Способ получения замещенных 2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов




Владельцы патента RU 2792619:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кубанский государственный университет" (ФГБОУ ВО "КубГУ") (RU)

Изобретение относится к высокоэффективному способу получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов общей формулы 1, где заместитель R представляет собой алифатический, незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель. Соединения общей формулы 1 являются важными интермедиатами в синтезе биологически активных молекул различного спектра действия, а также флуоресцентных красителей. Задачей настоящего изобретения является оптимизация способа получения соединений общей формулы 1 путем увеличения выхода целевых соединений и сокращения числа стадий получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов в расчете на малононитрил. Это достигается введением калиевой соли димера малононитрила вместо свободного димера малононитрила в реакцию с альдегидами в среде водной уксусной кислоты без добавления дополнительного катализатора. 12 пр.

 

Изобретение относится к способу получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов общей формулы 1:

где R = алифатический, незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель, являющихся:

- промежуточными продуктами в синтезе различных карбоциклических и гетероциклических соединений [Доценко, В.В. Реакции гетероциклизации с участием димера малононитрила (2-аминопропен-1,1,3-трикарбонитрила) / Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Семенова А.М. // Химия гетероциклических соединений. - 2018. - Т. 54. - №11. - С. 989-1019; Shaabani, A. Malononitrile dimer as a privileged reactant in design and skeletal diverse synthesis of heterocyclic motifs / Shaabani A., Hooshmand S.E. // Molecular diversity. - 2018. - Vol. 22. - №. 1. - P. 207-224;

- ингибиторами тирозинкиназы с антипролиферативным действием [Martin, В.L. Inhibition of calcineurin by the tyrphostin class of tyrosine kinase inhibitors / B.L. Martin // Biochemical pharmacology. - 1998. - Vol. 56. - №. 4. - P. 483-488; Wells, G.. Structural studies on bioactive compounds. 32. Oxidation of tyrphostin protein tyrosine kinase inhibitors with hypervalent iodine reagents / Wells G., Seaton A., Stevens M. F. G. // Journal of medicinal chemistry. - 2000. - Vol. 43. - №. 8. - P. 1550-1562;];

- ингибиторами почечных транспортеров мочевины UT-A1 [Lee, S. Nanomolar-potency 1,2,4-triazoloquinoxaline inhibitors of the kidney urea transporter UT-A1 / Lee S., Cil O., Diez-Cecilia E., Anderson M.O., Verkman A.S. // Journal of medicinal chemistry. - 2018. - Vol. 61. - №. 7. - P. 3209-3217]; - флуоресцентными красителями либо полупродуктами их синтеза [Ershov, О.V. Synthesis of fluorescent alkoxybenzylidene derivatives of malononitrile dimer in water in the presence of Triton X-100 / О.V. Ershov, I.N. Bardasov, A. Yu. Alekseeva, M. Yu. Ievlev, and M. Yu. Belikov // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2017. - vol. 53. - №. 7. - P. 1025-1029; Boila-Gockel A., Junek H. Spacer-chromoionophores-polymethine dye substituted aza-crown ethers with increased complexation ability // Journal fur praktische Chemie. - 1999. - Vol. 341. - №. 1. - P. 20-28; Parthasarathy, V. Combination of cyanine behaviour and giant hyperpolarisability in novel merocyanine dyes: beyond the Bond length alternation (BLA) paradigm V. Parthasarathy, R. Pandey, M. Stolte, S. Ghosh, F. Castet, F. Wirthner, P. Kumar Das, M. Blanchard-Desce // Chemistry-A European Journal. - 2015. - Vol. 21. - №. 40. - P. 14211-14217; Ershova, A.I. Synthesis and spectral studies of novel nicotinonitrile-based fluorescent dyes / A.I. Ershova, A.U. Alekseeva, О.V. Ershov, M.Yu. Ievlev, I.N. Bardasov // Dyes and Pigments. - 2022. - Vol. 197. - paper 109914] и ряда других соединений.

Традиционным способом получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 является конденсация димера малононитрила (2-аминопропен-1,1,3-трикарбонитрила) 2 с альдегидами RCHO в присутствии оснований в различных условиях. Необходимый для этого димер малононитрила 2 получают реакцией димеризации малононитрила в присутствии металлического натрия либо иных сильных оснований - этилата натрия, NaOH, KOH - с последующим подкислением образующейся соли димера малононитрила 3 избытком HCl [Carboni R.A., Coffman D.D., Howard Е.G. Cyanocarbon chemistry. XI. Malononitrile dimer // Journal of the American Chemical Society. - 1958. - Vol. 80. - №. 11. - P. 2838-2840; Liu J., Liu X., Zhen Z. Simple preparation of copolymer of styrene and 4-chloromethyl styrene and its application in NLO materials // Electronic Materials Letters. - 2012. - Vol. 8. - №. 4. - P. 451-455; Carboni R.A. 2-Amino-1,3,3-tricyano-2-propene and preparation of same. US Patent, No. 2,719,861. 4 Oct. 1955; Taylor E.C., Hartke K.S. The Reaction of Malononitrile with Hydrazine // Journal of the American Chemical Society. - 1959. - Vol. 81. - №. 10. - P. 2452-2455; Mittelbach M. An improved and facile synthesis of 2-amino-1,1,3-tricyanopropene // Monatshefte fur Chemie. - 1985. - Vol. 116. - №. 5. - P. 689-691] в соответствии со следующей схемой:

Наиболее эффективным и приводящим к максимальному выходу димера малононитрила 1 (87% в расчете на малононитрил) является способ, описанный в работе Мартина Миттельбаха [Mittelbach М. An improved and facile synthesis of 2-amino-1,1,3-tricyanopropene // Monatshefte fur Chemie. - 1985. - Vol. 116. - №. 5. - P. 689-691], заключающийся во взаимодействии малононитрила с KOH в абсолютном этиловом спирте, с выделением калиевой соли димера малононитрила 3, последующим ее растворением в минимальном объеме воды и подкислении концентрированной соляной кислотой до рН 4. Полученный димер малононитрила 2 требует дополнительной очистки через перекристаллизацию из воды.

Известен способ получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 взаимодействием димера малононитрила 2 с альдегидами в присутствии пиперидина при кипячении в метаноле в течение 1 ч [Banerjee S., Wang J., Pfeffer S., Ma D., Pfeffer L.M., Patil S.A., Li W., Miller D.D. Design, synthesis and biological evaluation of novel 5H-chromeno-pyridines as potential anti-cancer agents // Molecules. - 2015. - vol. 20. - №. 9. - P. 17152-17165] в соответствии со следующей схемой:

Недостатком данного метода является необходимость предварительного получения димера малононитрила 2, проведение реакции конденсации с альдегидами в относительно жестких условиях, введение в реакцию пиперидина как основного катализатора.

Известен способ получения 2-амино-4-(4-метоксифенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила взаимодействием димера малононитрила 2 с 4-метоксибензальдегидом в присутствии триэтиламина при 40-50°С в этаноле в течение 10 минут с последующим выдерживанием в течение 24 ч для полного осаждения [V.V. Dotsenko, A.I. Ismiev, А.N. Khrustaleva, K.А. Frolov, S.G. Krivokolysko, Е.A. Chigorina, А.P. Snizhko, V.М. Gromenko, I.S. Bushmarinov, R.K. Askerov, Т.М. Pekhtereva, S.Yu. Suykov, E.S. Papayanina, A.V. Mazepa, A.M. Magerramov. Synthesis, structure, and reactions of (4-aryl-3-cyano-6-oxopiperidin-2-ylidene)malononitriles // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2016. - Vol. 52. - №. 7. - P. 473-483] по следующей схеме:

Недостатком данного метода является необходимость предварительного получения димера малононитрила 2, а также длительное время реакции.

Известен способ получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 взаимодействием димера малононитрила 2 с альдегидами в присутствии неионогенного ПАВ Тритона Х-100 (20% мольных) и триэтиламина (50% мольных) при комнатной температуре в воде [Ershova, A.I. Synthesis and spectral studies of novel nicotinonitrile-based fluorescent dyes / A.I. Ershova, A.U. Alekseeva, О.V. Ershov, M.Yu. Ievlev, I.N. Bardasov // Dyes and Pigments. - 2022. - Vol. 197. - paper 109914] согласно схеме:

Недостатками данного метода являются необходимость предварительного получения димера малононитрила 2, использование детергента для гомогенизации реакционной массы, а также введение в реакцию значительных количеств триэтиламина как катализатора.

Известен способ получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 взаимодействием димера малононитрила 2 с альдегидами в присутствии каталитических количеств ацетата пиперидиния в EtOH при нагревании до 65-70°С в течение 10 мин [Alekseeva A.Y., Mikhailov D.L., Bardasov I.N., Ershov О.V., Nasakin О.E., Lyshchikov A.N. Heterocyclization of michael adducts of [3-diketones with arylmethylidene derivatives of malononitrile dimers // Russian Journal of Organic Chemistry. -2014. - Vol. 50. - №. 2. - P. 244-250; Levchenko A.G., Dahno P.G., Chikava A.R., Dotsenko V.V, Aksenov N.A., Aksenova I.V. Methylene components exchange in the reaction of cyanoacetohydrazide with 2-amino-4-arylbuta-1,3-diene-1,1,3-tricarbonitriles // Russian Journal of General Chemistry. - 2021. - Vol. 91. - №. 11. - P. 2129-2135] согласно схеме:

Недостатками данного метода являются необходимость предварительного получения димера малононитрила 2, необходимость предварительного получения и введение в реакцию катализатора - ацетата пиперидиния.

Известен способ получения 4-арил-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 взаимодействием димера малононитрила 2 с ароматическими альдегидами в присутствии пиперидина как катализатора при кипячении в этаноле в течение 0,5 ч [Gazit A., Yaish P., Gilon С., Levitzki A. Tyrphostins I: synthesis and biological activity of protein tyrosine kinase inhibitors // Journal of medicinal chemistry. - 1989. - Vol. 32. - №. 10. - P. 2344-2352] по следующей схеме:

Недостатками данного метода являются необходимость предварительного получения димера малононитрила 2, проведение реакции конденсации с альдегидами в относительно жестких условиях, введение в реакцию пиперидина как основного катализатора, а также колеблющиеся выходы целевых 4-арил-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 (53-90%).

Известен способ получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 взаимодействием димера малононитрила 2 с альдегидами в присутствии каталитических количеств ацетата пиперидиния (10% мольных) в изопропаноле при кипячении в течение 20 мин [Bardasov I.N., Alekseeva A.U., Mihailov D.L., Ershov О.V., Grishanov D.A. Double heteroannulation reactions of 1-naphthol with alkyl- and arylmethylidene derivatives of malononitrile dimer // Tetrahedron Letters. - 2015. - Vol. 56. - №. 14. - P. 1830-1832] согласно схеме:

Недостатками данного метода являются необходимость предварительного получения димера малононитрила 2, необходимость предварительного получения и введение в реакцию катализатора - ацетата пиперидиния, а также относительно жесткие условия синтеза.

Наиболее близким аналогом (прототипом) к предлагаемому техническому решению является способ получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 взаимодействием димера малононитрила 2 с альдегидами в присутствии ацетата пиперидиния в смеси бензола с уксусной кислотой при нагревании [Junek Н., Wolny В. Uber einige Kondensationsreaktionen von dimer em Malonitril, dimerem Cyanessigsaureathyl-bzw. -methylester mit aromatischen Aldehyden // Monatshefte fur Chemie. - 1976. - Vol. 107. - №. 4. - P. 999-1006] согласно схеме:

Недостатками данного метода являются необходимость предварительного получения димера малононитрила 2, относительно невысокие выходы целевых продуктов 1, необходимость предварительного получения и введение в реакцию заметных количеств катализатора - ацетата пиперидиния, а также использование токсичного бензола в качестве растворителя.

Задачей изобретения является усовершенствование способа получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1. Техническим результатом предлагаемого способа является сокращение числа стадий синтеза и увеличение выходов целевых продуктов.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается путем введения калиевой соли димера малононитрила 3 в реакцию с альдегидами в среде 25-50%-ной водной уксусной кислоты при умеренном нагревании (40-50°С). При этом сокращается число стадий для получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1, так как отсутствует необходимость выделения димера малононитрила 2 в индивидуальном виде. За счет сокращения числа стадий увеличивается выход 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 в расчете на малононитрил. Дополнительным преимуществом способа является отсутствие необходимости введения дополнительного катализатора. В качестве катализатора в предлагаемом способе выступает ацетат калия, который генерируется в ходе реакции из уксусной кислоты и калиевой соли димера малононитрила 3 согласно общей схеме:

где R = алифатический, незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель.

Повышение температуры выше указанного значения, необходимого для растворения исходных реагентов, не дает значимого повышения выхода целевых продуктов. Увеличение содержания воды в смеси больше 50-75% приводит к ухудшению растворимости исходных ароматических альдегидов в реакционной смеси.

Общими признаками предлагаемого способа и прототипа являются:

- использование альдегидов в качестве исходных соединений;

- использование в качестве катализаторов солей уксусной кислоты;

- проведение реакции в присутствии уксусной кислоты.

Отличительными признаками являются:

- использование калиевой соли димера малононитрила вместо димера малононитрила;

- генерирование катализатора (ацетата калия) в условиях синтеза, без необходимости его введения извне;

- проведение реакции в отсутствие бензола в среде водной уксусной кислоты.

Пример 1. Получение 2-амино-4-(4-метоксифенил)-бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,35 мл (2,92 ммоль) 4-метоксибензальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл воды. Смесь нагревают до 40°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся красно-оранжевый раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1), затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 2 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-иым этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(4-метоксифенил)-бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде ярко-желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 87%. ИК-спектр, ν, см-1: 3336, 3203 (N-H); 2229, 2214, 2201 (3 C≡N), 1672 (С=С). ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.88 (с, 3Н, ОСН3), 7.11 (д, 2Н, Ar, 3J=8.4 Гц), 7.85 (с, 1Н, Ar-СН=), 7.96 (д, 2Н, Ar, 3J=8.4 Гц), 8.81 (уш. с, 1H, NH2), 8.92 (уш. с, 1Н, NH2). Масс-спектр (ESI) m/z (Iотн, %): 251.6 [М+Н]+, 268.8 [М+H2O+Н]+, 329.6 [М+ДМСО+Н]+, 501.6 [2М+Н]+, 518.7 [2М+H2O+Н]+.

Пример 2. Получение 2-амино-4-(3,4-диметоксифенил)-бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,48 г (2,92 ммоль) 3,4-диметоксибензальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Смесь нагревают до 50°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся красно-оранжевый раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(3,4-диметоксифенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде ярко-желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 94%. ИК-спектр, ν, см-1: 3360, 3327, 3201 (N-H); 2220, 2202 (3 C≡N), 1682 (С=С). ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.84 (с, 3Н, ОСН3), 3.89 (с, 3Н, ОСН3), 7.13 (д, 1Н, Ar, 3J=8.6 Гц), 7.56 (д, 1H, Ar, 3J=8.6 Гц), 7.68 (уш. с, 1Н, Ar), 7.85 (с, 1Н, Ar-СН=), 8.81 (уш. с, 1Н, NH2), 8.92 (уш. с, 1H, NH2). Масс-спектр (ESI) m/z (Iотн, %): 281.9 [М+Н]+, 298.9 [М+H2O+Н]+, 359.6 [М+ДМСО+Н]4, 561.8 [2М+Н]+, 578.7 [2М+H2O+Н]+.

Пример 3. Получение 2-амино-4-(3-нитрофенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,44 г (2,92 ммоль) мета-нитробензальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Смесь нагревают до 50°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(3-нитрофенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде желто-коричневого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 95%. ИК-спектр, ν, см-1: 3365, 3335, 3221 (N-H); 2226, 2214 (3 C≡N), 1655 (С=С), 1537 (NO2), 1354 (NO2). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 7.64-7.72 (м, 2Н, Ar), 7.85 (д, 1H, Ar, 3J=7.2 Гц), 7.87 (с, 1H, Ar-СН=), 8.13 (д, 1H, Ar, 3J=7.2 Гц), 8.80 (уш. с, 1H, NH2), 8.90 (уш. с, 1H, NH2). Найдено, %: С 58.80; H 2.73; N 26.50. C13H7N5O2 (М 265.23). Вычислено, %: С 58.87; Н 2.66; N 26.41.

Пример 4. Получение 2-амино-4-(4-хлорфенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,41 г (2,92 ммоль) 4-хлорбензальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Смесь нагревают до 50°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(4-хлорфенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде ярко-желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 90%. ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 7.22 (д, 211, Ar, 3J=8.5 Гц), 7.96 (д, 2Н, Ar, 3J=8.5 Гц), 7.99 (с, 1Н, Ar-СН=), 8.80 (уш. с, 1Н, NH2), 8.90 (уш. с, 1Н, NH2). Найдено, %: С 61.30; Н 2.83; N 22.02. C13H7ClN4 (M 254.67). Вычислено, %: С 61.31; Н 2.77; N 22.00.

Пример 5. Получение 2-амино-4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,44 г (2,92 ммоль) ванилина, 1 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл воды. Смесь нагревают до 45°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде ярко-желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 74%. ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.82 (с, 3Н, ОСН3), 6.94 (д, 1Н, Ar, 3J=8.2 Гц), 7.45 (д, 1Н, Ar, 3J=8.2 Гц), 7.68 (уш. с, 1H, Ar), 7.85 (с, 1H, Ar-СН=), 8.80 (уш. с, 1Н, NH2), 8.90 (уш. с, 1H, NH2), 10.30 (уш.с, 1H, ОН). Найдено, %: С 63.20; Н 3.80; N 21.01. C14H10N4O2 (М 266.25). Вычислено, %: С 63.15; Н 3.79; N 21.04.

Пример 6. Получение 2-амино-4-(4-нитрофенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,43 г (2,92 ммоль) 4-нитробензальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Смесь нагревают до 50°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции и выпадения осадка продукта (около 10 минут) (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(4-нитрофенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде ярко-желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 75%. ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 7.92 (д, 2Н, Ar, 3J=8.5 Гц), 7.95 (с, 1Н, Ar-СН=), 8.29 (д, 2Н, Ar, 3J=8.5 Гц), 8.80 (уш. с, 1H, NH2), 8.90 (уш. с, 1Н, NH2). Найдено, %: С 58.82; Н 2.72; N 26.40. C13H7N5O2 (М 265.23). Вычислено, %: С 58.87; Н 2.66; N 26.41.

Пример 7. Получение 2-амино-4-(2-тиенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,27 мл (2,92 ммоль) тиофен-2-карбальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Смесь нагревают до 40°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся коричневый раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(2-тиенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде ярко-желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 77%. ИК-спектр, ν, см-1: 3340, 3217 (N-H); 2220, 2204 (3 C≡N), 1664 (С=С). ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 7.15-7.17 (м, 1H, Ar), 7.75-7.77 (м, 1H, Ar), 7.85-7.90 (м, 2Н, Ar, СН=), 8.80 (уш. с, 1Н, NH2), 8.90 (уш. с, 1Н, NH2). Найдено, %: С 58.42; Н 2.75; N 24.70. C11H6N4S (М 226.26). Вычислено, %: С 58.39; Н 2.67; N 24.76.

Пример 8. Получение 2-амино-5-метилгекса-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,28 мл (2,92 ммоль) свежеперегнанного изомасляного альдегида, 1 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл воды. Смесь нагревают до 40°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают на воздухе. Получают 2-амино-5-метилгекса-1,3-диен-1,1,3-трикарбоиитрил в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 71%. ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.14 (д, 6Н, 2 СН3, 3J=6.5 Гц), 2.75-2.78 (м, 1Н, СН(СН3)2), 7.25-7.27 (м, 1Н, -СН=), 8.80 (уш. с, 1Н, NH2), 8.90 (уш. с, 1H, NH2). Найдено, %: С 64.43; Н 5.55; N 30.02. C10H10N4 (М 186.21). Вычислено, %: С 64.50; Н 5.41; N 30.09.

Пример 9. Получение 2-амино-4-(5-метил-2-фурил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,30 мл (2,92 ммоль) 5-метилфурфурола, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Смесь нагревают до 40°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся коричневый раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(5-метил-2-фурил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде желто-коричневого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 74%. ИК-спектр, ν, см-1: 3344, 3205 (N-H); 2229, 2216, 2197 (3 C≡N), 1678 (С=С). ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 6.52 (д, 1Н, Ar, 3J=3.2 Гц), 7.36 (д, 1H, Ar, 3J=3.2 Гц), 7.87 (с, 1Н, Ar-СН=), 8.80 (уш. с, 1Н, NH2), 8.90 (уш. с, 1Н, NH2). Найдено, %: С 64.22; Н 3.70; N 24.90. C12H8N4O (М 224.22). Вычислено, %: С 64.28; Н 3.60; N 24.99.

Пример 10. Получение 2-амино-4-(2-фурил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,26 мл (2,92 ммоль) свежеперегнанного фурфурола, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Смесь перемешивают без нагревания, при этом смесь гомогенизируется.

Образовавшийся коричневый раствор перемешивают при 25°С температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(2-фурил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде коричневого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 71%. ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 6.88-6.89 (м, 1Н, Ar), 7.49-7.50 (м, 1Н, Ar), 7.92 (с, 1H, СН=), 8.22-8.23 (м, 1H, Ar), 8.80 (уш. с, 1Н, NH2), 8.90 (уш. с, 1H, NH2). Найдено, %: С 62.82; Н 2.90; N 26.70. C11H6N4O (М 210.19). Вычислено, %: С 62.86; Н 2.88; N26.66.

Пример 11. Получение 2-амино-4-[4-(диметиламино)фенил]бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,44 г (2,92 ммоль) 4-диметиламинобензальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл воды. Смесь нагревают до 50°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся красно-оранжевый раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции и выпадения осадка продукта (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 2 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-[4-(диметиламино)фенил]бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде ярко-оранжевого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 88%. ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.08 (с, 6Н, N(CH3)2), 6.95 (д, 2Н, Ar, 3J=8.6 Гц), 7.86 (д, 2Н, Ar, 3J=8.6 Гц), 7.90 (с, 1Н, Ar-СН=), 8.80 (уш. с, 1Н, NH2), 8.90 (уш. с, 1H, NH2). Найдено, %: С 68.37; Н 5.06; N 26.55. C15H13N5 (М 263.30). Вычислено, %: С 68.42; Н 4.98; N 26.60.

Пример 12. Получение 2-амино-4-фенилбута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,30 мл (2,92 ммоль) свежеперегнанного бензальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл воды. Смесь нагревают до 40°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся желто-оранжевый раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции и выпадения осадка продукта (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 2 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-фенилбута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 85%. ЯМР 1H (200 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д,: 7.42-7.55 (м, 5Н, Ph), 7.95 (с, 1Н, Ar-СН=), 8.85 (уш. с, 1Н, NH2), 8.97 (уш. с, 1Н, NH2). Найдено, %: С, 70.84; Н, 3.76; N, 25.37. C13H8N4 (М 220.23). Вычислено, %: С 70.90; Н 3.66; N 25.44.

Как видно из приведенных примеров конкретного выполнения, выходы 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 существенно возрастают в расчете на малононитрил при введении в реакцию с альдегидами калиевой соли димера малононитрила 3 вместо димера малононитрила 2 в водной уксусной кислоте без необходимости введения дополнительного катализатора.

На основании изложенного следует вывод, что предлагаемое техническое решение является новым, обладает отличительными признаками и может быть масштабировано для использования в тонком органическом синтезе.

Способ получения замещенных 2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов общей формулы 1:

где R = алифатический, незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель,

отличающийся тем, что калиевую соль димера малононитрила вводят в реакцию с альдегидами в среде водной уксусной кислоты без нагревания или с нагреванием при температуре 40-50°С.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы AA, где m=0, 1 или 2; n=0, 1 или 2; o=1 или 2; p=0, 1, 2 или 3, A представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S, N, или моноциклический или бициклический C6-C10арил; B представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S, N, 7-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S, N или моноциклический или бициклический C6-C10арил; при этом по меньшей мере одна R6 находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NH(CO) формулы AA; каждая из R1 и R2 независимо выбрана из C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, галогена, CN, COC1-C6алкила, CO2C1-C6алкила, C6-C10арила, S(O2)C1-C6алкила, S(O)C1-C6алкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, содержащего один гетероатом, выбранный из N, где C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, NR8R9, 3-7-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О и N; где каждый C1-C6алкил и каждый C1-C6алкокси, представляющие собой заместители R1 или R2, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним-тремя атомами галогена или оксо; или по меньшей мере одна пара R1 и R2 на смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила; каждая из R6 и R7 независимо выбрана из C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, галогена, CN, C6-C10арила, C3-C10циклоалкила, где каждая из R6 и R7 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, C1-C6алкила, или по меньшей мере одна пара, состоящая из R6 и R7 при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C4-C8карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C1-C6алкила, C1-C6алкокси; каждая из R8 и R9 в каждом случае независимо выбрана из водорода, C1-C6алкила, COR13, CO2R13; где C1-C6алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, группами C1-C6алкокси, группами C3-C7циклоалкила; R13 представляет собой C1-C6 алкил; R3 представляет собой водород; и R14 представляет собой водород, C1-C6алкил.

Настоящее изобретение относится к сульфонилмочевинам формулы (II) или их фармацевтически приемлемым солям: где А, В, D и Е независимо выбраны из С, N, О и S, но по меньшей мере один из них представляет собой С и по меньшей мере один из них представляет собой N; каждая пунктирная линия может обозначать связь; каждый случай R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогенида, циано, C1-С6 алкила, С1-С6 алкиламино, C1-C6 алкилгидрокси, С3-С6 циклоалкила, алкилфенила, фенила, бензила, C1-C6 сложного эфира, С2-С6 алкенила, С1-С6 трифторалкила и С1-С6 алкокси, каждый из которых может быть необязательно замещенным, по необходимости, где любой необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-10 алкила; С3-6 циклоалкила; гидроксиалкила; С1-10 алкокси; С2-10 алкенила; С2-10 алкинила; С6-C12 арила; арилокси; гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S; гетероциклила, имеющего от 5 до 8 атомов в кольце, и из этих атомов от 1 до 4 являются гетероатомами, выбранными из N, О и S; гало; гидроксила; галогенированного алкила; амино; алкиламино; ариламино; ацила; амидо; CN; NO2; N3; СН2ОН; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; С1-3 алкилтио; сульфата; сульфоновой кислоты; эфиров сульфокислот; фосфоновой кислоты; фосфата; фосфоната; моно-, ди- или трифосфатных эфиров; тритила; монометокситритила; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; и триалкилсилила; где R24 и R25 - каждый независимо выбран из Н и С1-10 алкила; и R2 выбран из 2,6-диалкилфенила, 2,6-диалкил-4-галофенила, 2,6-дициклоалкилфенила, 2,6-дициклоалкил-4-галофенила, и: где каждый случай Y независимо выбран из С, N, S и О, который может быть необязательно замещенным, по необходимости, где любой необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-10 алкила; С3-6 циклоалкила; гидроксиалкила; С1-10 алкокси; С2-10 алкенила; С2-10 алкинила; C6-C12 арила; арилокси; гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S; гетероциклила, имеющего от 5 до 8 атомов в кольце, и из этих атомов от 1 до 4 являются гетероатомами, выбранными из N, О и S; гало; гидроксила; галогенированного алкила; амино; алкиламино; ариламино; ацила; амидо; CN; NO2; N3; СН2ОН; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 алкилтио; сульфата; сульфоновой кислоты; эфиров сульфокислот; фосфоновой кислоты; фосфата; фосфоната; моно-, ди- или трифосфатных эфиров; тритила; монометокситритила; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; и триалкилсилила; где R24 и R25 каждый независимо выбран из Н и С1-10 алкила; и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гало, циано, амида, сульфонамида, ацила, гидроксила, C1-C6 алкила, С1-С6-галоалкила, С3-С5 циклоалкила и С1-С6 алкокси, все из которых могут быть необязательно замещены, по необходимости, гало, циано или C1-С6 алкокси, проявляющим полезную активность в ингибировании активации инфламмасомы NLRP3.

Изобретение относится к новым бис-сульфонамидным производным формулы I: , а также к фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, пригодные для лечения воспалительных заболеваний глаз или кожных воспалительных заболеваний.

Изобретение относится к новым аминотетралиновым производным формулы (I) и их физиологически переносимым солям. Соединения обладают свойствами ингибиторов транспортера глицина, в частности активности GlyT1, и могут найти применение при лечении неврологических и психиатрических расстройств, таких как деменция, биполярное расстройство, шизофрения и др., или при лечении боли, связанной с дисфункцией глицинергической или глутаматергической нейропередачи.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Alk представляет собой C1-C6алкильную группу; G представляет собой C=O и Q представляет собой CR51R52 или NR51, где R51 и R52, будучи одинаковыми или разными, независимо один от другого, представляют собой H, C1-C6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, фенокси, бензилокси, C1-С6алкокси и гидрокси; C3-C6циклоалкилС1-С6алкил; фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; фениламидоС1-С6алкил; фенилС1-С6алкиламидоС1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6алкоксигруппой; или R51 и R52, совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют группу C=O или С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; M1 представляет собой CR49, где R49 представляет собой H; M2 представляет собой CR50, где R50 представляет собой H; R38 представляет собой Н, C1-C6алкил, замещенный феноксигруппой; С3-С6циклоалкилС1-С6алкил; арилС1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксил, N-метиламидо, гидрокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, циано, галоген, перфторС1-С6алкил, нитро, формил, гидроксиС1-С6алкил и амино, причем арильный фрагмент представляет собой фенил или нафтил; и гетероарилС1-С6алкил, где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из С1-С6алкокси или гидроксиС1-С6алкила, пиразолил или изоксазолил, замещенные 1 или 2 С1-С6алкильными группами; R47 и R48 представляют собой С1-С6алкил.

Изобретение относится к сульфонамидным соединениям формулы (1) или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой А представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 2 атомами галогена, C1-6 алкильной группой, трифторметильной группой, С1-6 алкоксигруппой или -SCH3 группой, тиофенил, необязательно замещенный C1-C6 алкильной группой или атомом галогена, пиридинил, необязательно замещенный атомом галогена, нафталенил или дигидроинденил; R1 представляет собой следующие формулы (Rla) или (Rlb): [в формулах (Rla) и (Rlb) Ar1 представляет собой следующие формулы (Arla), (Arlb) или (Ar1c): (каждый R5 и R6 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена, C1-6 низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена); Ar2 представляет собой следующие формулы (Ar2a), (Ar2b) или (Ar2c): (каждый R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена, или C1-6 низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена, аминогруппу, нитрогруппу, С2-6 ацильную группу, или R7 и R8 образуют вместе -СН2СН2О-; R9 представляет собой атом водорода или -J-COOR10; J представляет собой ковалентную связь, алкилен, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкенилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, или алкинилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, где один атом углерода в упомянутых алкиленовых группах может быть заменен атомом кислорода, атомом серы, NR11, CONR11 или NR11CO в любом химически разрешенном положении; R11 представляет собой атом водорода; и R10 представляет собой атом водорода); и р равно 0 или 1]; R2 представляет собой C1-6 алкильную группу; каждый R3 и R4 независимо представляет собой C1-6 алкильную группу; * обозначает асимметрический атом углерода; и m равно целому числу от 1 до 3.

Изобретение относится к соединениям, имеющим строение согласно формуле I, где: Х атом азота или углерода; Аr представляет собой фенил или гетероароматический цикл, выбранный из пиразолила, фуранила, тиофенила и изоксазолила; R1 представляет собой водород, галоген, CN или (C1-С4)алкил; R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (С1-С3)алкокси; R 3 и R5 независимо представляют собой водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4 )алкокси, (С1-С4)алкенил или гидроксилметил; R4 представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C1-С4)алкокси или арил(С 1-С4)алкокси; R6 представляет собой водород, необязательно фторированный (С1-С4 )алкил; каждый R7 независимо представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C1-С4 )алкил или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (C 1-С4)алкокси; или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (II-А), или к его фармацевтически приемлемой соли: [в которой символы имеют следующие значения: R 10-R12: одинаковые или различные, обозначают, каждый, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR 0, -O-галоген-низший алкил или -CN, R13: R 0, галоген, галоген-низший алкил, -OR0, -O-галоген-низший алкил или -CN, кольцо В: бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, R 14: R0, галоген или -OR0, R0 : одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил, Y1: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или -O-низший алкилен-, и Z1: -CO2R 0 или -СO-NH-SO2-низший алкил].

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, выбранным из следующей группы соединений: (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(пентафторсульфанил)бензил)бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1S,2S,4R)-N-(3-(пентафторсульфанил)бензил)бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид, 5-хлор-N-(4-(пентафторсульфанил)бензил)тиофен-2-карбоксамид, и к фармацевтической композиции для профилактики или лечения расстройства, связанного с аберрантной активностью калиевых каналов.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-06-16 2023-03-22T11:20:34
Наверх