ромашки, обеспечили наибольшее достоверное снижение TNF-альфа после щелочного ожога по сравнению с контрольными каплями, не содержащими этих дисстиллятов (препарат №2). Причем, эффект снижения TNF-альфа при использовании препарата №1, содержащего оба дистиллята, был больше, чем сумма эффектов препаратов №3 и №4, содержащих только один из дистиллятов, гамамелиса или цветков ромашки, соответственно: 2,3 > 0,6 + 1,0 = 1,6. Таким образом, наличие водных дистиллятов гамамелиса и цветков ромашки обеспечивает синергический противовоспалительный эффект глазных капель настоящего изобретения, содержащих нафазолин.

1. Водные глазные капли, полученные из следующих компонентов, мг/мл:

нафазолина гидрохлорид	0,5
водный дистиллят гамамелиса	50,0
водный дистиллят цветков ромашки	50,0
вспомогательные вещества, каждое из
которых выбрано в пределах	от 0,1 до 4,4

и вода для инъекций до 1,0 мл.

2. Капли по п.1, полученные из следующих компонентов, мг/мл:

нафазолина гидрохлорид	0,5
водный дистиллят гамамелиса	50,0
водный дистиллят цветков ромашки	50,0
бензалкония хлорид	0,1
натрия гиалуронат	1,0
натрия хлорид	1,5
натрия дигидрофосфат дигидрат	4,4
натрия гидроксид	до рН 7,0-7,5

и вода для инъекций до 1,0 мл.

Изобретение относится к области композиционных материалов, конкретно к материалам, применяемым в медицине, в частности в офтальмологии для изготовления оптических офтальмологических имплантов, преимущественно интраокулярных линз, предназначенных для коррекции зрения после удаления катаракты. Материал для изготовления офтальмологических имплантов методом полимеризации в прозрачных формах под действием света содержит: a) 60-70 мас.% олигомера уретанди(мет)акрилата с концевыми (мет)акрилатными фрагментами, состоящего из следующих компонентов: (I) (мет)акрилат, (II) диизоцианат и (III) полиол и имеющего следующую структуру: гидрокси(мет)акрилат'-{(диизоцианат'-полиол - диизоцианат'')}-гидрокси(мет)акрилат'', где одна из изоционатных групп диизоцианата' и диизоцианата'', соответственно, соединена с гидрокси(мет)акрилатом' и гидрокси(мет)акрилатом'' с формированием уретановой связи и где оставшаяся изоционатная группа диизоцианата' и диизоцианата'', соответственно, соединена с гидроксильной группой полиола с формированием уретановой связи, где гидрокси(мет)акрилат' и гидрокси(мет)акрилат'' могут быть одинаковыми или отличаться и диизоцианат' и диизоцианат'' могут быть одинаковыми или отличаться, при этом полиол в олигомере уретанди(мет)акрилата может быть любым алифатическим диолом с разветвленной цепью, а также быть смесью нескольких, б) 20-34 мас.% компонента из группы (мет)акрилатных мономеров с ароматическими заместителями в боковой цепи, включающего по крайней мере один из следующих: 2-феноксиэтилметакрилат, бензилметакрилат, бензил-2-этилакрилат, фенилметакрилат, в) 5-25 мас.% компонента из группы (мет)акрилатных мономеров с алифатическими разветвленными заместителями в боковой цепи, включающего по крайней мере один из следующих: трет-бутилметакрилат, изобутилметакрилат, 2-этилгексилметакрилат, г) не менее чем 0.2 мас.% полимеризуемого УФ-фильтра, включающего УФ-поглощающие соединения бензофенонового или бензотриазольного ряда или их комбинацию, д) от 0.1 до 1 мас.% инициатора фотополимеризации, е) от 0.005 до 0.5 мас.% ингибитора радикальной полимеризации и в количестве, чтобы наблюдалась наибольшая разница между временем полного отверждения в облученной области и максимальным временем засветки, при котором не наблюдается результатов полимеризации в темновой зоне, включающего по крайней мере один из следующих: 4-трет-бутилпирокатехол; трет-бутилгидрохинон; 1,4-бензохинон; 6-трет-бутил-2,4-ксиленол; 2-трет-бутил-1,4-бензохинон; 3,5-ди-трет-бутил-o-бензохинон; 2,6-ди-трет-бутил-p-крезол; 2,6-ди-трет-бутилфенол; гидрохинон; 4-метоксифенол.

Способ лечения персистирующего эпителиального дефекта роговицы // 2792394

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии и может быть использовано для лечения персистирующего эпителиального дефекта роговицы. Способ включает длительное закрытие глазной щели и лечебное воздействие на роговицу, глазную щель закрывают путем наложения тейпов, плотно соединяющих верхнее и нижнее веко, сроком до полного заживления роговицы, в течение данного срока глазную щель открывают только для обследования и инсталляции лекарственных препаратов, включающих растворы антисептика пиклоксидина гидрохлорида 0,05% или антибиотика левофлоксацина 0,5% 4 раза в сутки, репарант в виде геля декспантенола 5% или кератопротектор в виде натрия гиалуроната 0,3% 4 раза в сутки, в сочетании с инстилляциями стероидного противовоспалительного препарата дексаметазона в концентрации 0,01-0,1% по убывающей схеме: 1-я неделя - 4 раза в день, 2-я неделя - 3 раза в день, 3-я неделя - 2 раза в день, 4-я неделя - 1 раз в день или без него.

Способ коррекции микроциркуляторных нарушений при постковидном синдроме // 2791660

Изобретение относится к офтальмологии и может быть использовано для коррекции микроциркуляторных нарушений при постковидном синдроме. Для этого проводят лазерную допплеровскую флоуметрию в наружном отделе бульбарной конъюнктивы в проекции цилиарного тела бесконтактно на расстоянии 2 мм от поверхности конъюнктивы зондом площадью 0,19 см2 излучением с длиной волны 0,8 мкм, глубиной 1,5 мм.

Способ лечения эндокринной офтальмопатии // 2791648

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, офтальмологии и физиотерапии, и может быть использовано для лечения эндокринной офтальмопатии. Проводят магнитотерапию путем транскраниального воздействия бегущим магнитным полем посредством двух терминалов разной полярности, расположенных битемпорально навстречу друг другу.

Способ выбора тактики лечения пациентов с инфекционным кератитом // 2791383

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для выбора тактики лечения пациентов с инфекционным кератитом. Способ включает обследование пациента с определением признаков активности заболевания и выбор фармакологического воздействия.

Офтальмологические фармацевтические композиции и их применение // 2791371

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для коррекции пресбиопии и других глазных заболеваний у субъекта. Офтальмологическая композиция содержит один терапевтически активный компонент, такой как пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, в концентрации 0,01-0,4% (масса/масса или масса/объем), смазывающее вещество и фармацевтически приемлемый носитель.

Растворимые полимерные глазные вставки и способ их применения // 2791026

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для увеличения толщины слезной пленки. Полимерная глазная вставка содержит один или более мукоадгезивных полимеров, которые являются биосовместимыми с поверхностью глаза и слезной пленкой глаза, пластификатор или смягчитель.

Лекарственное средство для лечения резистентного грибкового кератита и способ его применения // 2790703

Группа изобретений относится к офтальмологии, а именно к лечению резистентного грибкового кератита. Лекарственное средство для лечения резистентного грибкового кератита содержит биоконъюгат из 7% водной дисперсии квантовых точек группы Ag 10%:InP/ZnS с квантовым выходом 0,1% и длиной волны 795 нм и водного раствора противогрибкового препарата в пропорции 1:69.

Кристаллические формы соединения-ингибитора jak // 2790535

Изобретение относится к области органической химии, а именно к кристаллогидрату оксалатной соли 5–этил–2–фтор–4–(3–(5–(1–метилпиперидин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–имидазо[4,5–c]пиридин–2–ил)–1H–индазол–6–ил)фенола. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанного кристаллогидрата оксалата, способу лечения воспаления, ассоциированного с респираторным заболеванием или глазным заболеванием, применению указанного кристаллогидрата оксалата.

Препараты гидрофобных терапевтических средств, способы их получения и применения // 2789479

Изобретение относится к фармацевтике и медицине, а именно к применению полиморфа 1 флутиказона пропионата, имеющего кристаллическую форму (форма А), которая характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики при приблизительно 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 и 32,5 градусах 2θ и дополнительные пики при приблизительно 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 и 34,3 градусах 2θ, где указанный флутиказона пропионат находится в форме нанокристаллов, имеющих [001] кристаллографическую ось, по существу перпендикулярную к поверхности, которая определяет толщину нанокристаллов, для приготовления офтальмологического состава для местного применения для лечения или облегчения воспалительного состояния глаза, выбранного из воспалительного блефарита и сухости глаза.

Новые композиции 2,3-бис-(гидроксиметил)хиноксалин 1,4-ди-n-оксида для местного применения // 2791248

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к терапии и инфектологии, и предназначена для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний. Жидкая фармацевтическая композиция с антисептической активностью содержит 2,3-бис-(гидроксиметил)хиноксалин 1,4-ди-N-оксид и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, выбранное из ряда циклодекстринов.