Соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов



Соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов
Соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов
Соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов
Соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов
Соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов
Соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов
Соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов
Соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов
Соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов
Соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов

 


Владельцы патента RU 2430086:

Н.В. ОРГАНОН (NL)
ФАРМАКОПИЯ, ИНК. (US)

Изобретение относится к соединениям, имеющим строение согласно формуле I, где: Х атом азота или углерода; Аr представляет собой фенил или гетероароматический цикл, выбранный из пиразолила, фуранила, тиофенила и изоксазолила; R1 представляет собой водород, галоген, CN или (C14)алкил; R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (С13)алкокси; R3 и R5 независимо представляют собой водород, (С14)алкил, (С14)алкокси, (С14)алкенил или гидроксилметил; R4 представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C14)алкокси или арил(С14)алкокси; R6 представляет собой водород, необязательно фторированный (С14)алкил; каждый R7 независимо представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C14)алкил или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (C14)алкокси; или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям. Также изобретение относится к применению соединений формулы (I) в фармацевтической композиции и для получения лекарственного средства, предназначенных для лечения, цель которого состоит в изменении уровня активности вторичного сигнала после активации рецептора глюкокортикоидов. Технический результат - соединения формулы I для изменения уровня активности вторичного сигнала после активации рецептора глюкокортикоидов. 3 н. и 4 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к соединениям, взаимодействующим с рецептором глюкокортикоидных стероидов, и к применению этих соединений для лечения расстройств, связанных со стрессом, депрессии и тревоги.

В организме рецептор глюкокортикоидов (GR) участвует во множестве функций, главным образом тех, которые являются прямым следствием опыта угрожающих и/или опасных событий. В частности, агонисты GR можно использовать для модулирования иммунного ответа. Рецепторы GR также присутствуют в центральной нервной системе, в ткани которой их роль труднее связать с конкретными физиологическими функциями. Тем не менее, сообщалось, что антагонисты полезны в лечении депрессии. Большинство соединений, которые сделаны доступными для терапевтических вмешательств, направленных на рецептор глюкокортикоидов, имеют стероидный скелет, вследствие чего их труднее синтезировать, чем нестероидные соединения, и они нередко менее специфичны в отношении рецептора GR по сравнению с другими хорошо известными ядерными рецепторами, такими как рецептор прогестерона, рецептор андрогенов, рецептор минералокортикоидов или рецептор эстрогенов.

Преимущества заключаются в том, что такие соединения легче синтезировать, и они могут иметь меньше побочных эффектов.

Таким образом, настоящее изобретение делает доступными соединения, чье строение соответствует формуле I

,

где:

X представляет собой атом азота или углерода;

Ar представляет собой бензольный или гетероароматический цикл;

R1 представляет собой водород, галоген, CN или (C1-C4)алкил;

R2 представляет собой водород, галоген или необязательно фторированный (C1-C3)алкокси;

R3 и R5 независимо представляют собой водород, необязательно галогенированный (C1-C4)алкил, необязательно галогенированный (C1-C4)алкокси, необязательно галогенированный арил(C1-C4)алкокси, необязательно галогенированный (C2-C4)алкенил или гидроксилметил;

R4 представляет собой водород, галоген, необязательно галогенированный (C1-C4)алкокси или необязательно галогенированный арил(C1-C4)алкокси;

R6 представляет собой водород, бензил, необязательно замещенный одним галогеном и более, или (C1-C4)алкил,

или R6 представляет собой необязательно галогенированный (C1-C4)алкил; в более конкретном варианте осуществления R6 представляет собой водород или необязательно галогенированный (C1-C4)алкил;

каждый R7 независимо представляет собой водород, галоген, необязательно галогенированный (C1-C4)алкил или необязательно галогенированный (C1-C4)алкокси;

и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли.

Другим вариантом осуществления является соединение, определенное выше, за исключением следующего:

Ar представляет собой тиазол, тиофен, изоксазол, фуран или 1H-пиразол;

R1 представляет собой водород, галоген, CN или метил, где предпочтительными галогенами являются фтор или хлор;

R2 представляет собой водород, галоген или необязательно фторированный (C1-C2)алкокси, где предпочтительным галогеном является хлор;

R3 и R5 независимо представляют собой водород, (C1-C3)алкил, бензилокси, (C2-C3)алкенил, гидроксилметил или необязательно фторированный метокси;

R4 представляет собой водород, F, Cl или метокси, и по меньшей мере один из R3, R4 и R5 является водородом;

R6 представляет собой водород или метил;

каждый R7 независимо представляет собой водород, необязательно фторированный метил, необязательно фторированный метокси, F, Cl, бром или циано;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

Другой более специфичный вариант осуществления относится к соединению, которое определено формулой 1, где:

X представляет собой атом азота или углерод;

Ar представляет собой бензольный или гетероароматический цикл;

R1 представляет собой галоген, CN или (C1-C4)алкил;

R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный (C1-C3)алкокси;

R3 и R5 независимо представляют собой водород, необязательно галогенированный (C1-C4)алкил, необязательно галогенированный (C1-C4)алкокси, необязательно галогенированный арил(C1-C4)алкокси, необязательно галогенированный (C2-C4)алкенил или гидроксилметил;

R4 представляет собой водород, галоген, необязательно галогенированный (C1-C4)алкокси или необязательно галогенированный арил(C1-C4)алкокси;

по меньшей мере один из R3, R4 или R5 является водородом;

R6 представляет собой водород или метил;

каждый R7 независимо представляет собой галоген, необязательно галогенированный (C1-C4)алкил или необязательно галогенированный (C1-C4)алкокси;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

Использованные термины имеют следующее значение:

Префиксы (C1-C3) или (C1-C4) и так далее имеют обычное значение, ограничивая значение указанной группы до группы, состоящий из 1-3, 1-4 и так далее атомов углерода.

Алкил представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода.

Примеры (C1-C6)алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и третичный бутил.

Алкенил представляет собой разветвленную или неразветвленную алкенильную группу. Примеры (C2-C3)алкенильных групп включают этенил, 1-пропенил и 2-пропенил.

Гетероароматический цикл представляет собой кольцевую структуру с циркулярной делокализованной системой связей, содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, например пиридил, тиазол, тиофен, изоксазол, фуран, 1Н-пиразол, тиадиазолил, тиенил.

«Галогенированный» означает, что в группе находится один заместитель-галоген и более, например CF3 является галогенированным метилом.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые являются, применительно к введению фармацевтического состава людям или животным, подходящим для применения с точки зрения безопасности и отсутствия раздражения, аллергических реакций и тому подобного, и имеют соразмерное отношение польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли известны в данной области техники. Они могут быть получены во время заключительного выделения и очистки соединений по изобретению или отдельно посредством реакции свободного основания с подходящей неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или с органической кислотой, такой как аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное. Кислое соединение может реагировать с органическим или неорганическим основанием, например гидроксидом натрия, гидроксидом калия или гидроксидом лития.

Соединения по изобретению могут использоваться в лечении, которое направлено на изменение уровня активности вторичного сигнала после активации рецептора глюкокортикоидов, главным образом за счет своего действия, вмешивающегося в естественное действие активации рецептора глюкокортикоида. Ядерный рецептор является модулятором генома, причем эта модуляция может быть «включена» или «выключена», или ослабляться рецептором, когда он занят соединением, взаимодействующим с рецептором. Такие препараты предназначены для лечения депрессии, тревоги, особо следует упомянуть посттравматическое стрессовое расстройство, и заболеваний, сопровождающихся патологическими нарушениями в системе гипофиз - кора надпочечников, которые проявляются, например, высокими уровнями кортизола в плазме, или заболеваний, при которых имеется патологическая/дисфункциональная активность GR. Ввиду этих применений изобретение также относится к применению соединения по изобретению для изготовления лекарственного препарата для указанного лечения и для лечения указанных заболеваний или симптомов. Специалисту в данной области техники будет ясно, что это применение предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, необязательно в комбинации с другими применимыми лекарственными средствами, больному, который будет подвергаться лечению. Подразумевается, что количество будет выражаться числом молей или массой свободного основания соединения в фармацевтической композиции.

Методы определения связывания рецептора, также как методы определения биологической активности соединений in vitro и in vivo, известны. В качестве метода in vitro биотехнологически экспрессированный рецептор можно привести в контакт с тестируемым соединением и измерить связывание или стимуляцию, или ингибирование функционального ответа. Для измерения связывания может использоваться изолированный цитозоль, содержащий экспрессированный GR. Могут использоваться соединения с радиоактивной или флюоресцентной меткой. В качестве эталонного соединения может использоваться природный гормон или другие соединения, связывающиеся с рецептором. В качестве альтернативы может исследоваться конкурентное связывание. Специфичность рецептора GR можно определить при тестировании соединения по отношению к рецептору не только глюкокортикоидов, но также и по отношению к другим известным рецепторам, таким как рецептор прогестерона, рецептор андрогенов, рецептор минералокортикоидов и/или рецептор эстрогенов.

Для измерения функционального ответа in vitro изолированная ДНК, кодирующая ген рецептора глюкокортикоидов, предпочтительно рецептор человека, экспрессируется в подходящих клетках-хозяевах. Такая клетка может быть клеткой яичника китайского хомячка (CHO), но подходят и другие клетки. Предпочтительно клетки происходят от млекопитающих.

Способы конструирования клеточных линий, экспрессирующих рекомбинантный рецептор глюкокортикоидов, известны в данной области техники. Экспрессия рецептора достигается за счет экспрессии ДНК, кодирующей желаемый белок. Как известно, теперь доступны экспрессионные системы, которые совместимы с самыми разнообразными хозяевами, включая прокариотических хозяев, таких как бактерии, и эукариотических хозяев, таких как дрожжи, растительные клетки, клетки насекомого, клетки млекопитающего, клетки птицы и тому подобное. Затем клетки, экспрессирующие рецептор, контактируют с тестируемым соединением, чтобы наблюдать модуляцию функционального ответа.

В дополнение к прямому измерению содержания мРНК или белка в клетках, подвергнутых воздействию, могут использоваться клетки, которые в дополнение к трансфекции ДНК, кодирующей рецептор, также трансфицированы второй ДНК, кодирующей репортерный ген, экспрессия которого меняется в ответ на связывание рецептора по отношению к чувствительным элементам промотора конкретного репортерного гена. Такие чувствительные элементы могли бы быть классическими элементами, чувствительными к гормонам, известными в данной области техники и описанными в Beato, M, Chalepakis, G, Schauer, M, Slater, EP (1989) J. Steroid Biochem. 5:737-47, или их можно сконструировать таким способом, чтобы они связывались с новыми чувствительными элементами. В целом, экспрессия репортерного гена может контролироваться любым чувствительным элементом, реагирующим на связывание с рецептором глюкокортикоидов. Подходящими репортерными генами являются, например, LacZ, щелочная фосфатаза, люцифераза светлячка и белок зеленой флюоресценции.

Соединения по изобретению могут связываться с рецептором GR

с аффинностью <10-6 M. Более предпочтительно соединения обладают аффинностью связывания <10-7 M и еще лучше 10-8 M.

Квалифицированный специалист признает, что желаемые значения EC50 зависят от тестируемого соединения. Однако соединение, которое имеет более высокий EC50, чем упомянутое выше, но является высокоселективным по отношению к рецептору GR, может быть даже лучшим соединением с позиции ослабления побочных эффектов.

Введению соединения по изобретению очень поможет изготовление фармацевтических композиций. Поэтому настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению, смешанное с фармацевтически приемлемым наполнителем, таким как наполнители, описанные в Gennaro et al., Remmington: The Science и Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott, Williams и Wilkins, 2000; особенно см. часть 5: фармацевтическое производство. Подходящие наполнители сделаны доступными, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition; Editors A. Wade и P.J.Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994. Смеси соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого наполнителя могут быть спрессованы в твердые дозированные единицы, такие как таблетки, или переработаны в капсулы или суппозитории. Для изготовления дозированных единиц, например таблеток, предусмотрено применение обычных добавок, таких как наполнители, красители и полимерные связующие. В целом, может использоваться любая фармацевтически приемлемая добавка, которая не мешает функции активных соединений. Подходящие наполнители, с которыми фармацевтические композиции могут быть приготовлены и введены, включают лактозу, крахмал, целлюлозу и их производные или их смеси, используемые в подходящем количестве. Обычно путь введения будет представлять собой пероральный прием или введение ректального суппозитория. Другие пути введения препаратов, содержащих соединение по изобретению, могут представлять собой инъекции в вены, подкожное или внутримышечное введение.

Способы синтеза соединения по настоящему изобретению приведены на схемах ниже и в процедурах, содержащихся в примерах. В каждой из схем группы R и X соответствуют характеру замены, отмеченному в примерах и формуле I. Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать, используя методы, известные специалистам в данной области техники.

Соединения по настоящему изобретению получают посредством различных реакций кросс-сочетания, опосредованных металлом [Suzuki et al., Chem. Rev., 95: 2457, (1995) и Nicolaou et al. Angew. Chem. Intl. Edn., 44 (29), 4442-4489 (2005)], где реагент I (Y - бороновая кислота, эфир бороновой кислоты, галид, трифлат или другой совместимый партнер сочетания) и реагент II (Z - галид, трифлат, бороновая кислота, эфир бороновой кислоты или другой совместимый партнер сочетания) соединяются, что дает биарилкарбонил, содержащий промежуточные соединения III (схема 1). Реагенты общего строения I и II или имеются в продаже, или их легко получить, используя пути синтеза, которые хорошо документированы в литературе.

Вышеупомянутую реакцию типично проводят путем реагирования подходящего арильного соединения, содержащего бром, йод или трифлат, с производным бороновой кислоты в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и основания в растворителе, таком как толуол или диметилформамид.

Затем промежуточные биарилкарбонильные производные III превращают в производные биариламинов V через промежуточные производные иминов IV, где R8 - H, арил/алкилсульфинат, простой эфир оксима (схема 2). Реагенты общей формулы III, IV и V или имеются в продаже, или легко доступны посредством способов синтеза, которые хорошо документированы в литературе [Ellman et al., Acc. Chem. Res., 35, 984-995 (2002)].

Соединения общей формулы V также можно получить, начиная с реагентов общей формулы VI и совместимых реагентов общей формулы I, где Y и Z таковы, как указано выше (схема 3). В целом, защищенные азотом производные формулы VI, где, например, NPg - NH2, NHBoc, сульфонамид, фталоил, N-сульфонилимид или имеются в продаже, или легко доступны посредством способов синтеза, которые хорошо документированы в литературе.

Подобные способы также можно использовать для асимметричного синтеза хирального промежуточного соединения типа V посредством, например, восстановления хиральных производных имина типа IV, где R8 = S(O)tBu (энантиомер R или S), как описано Ellman [Ellman et al., Acc. Chem. Res., 35, 984-995 (2002)] (схема 4).

Соединения общей формулы V можно превратить в соединения формулы I по настоящему изобретению с помощью реакции с ацилирующими реагентами, такими как сульфонилхлориды или активированные эфиры сульфокислот (схема 5). Необходимые сульфонилхлориды или активированные эфиры сульфокислот или имеются в продаже, или легко доступны посредством способов синтеза, которые хорошо документированы в литературе.

Вышеупомянутую реакцию типично проводят посредством реакции амина V и арилсульфонилхлорида в растворителе, таком как дихлорметан, и в присутствии органического основания, такого как триэтиламин.

Процедуры синтеза соединений по настоящему изобретению также включают стадии анализа и очистки с использованием таких методов, как колоночная хроматография, флэш-хроматография, тонкослойная хроматография (ТСХ), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), дистилляция и рекристаллизация. Соединения можно охарактеризовать, используя методы, известные в химии, включая спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР) - протонную (1H) ЯМР и ЯМР углерода-13 (13C), инфракрасную (ИК) и ультрафиолетовую (УФ) спектроскопию, элементный анализ, ВЭЖХ и масс-спектроскопию (ЖХМС), удельное вращение ([α]D) и точку плавления (т.пл.).

Некоторые соединения по настоящему изобретению обладают по меньшей мере одним стереогенным атомом углерода, и следовательно, их можно получить в виде чистого энантиомера или диастереомера, или смеси энантиомеров. Способы получения как чистых энантиомеров [Ellman et al., Acc. Chem. Res., 35, 984-995 (2002)], так и рацемических смесей описаны в следующих примерах, то же относится и к хиральной хроматографии рацемической смеси, позволяющей разделить входящие в состав смеси энантиомеры.

Пример 1

[1-(5'-хлор-2'-этоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Суспензию 5-хлор-2-этоксифенилбороновой кислоты (601 мг, 3,0 ммоль), палладия(II) ацетата (33 мг, 0,15 ммоль) и (R)-1-(4-бромофенил)этиламина (295 мг, 1,5 ммоль) в воде (4 мл) нагревали в течение 5 мин до 200°C в высокочастотной электропечи Smithcreator. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и очищали на StrataTM 5 г/20 мл колонке SCX (элюирование 2M раствором аммиака в метаноле), что дало (R)-1-(5'-хлор-2'-этоксибифенил-4-ил)этиламин (341 мг, 1,2 ммоль, 82%). К раствору 1-(5'-хлор-2'-этоксибифенил-4-ил)этиламина (30 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (0,75 мл) добавляли триэтиламин (36 мг, 0,35 ммоль) и 5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид (30 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч и гасили уксусной кислотой (200 мкл). Очистка препаративной ЖХМС и удаление растворителя под пониженным давлением давали указанное в заголовке соединение (21 мг, 0,04 ммоль, 40%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,25 (д, 1H), 7,32-7,37 (м, 3H), 7,21-7,24 (м, 3H), 7,10 (д, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,05 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,26-1,35 (м, 6H) м.д.; MS (ESI) m/z: значение [M+H]+.

Пример 2

[1-(2'-метокси-5'-метилбифенил-4-ил)этил]амид (R)-5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным с получением [1-(5'-хлор-2'-этоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты (пример 1), используя 2-метокси-5-метилфенилбороновую кислоту и (R)-1-(4-бромфенил)этиламин, что давало (R)-1-(2'-метокси-5'-метилбифенил-4-ил)этиламин, который затем реагировал с 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлоридом. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,25 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,20 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,97 (д, 1H), 4,35 (кв, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,33 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: значение [M+H]+.

Пример 3

[1-(2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-5-метил-2-трифторметилфуран-3-сульфоновой кислоты

Суспензию 2-трифторметоксифенилбороновой кислоты (0,410 г, 2 ммоль), палладия(II) ацетата (22,4 мг, 10 мкмоль) и (R)-1-(4-бромфенил)этиламина (0,200 г, 1 ммоль) в воде (4,5 мл) нагревали в течение 5 мин до 200°C в высокочастотной электропечи Smithcreator. К полученной в результате суспензии добавляли метанол (5 мл), суспензию затем вводили в колонку StrataTM 5 г/20 мл SCX. Примеси вымывали метанолом (5×20 мл) и затем промежуточный амин элюировали 2M раствором аммиака в метаноле (2×20 мл). Растворитель удаляли, что давало (R)-2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этиламин в виде маслянистой жидкости. Аликвоту этой маслянистой жидкости (11,2 мг, 40 мкмоль) обрабатывали в течение ночи 5-метил-2-трифторметилфуран-3-сульфонилхлоридом (80 мкмоль, 2 эквивалента) в дихлорметане (1 мл), содержащем диизопропилэтиламин (50 мкл). После этого реакцию гасили, добавляя уксусную кислоту (500 мкл), и желаемый продукт выделяли обращенно-фазовой ВЭЖХ (ZORBAX SB-C18 PrepHT 21,2×100 мм) с элюированием линейным градиентом ацетонитрил/вода (0,1% TFA). Затем фракции, содержащие продукт, выпаривали, что давало указанное в заголовке соединение (13,4 мг) в виде прозрачной стекловидной массы: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,5 (д, 1H), 7,6-7,4 (м, 4H), 7,3 (с, 4H), 7,1 (с, 1H), 4,5 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 1,38 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 492,1 [M-H]-.

Пример 4

[1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Палладия ацетат (56 мг, 0,25 ммоль) добавляли к смеси 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (850 мг, 5,0 ммоль) и (R)-1-(4-бромфенил)этиламина (500 мг, 2,5 ммоль) в воде (20 мл). Эту смесь нагревали в течение 5 мин до 200°C в высокочастотной электропечи Smithcreator и затем разбавляли метанолом (200 мл). Смесь очищали на колонке SCX (20 г), используя 2M раствор аммиака в метаноле, чтобы элюировать промежуточный амин. Выпаривание растворителей при пониженном давлении давало (R)-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин в виде смолы (580 мг, 2,37 ммоль, 96,6%). Триэтиламин (41,1 мкл, 0,295 ммоль) и 1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-сульфонила хлорид (20,5 мг, 0,0984 ммоль) добавляли к раствору (R)-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (20 мг, 0,082 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и полученный в результате раствор встряхивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мкл), слой дихлорметана отделяли, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали. Очистка препаративной ЖХМС и удаление растворителя при пониженном давлении давали указанное в заголовке соединение (13,8 мг, 0,033 ммоль, 40%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,37, 7,14 (a/b, 4H), 7,02-6,87 (м, 3H), 4,68 (м, 1H), 4,48 (т, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,50 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 417 [M+H]+.

Пример 5

(R)-3,4-дифтор-N-[1'-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]бензолсульфонамид

Смесь (R)-1-(4-бромфенил)этиламина (0,10 г, 0,5 ммоль), 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (0,17 г, 1 ммоль) и палладия(II) ацетата (0,011 г, 0,05 ммоль) нагревали в течение 5 мин до 200°C в высокочастотной электропечи Smithcreator. Затем смесь очищали на колонке SCX, промывали дихлорметаном/метанолом и промежуточной амин элюировали, используя 1M раствор аммиака в метаноле (50 мл). Выпаривание растворителей при пониженном давлении давало (R)-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин. К раствору (R)-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (0,25 г, 0,1 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли триэтиламин (0,025 г, 0,25 ммоль) и 2,4-дифторфенилсульфонила хлорид (0,043 г, 0,2 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем гасили уксусной кислотой (0,5 мл). Очистка препаративной ЖХМС и удаление растворителя при пониженном давлении давали указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,58 (д, 1H), 7,64 (кв, 1H), 7,30-6,98 (м, 9H), 4,44 (дкв, 1H), 3,74 (с, 3H), 1,36 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: значение [M+H]+.

Пример 6

N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамид

К перемешиваемому раствору 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида (2 г, 14,7 ммоль) в дихлорметане (20 мл) медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (4,5 г, 17,64 ммоль) и пиридин (1,5 мл, 14,7 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Раствор перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды, добавляли взвесь воды и льда и затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 4:1 гептан/этилацетат и растворитель выпаривали, что давало 4-формил-2-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (3,5 г) в виде бесцветной маслянистой жидкости. К перемешиваемому раствору 4-формил-2-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (3,5 г, 12,3 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли 5-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту, лития хлорид (0,05 г, 1,18 ммоль), 2M натрия карбонат (14 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,22 г, 0,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 5 дней, затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат растворяли в этилацетате, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, и растворитель выпаривали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 5:1 гептан/этилацетат и растворитель выпаривали, что давало 5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-карбальдегид (2,65 г) в виде желтой маслянистой жидкости. К перемешиваемому раствору 5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-карбальдегида (2,65 г, 9,16 ммоль) в пиридине (50 мл) добавляли метоксиламина гидрохлорид (0,474 г, 10,1 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. После испарения пиридина при пониженном давлении остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Испарение растворителя и последующая очистка на колонке SCX при элюировании метанолом давало 5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-карбальдегид-O-метилоксим (1,05 г) в виде маслянистой жидкости. Перемешиваемый раствор 5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-карбальдегид-O-метилоксима (0,182 г, 0,63 ммоль) и 10% палладия на активированном угле в этаноле (10 мл) и 2M хлористо-водородной кислоты (5 капель) дегазировали при температуре окружающей среды, затем продували водород при атмосферном давлении в течение 16 ч в герметизированном сосуде. После этого реакционную смесь фильтровали через дикалит и выпаривали. Остаток подщелачивали до pH 11 водным раствором натрия карбоната, экстрагировали дихлорметаном и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривание растворителя давало C-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламин (0,27 г) в виде смолы. К перемешиваемому раствору C-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламина в дихлорметане (5 мл) добавляли 4-метоксибензолсульфонила хлорид (0,03 г, 0,12 ммоль) и триэтиламин (0,034 мл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Добавляли воду и смесь фильтровали через гидрофобный фильтр, затем подвергали флэш-хроматографии на колонке SCX с элюированием метанолом. Очистка препаративной ЖХМС и удаление растворителя при пониженном давлении давали указанное в заголовке соединение (0,01 г) в виде смолы: MS (ESI) m/z: 432,3 [M+H]+.

Пример 7

4-хлор-N-(2,5'-диметил-2'-метоксибифенил-4-илметил)бензолсульфонамид

Получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), начиная с 4-формил-2-метилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 2-метил-5-метоксифенилбороновой кислоты. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,78-7,81 (д, 2H), 7,46-7,48 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,00 (д, 2H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (д, 2H), 4,65-4,67 (м, 1H), 4,15-4,2 (д, 2H), 3,71 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,06 (с, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 438,0 [M+Na]+.

Пример 8

(R)-N-{1-[4-(2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этил}-2-трифторметоксибензолсульфонамид

К раствору (R)-1-(4-бромфенил)этиламина (1,0 г, 5 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли натрия гидрокарбонат (1,26 г, 15,0 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,2 г, 5,5 ммоль). Реакционную смесь облучали ультразвуком 4 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении, что давало трет-бутиловый эфир (R)-[1-(4-бромфенил)этил]карбаминовой кислоты (1,8 г, 6,0 ммоль, 120%) в виде белого твердого вещества. К раствору трет-бутилового эфира (R)-[1-(4-бром-фенил)этил]карбаминовой кислоты (0,73 г, 2,4 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,14 г, 0,12 ммоль), 2-хлорпиридин-3-бороновую кислоту (0,77 г, 4,9 ммоль) и 2M натрия карбонат. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 3:1 гептан/этилацетат и растворитель удаляли при пониженном давлении, что давало трет-бутиловый эфир (R)-{1-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (0,56 г, 1,7 ммоль, 71%) в виде не совсем белого твердого вещества. Смесь трет-бутилового эфира (R)-{1-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (100 мг, 0,3 ммоль), натрия этоксида (61 мг, 0,9 ммоль) и тетрагидрофурана (5 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на колонке SCX (элюирование 2M раствором аммиака в метаноле), что давало (R)-1-[4-(2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин (66 мг, 0,27 ммоль, 90%) в виде желтой смолы. К раствору (R)-1-[4-(2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этиламина (13 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли триэтиламин (17 мг, 0,16 ммоль), а затем - 2-(трифторметокси)бензолсульфонила хлорид (17 мг, 0,065 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 16 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт помещали в диметилсульфоксид (1 мл) и очищали препаративной ЖХМС. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало указанное в заголовке соединение (6 мг, 0,013 ммоль, 26%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,42 (д, 1H), 8,13 (дд, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,39 (м, 4H), 7,24 (д, 2H), 7,05 (м, 1H), 4,48 (кв, 1H), 4,36 (кв, 2H), 1,35 (д, 3H), 1,29 (т, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 467 [M+H]+.

Пример 9

N-(2-этокси-2'-метокси-5'-метилбифенил-4-илметил)-2-трифторметоксибензолсульфонамид

Получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), начиная с 4-формил-2-этоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 2-метил-5-метоксифенилбороновой кислоты. Указанное в заголовке соединение: MS (ESI) m/z: 500,0 [M+H]+.

Пример 10

[1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты

Триэтиламин (41,1 мкл, 0,295 ммоль), затем 2,5-диметил-3-фурансульфонила хлорид (19,1 мг, 0,0982 ммоль) добавляли к раствору 1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (20 мг, 0,082 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и полученный в результате раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мкл) и органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Сырой продукт очищали препаративной ЖХМС. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало указанное в заголовке соединение (3,9 мг, 0,0097 ммоль, 11,8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,40, 7,23 (a/b, 4H), 7,05-6,88 (м, 3H), 5,99 (с, 1H), 4,67 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,52 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 426 [M+Na]+.

Пример 11

[1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным со способом получения [1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты (пример 10), начиная с 1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-сульфонилхлорида и 1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,40, 7,16 (a/b, 4H), 7,05-6,88 (м, 3H), 4,89 (м, 1H), 4,60 (т, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 1,52 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 480 [M+Na]+.

Пример 12

[1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным со способом получения [1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты (пример 10), начиная с 2,5-дихлор-3-тиофенсульфонила хлорида и 1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,40, 7,18 (a/b, 4H), 7,05-6,88 (м, 4H), 5,05 (д, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 1,54 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 482 [M+Na]+.

Пример 13

[1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным со способом получения [1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты (пример 10), начиная с 1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонила хлорид и 1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,41, 7,20 (a/b, 4H), 7,39 (с, 1H), 7,05-6,88 (м, 3H), 4,70 (д, 1H), 4,55 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 1,52 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 404 [M+H]+.

Пример 14

{1-[4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амид (R)-4-бромтиофен-3-сульфоновой кислоты

2M водный раствор натрия карбоната (3,25 мл, 6,50 ммоль) добавляли к смеси 2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (994 мг, 6,50 ммоль), трет-бутилового эфира (R)-[1-(4-бромфенил)этил]карбаминовой кислоты (650 мг, 2,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (125 мг, 0,108 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (27 мл). Смесь нагревали до 95°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу дважды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Полученную в результате смолу подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гептан/дихлорметан и растворитель выпаривали, что давало трет-бутиловый эфир (R)-{1-[4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (593 мг, 1,71 ммоль, 83,5%) в виде кристаллического твердого вещества. К раствору трет-бутилового эфира (R)-{1-[4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (645 мг, 1,97 ммоль) в дихлорметане (6,45 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (6,45 мл, 86,8 ммоль) в атмосфере азота при 0°C. После перемешивания в течение 1 ч при 0°C растворитель выпаривали. Добавляли метанол (20 мл) и смесь вводили в колонку Strata™ 5 г/20 мл SCX. Промежуточный амин элюировали 2M раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривали, что давало (R)-1-[4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин в виде смолы (425 мг, 1,86 ммоль, 94,6%). Указанное в заголовке соединение затем получали способом, сходным со способом получения [1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты (пример 10), используя 4-бром-3-тиофенсульфонила хлорид и 1-[4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,17 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,41, 7,20 (a/b, 4H), 7,38 (м, 1H ), 6,99-6,92 (м, 2H), 5,27 (д, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 1,54 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 453 [M+H]+.

Пример 15

N-[2,2,2-трифтор-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-2-трифторметоксибензолсульфонамид

К раствору 4-бромбензальдегида (3,06 г, 16,5 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли 5-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту (3,10 г, 18,2 ммоль), 2M раствор натрия карбоната (16,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1 г, 0,86 ммоль). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды, промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривание растворителя давало остаток, которые подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 1:1 этилацетат/гептан. Выпаривание растворителя давало 5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-карбальдегид (2,63 г) в виде кристаллического твердого вещества. К раствору 5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-карбальдегида (1,5 г, 6,9 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли титана тетраизопропоксид (10 мл) и (±)трет-бутилсульфинамин. Раствор перемешивали в течение 48 ч, затем заливали насыщенным солевым раствором и при перемешивании добавляли дихлорметан. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Гептан добавляли к маслу, что индуцировало кристаллизацию и давало 5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-илметилeнамид 2-метилпропансульфиновой кислоты (1,85 г) в виде белого твердого вещества. К раствору 5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-илметилeнамида 2-метилпропансульфиновой кислоты (1 г, 3 ммоль) и тетрабутиламмонийдифтортрифенил-силикагеля (1,8 г, 3,3 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -55°C добавляли трифторметилтриметилсилан при перемешивании. Реакционную смесь держали при температуре -40°C в течение 3 ч, затем нагревали до -10°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -30°C, затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, выпаривали до малого объема и добавляли гептан. Кристаллический [2,2,2-трифтор-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид 2-метилпропансульфиновой кислоты (0,75 г) собирали фильтрацией. При комнатной температуре к раствору [2,2,2-трифтор-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида 2-метилпропансульфиновой кислоты (0,73 г, 1,8 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли при перемешивании 1M раствор хлорида водорода в эфире. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем растворитель выпаривали и добавляли эфир. Кристаллический 2,2,2-трифтор-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина гидрохлорид (0,38 г) собирали фильтрацией. К раствору 2,2,2-трифтор-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина гидрохлорида (60 мг, 0,15 ммоль) в пиридине (3 мл) при перемешивании добавляли 2-трифторметоксифенилсульфонилхлорид. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при 100°C, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли 5M хлорид водорода и дихлорметан. Органический слой отделяли и растворитель выпаривали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 1:1 гептан/дихлорметан, и растворитель выпаривали, что давало упомянутое в заголовке соединение (29 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,58-7,41 (м, 4H), 7,27-7,11 (м, 3H), 7,04-6,90 (м, 3H), 5,51 (д, 1H), 5,00 (нечеткий квинтет, 1H), 3,78 (с, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 546 [M+Na]+.

Пример 16

N-(5'-фтор-3,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-трифторметоксибензолсульфонамид

Смесь 2-метокси-4-гидроксибензальдегида (0,304 г, 2,0 ммоль), N-фенил-бис(трифторметан)сульфонамида (0,714 г, 2,0 ммоль) и калия карбоната (0,814 г, 6 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 6 мин. Затем добавляли 5-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту (0,680 г, 4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,05 г, 0,04 ммоль) и диметилформамид (1 мл) и смесь нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 10 мин. Добавляли этилацетат и раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 7:3 гептан/этилацетат. Выпаривание растворителя давало 5'-фтор-3-2'-диметоксибифенил-4-карбальдегид (0,457 г) в виде твердого вещества. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), используя 5'-фтор-3-2'-диметоксибифенил-4-карбальдегид вместо 5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-карбальдегида, что давало C-(5'-фтор-3,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламин и 4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид вместо 4-метоксибензолсульфонилхлорида. Указанное в заголовке соединение: MS (ESI) m/z: 486,4 [M+H]+.

Пример 17

N-(5'-фтор-3,2'-диметоксибифенил-4илметил)-4-фторбензолсульфонамид

Получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-3,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-трифторметоксибензолсульфонамида (пример 16), начиная с 4-фторбензолсульфонилхлорида и C-(5'-фтор-3,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламина. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,7-7,8 (м, 2H), 7,0-7,1 (м, 2H), 6,85-7,15 (м, 6H), 5,06-5,15 (м, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,77 (с, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 442,0 [M+Na]+.

Пример 18

3,4-дифтор-N-(2'-метоксибифенил-4-илметил)бензолсульфонамид

2'-Метоксибифенил-4-карбальдегид-O-метилоксим получали способом, сходным со способом получения 5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-карбальдегид-O-метилоксима (пример 6), используя 2'-метоксибифенил-4-карбальдегид. Затем получали C-(2'-метоксибифенил-4-ил)метиламин способом, сходным со способом получения C-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламина (пример 6), используя 2'-метоксибифенил-4-карбальдегид-O-метилоксим. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), используя C-(2'-метоксибифенил-4-ил)метиламин и 3,4-дифторбензолсульфонилхлорид. MS (ESI) m/z: 388,1 [M+Na]+.

Пример 19

(R)-N-{1-[3-Метокси-4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}-2-трифторметоксибензолсульфонамид

Смесь ацетованиллона (0,332 г, 2,0 ммоль), N-фенил-бис(трифторметансульфонимида) (710 мг, 2,0 ммоль), карбоната калия (830 мг, 6,0 ммоль) и тетрагидрофурана (3,0 мл) нагревали до 120°C в течение 6 мин в высокочастотной электропечи. Затем добавляли 2-метоксипиридин-3-бороновую кислоту (611 мг, 4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (115 мг, 100 мкмоль), N-метилпирролидинон (1 мл) и смесь нагревали в высокочастотной электропечи до 120°C в течение 10 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным водным раствором натрия бикарбоната, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали, что давало 1-[3-метокси-4-(2-метоксипиридин-3ил)фенил]этанон в количественном сборе. Восстановительное аминирование аммония ацетатом (20 эквивалентов) в метаноле (50 мл), содержащем натрия цианоборогидрид (1 эквивалент), с последующей обработкой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстракция в этилацетат давало, после выпаривания растворителя, 1-[3-метокси-4-(2-метоксипиридин-3ил)фенил]этиламин. К 1-[3-метокси-4-(2-метоксипиридин-3ил)фенил]этиламину добавляли 2-трифторметоксибензолсульфонилхлорид (1 эквивалент) в дихлорметане, диизопропилэтиламин (4 эквивалента) и смесь перемешивали в течение ночи. Рацемический продукт выделяли нормально-фазовой ВЭЖХ на силикагеле с элюированием смесью гептан/этилацетат и растворитель выпаривали, что давало прозрачное маслянистое твердое вещество (72 мг). 1H ЯМР(400 МГц, CDCl3): δ 8,15 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,5 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,3-7,2 (м, 2H), 7,05 (д, 1H), 6,9 (м, 1H), 6,75-6,65 (м, 2H), 5,0 (д, 1H), 4,55 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 1,51 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 483,3 [M+1]+. Рацемат разделяли хиральной ВЭЖХ (CHIRALPAK-AS, элюирование смесью 9:1 изогексан/этанол), что давало указанное в заголовке соединение (11 мг) и его энантиомер (11 мг).

Пример 20

(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)амид 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), используя 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорид вместо 4-метоксибензолсульфонилхлорида. Указанное в заголовке соединение: MS (ESI) m/z: 474,0 [M+H]+.

Пример 21

(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)амид 4-бромтиофен-3-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), используя 1-бромтиофен-4-сульфонилхлорид вместо 4-метоксибензолсульфонилхлорида. Указанное в заголовке соединение: MS (ESI) m/z: 488,1 [M+H]+.

Пример 22

N-(бензилокси-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-илметил)-2-трифторметоксибензолсульфонамид

К перемешиваемому раствору 3-гидрокси-4-йодбензальдегида (4,0 г, 16,2 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли бензилбромид (2,76 г, 16,2 ммоль) и калия карбонат (2,23 г, 16,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, что давало 3-бензилокси-4-йодбензальдегид (5,1 г) в виде оранжевой маслянистой жидкости. Смесь 3-бензилокси-4-йодбензальдегида (1,05 г, 3,24 ммоль), 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (1,12 г, 6,6 ммоль), калия карбоната (1,22 г, 8,8 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,40 г, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (12,0 мл) и диметилформамиде (4 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, промывали 2M раствором натрия гидроксида и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 5:1 гептан/этилацетат, что давало 2-бензилокси-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-карбальдегид. К перемешиваемому раствору 2-бензилокси-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-карбальдегида (0,50 г, 1,5 ммоль) добавляли 2-метил-2-пропансульфинамид (0,183 г, 1,51 ммоль) и титана(IV) изопропоксид (3 мл, 7,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, затем смесь фильтровали через дикалит и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии с элюированием смесью 8:2 гептан/этилацетат, что давало 2-бензилокси-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-илметилeнамид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (0,3 г). К перемешиваемому раствору 2-бензилокси-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-илметилeнамида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (0,3 г, 0,7 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли диизобутилалюминия гидрид (1M в тетрагидрофуране, 6 мл, 4,2 ммоль) при -78°C в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 16 ч. Добавляли калия-натрия L-тартрата тетрагидрат и смесь перемешивали в течение 30 мин, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали, что давало (2-бензилокси-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-илметилен)амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (0,250 г). К перемешиваемому раствору (2-бензилокси-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-илметилeн)амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (0,25 г, 0,57 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли хлористый водород (1M в диэтиловом эфире). Раствор оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 10 мин и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и очищали на колонке SCX (элюирование 2M раствором аммиака в метаноле), что давало C-(2-бензилокси-5'-метоксибифенил-4-ил)метиламин (0,12 г). После этого получали указанное в заголовке соединение способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), используя C-(2-бензилокси-5'-метоксибифенил-4-ил)метиламин и 2-трифторметоксибензолсульфонилхлорид. MS (ESI) m/z: 562,2 [M+H]+.

Пример 23

(R)-4-бром-2-трифторметокси-N-[1-(2'-трифторметоксибифенил-4ил)этил]бензолсульфонамид

Получали способом, сходным со способом получения [1-(2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-5-метил-2-трифторметилфуран-3-сульфоновой кислоты (пример 3), используя 4-бром-2-трифторметоксибензолсульфонилхлорид вместо 5-метил-2-трифторметилфуран-3-сульфонилхлорида. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,65 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,55-7,4 (м, 5H), 7,25 (с, 4H), 4,5 (м, 1H), 1,38 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 584,0 [M-H]-.

Пример 24

[1-(5'-фтор-2'-метокси-2,6-диметилбифенил-4-ил)этил]амид 3,5-диметилизоксазол-4-сульфоновой кислоты

1-(5'-фтор-2'-метокси-2,6-диметилбифенил-4-ил)этиламин получали способом, сходным со способом получения 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (пример 34), используя 3,5-диметил-4-гидроксиацетофенон вместо 3'-аллил-4'-гидроксиацетофенона. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения N-[1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-3,4-дифторбензолсульфонамида (пример 34), используя 1-(5'-фтор-2'-метокси-2,6-диметилбифенил-4-ил)этиламин и 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорид. MS (ESI) m/z: 433,3 [M+H]+.

Пример 25

[1-(5'-хлор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-3,4-дифторбензолсульфоновой кислоты

(R)-1-(5'-хлор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин получали способом, сходным со способом получения (R)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламина (пример 39), начиная с (R)-[1-(4-бромфенил)этил]карбаминовой кислоты и 5-хлор-2-метоксифенилбороновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения 1-{[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амида (R)-1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты (пример 39), используя (R)-1-(5'-хлор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин и 3,4-дифторбензолсульфонилхлорид. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,52-7,42 (м, 2H), 7,35-7,08 (м, 7H), 6,90 (м, 1H), 4,80 (д, 1H), 4,60 (кв, 1H), 3,79 (с, 3H), 1,51 (д, 3H) м.д.

Пример 26

{1-[4-(2-дифторметоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амид (R)-1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Смесь (R)-1-(4-бромфенил)этиламина (3,12 г, 15,6 ммоль), фталевого ангидрида (2,31 г, 15,6 ммоль) и диметилформамида (20 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 210°C в течение 20 мин. Затем реакционную смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали, что давало (R)-2-[1-(4-бромфенил)этил]изоиндол-1,3-диoн (3,44 г, 10,4 ммоль, 67%). Смесь 2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (4,0 г, 26 ммоль), (R)-2-[1-(4-бромфенил)этил]изоиндол-1,3-диона (2,88 г, 8,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,5 г, 0,44 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (50 мл) и 2 M водного раствора натрия карбоната (14,4 мл, 28,8 ммоль) нагревали в высокочастотной электропечи при 150°C в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием смесью 6:1 гептан/этилацетат, что давало (R)-2-{1-[4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-дион (1,38 г, 3,9 ммоль, 45%). Смесь (R)-2-{1-[4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-диона (1,38 г, 3,9 ммоль) и пиридина гидрохлорида (4,45 г, 3,9 ммоль) нагревали в высокочастотной электропечи при 210°C в течение 10 мин. Реакционную смесь затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали, что давало (R)-2-{1-[4-(2-гидроксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-дион (1,38 г, 4,0 ммоль, 103%). К раствору (R)-2-{1-[4-(2-гидроксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-диона (1,20 г, 3,5 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляли цезия карбонат (1,93 г, 7,7 ммоль) и хлордифторметилацетат (1,11 г, 7,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 4 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием смесью 3:1 гептан/этилацетат, что давало (R)-2-{1-[4-(2-дифторметоксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-дион (136 мг, 0,34 ммоль, 10%). Смесь (R)-2-{1-[4-(2-дифторметоксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-диона (220 мг, 0,34 ммоль), гидразина гидрата (136 мг, 0,34 ммоль) и метанола (5,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривали и добавляли дихлорметан (5 мл). Твердое вещество отфильтровывали и растворитель из фильтрата выпаривали. Остаток очищали на колонке SCX (элюирование 2M раствором аммиака в метаноле), что давало (R)-1-[4-(2-дифторметоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин (72 мг, 0,27 ммоль, 79%). К раствору (R)-1-[4-(2-дифторметоксипиридин-3-ил)фенил]этиламина (35 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли триэтиламин (41 мг, 0,40 ммоль) и 1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид (39 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 16 ч, затем растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (элюирование смесью 1:1 гептан/этилацетат), что давало указанное в заголовке соединение (29 мг, 0,06 ммоль, 46%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,18 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,60 (т, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,42 (д, 2H), 7,19-7,25 (м, 3H), 5,11 (ушир. д, 1H), 4,62 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 1,51 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 477,1 [M+H]+.

Пример 27

[1-(2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-1-дифторметил-3-метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Палладия ацетат (34 мг, 0,150 ммоль) добавляли к смеси 2-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (773 мг, 3,75 ммоль) и (R)-(+)-1-(4-бромфенил)этиламина (300 мг, 1,50 ммоль) в воде (12 мл). Эту смесь нагревали в высокочастотной электропечи при 150°C в течение 10 мин, затем разбавляли метанолом (200 мл) и очищали на колонке SCX (с элюированием 2M раствором аммиака в метаноле), что давало (R)-1-(2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этиламин (345 мг, 1,23 ммоль, 81,9%) в виде смолы. После этого получали указанное в заголовке соединение способом, сходным со способом получения [1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты (пример 10), используя 1-дифторметил-3-метилпиразол-4-сульфонилхлорид и (R)-1-(2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этиламин. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,95 (с, 1H), 7,42-7,16 (м, 8H), 6,97 (с, 1H), 4,88 (д, 1H), 4,52 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,56 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+.

Пример 28

[1-(2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-1-дифторметил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным со способом получения [1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты (пример 10), начиная с l-дифторметил-3,5-диметилпиразол-4-сульфонилхлорида и 1-(2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этиламина. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,43-7,11 (м, 8H), 6,99 (с, 1H), 4,86 (с, 1H), 4,58 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,54 (д, 3H), м.д.; MS (ESI) m/z: 490 [M+H]+.

Пример 29

2-хлор-N-[1-(3-хлор-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-4-цианобензолсульфонамид

К перемешиваемому раствору 4-бром-2-хлорацетофенона (4,66 г, 20 ммоль) в метаноле (50 мл) в атмосфере азота добавляли аммония ацетат (29 г, 0,4 моль) и натрия цианоборогидрид (1,21 г, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 дней. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между дихлорметаном и водным раствором натрия карбоната. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и обрабатывали 2M раствором хлорида водорода в диэтиловом эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили, что давало 1-(4-бром-2-хлорфенил)этиламина гидрохлорид (3,2 г). Смесь 1-(4-бром-2-хлорфенил)этиламина гидрохлорида (0,25 г, 1,07 ммоль), 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (0,364 г, 2,14 ммоль), палладия ацетата (0,005 г, 0,021 ммоль) в воде (4 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 190°C в течение 4 мин. Смесь вводили в колонку SCX (элюирование смесью 1:1 дихлорметан/метанол, затем 10% 7M аммиак/метанол) и растворитель выпаривали, что давало 1-(3-хлор-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин (0,266 г). Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), используя 1-(3-хлор-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин и 2-хлор-4-цианобензолсульфонилхлорид вместо 4-метоксибензолсульфонилхлорида: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 9,1 (д, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,3 (д, 2H), 7,2 (м, 1H), 7-7,18 (м, 2H), 4,9 (м, 1H), 3,8 (с, 3H), 1,4 (д, 3H) м.д. MS (ESI) m/z: значение [M+H]+.

Пример 30

[1-(3,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

1-(3,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин получали способом, сходным со способом получения 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (пример 34), используя 4'-бром-2'-фторацетофенон, что давало 1-(4-бром-2-фторфенил)этиламин. К раствору 1-(3,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (20,0 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли триэтиламин (8,1 мг, 0,08 ммоль) и 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид (14,2 мг, 0,06 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи, затем растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием дихлорметаном. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало указанное в заголовке соединение (20 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,51 (с, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 7,14-7,09 (м, 1H), 7,05-6,95 (м, 2H), 6,93-6,88 (м, 1H), 5,11 (д, 1H), 4,76 (д кв, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 1,55 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 498,3 [M+Na]+.

Пример 31

N-[1-(5'-хлор-3-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-3,4-дифторбензолсульфонамид

1-(5'-хлор-3-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин получали способом, сходным со способом получения 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (пример 34), используя 1-(4-бром-2-хлорфенил)этиламин вместо 1-(4-бром-2-фторфенил)этиламина и 5-хлор-2-метоксифенилбороновую кислоту вместо 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения [1-(3,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты (пример 30), используя 1-(5'-хлор-3-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин и 3,4-дифторфенилсульфонилхлорид вместо 1-метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,55-7,41 (м, 2H), 7,28 (кв, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,12-6,99 (м, 4H), 6,89 (д, 1H), 5,16 (д, 1H), 4,73 (д кв, 1H), 3,80 (с, 3H), 1,55 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 478,0 [M+Na]+.

Пример 32

(R)-N-{1-[4-(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)фенил]этил}-3,4-дифторбензолсульфонамид

К раствору (R)-2-[1-(4-бромфенил)этил]изоиндол-1,3-диона (1,19 г, 3,6 ммоль) (пример 26) в 1,2-диметоксиэтане (3 мл) добавляли 2-хлор-5-фторпиридин-3-бороновую кислоту (0,95 г, 5,4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,21 г, 0,2 ммоль) и 2M водный раствор натрия карбоната (3,2 мл, 6,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали в высокочастотной электропечи при 150°C в течение 10 мин и растворитель выпаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Остаток очищали на силикагеле с элюированием смесью гептан/этилацетат, что давало (R)-2-{1-[4-(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-дион (0,62 г, 1,6 ммоль, 44%) в виде прозрачной стекловидной массы. К раствору (R)-2-[1-(4-бромфенил)этил]изоиндол-1,3-диона (0,16 г, 0,4 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли гидразина гидрат (0,43 г, 8,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли дихлорметан и получившийся в результате белый осадок отфильтровывали. Растворитель выпаривали, что давало 1-[4-(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)фенил]этиламин (0,11 г, 0,4 ммоль, 100%) в виде желтой смолы. К раствору (R)-1-[4-(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)фенил]этиламина (26 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли триэтиламин (31,6 мг, 0,31 ммоль), а затем - 3,4-дифторбензолсульфонилхлорид (28,7 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 64 ч при комнатной температуре и растворитель выпаривали. Сырой продукт помещали в диметилсульфоксид (1 мл) и очищали препаративной ЖХМС. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало указанное в заголовке соединение (6,7 мг, 0,04 ммоль, 38%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,48 (м, 2H), 7,78 (дд, 1H), 7,45-7,60 (м, 3H), 7,27-7,34 (м, 4H), 4,50 (кв, 1H), 1,33 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 427 [M+H]+.

Пример 33

[1-(5'-фтор-2'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)этил]амид 3,5-диметилизоксазол-4-сульфоновой кислоты

1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этанон O-метилоксим получали способом, сходным со способом получения 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанон O-метилоксима (пример 35), используя 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этанон вместо 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанона. 1-(5'-фтор-2'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)этиламин получали способом, сходным со способом получения 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этиламина (пример 35), используя 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этанон O-метилоксим вместо 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанон O-метилоксима. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения N-[1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-3,4-дифторбензолсульфонамида (пример 34), используя 1-(5'-фтор-2'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)этиламин и 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорид. MS (ESI) m/z: 447,1 [M+H]+.

Пример 34

N-[1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-3,4-дифторбензолсульфонамид

Смесь 3'-аллил-4'-гидроксиацетофенона (0,352 г, 2,0 ммоль), N-фенилбис(трифторметан)сульфонимида (0,710 г, 2,0 ммоль) и калия карбоната (0,830 г, 6,0 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 10 мин. Полученную в результате смесь обрабатывали 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислотой (0,680 г, 0,4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,060 г, 0,05 ммоль) и диметилформамидом (1,0 мл) и нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 10 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором натрия карбоната. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 9:1 гептан/этилацетат. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этанон. Раствор 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этанона (0,319 г, 1,1 ммоль), натрия цианоборогидрида (0,140 г, 2,2 ммоль) и аммония ацетата (1,7 г, 22 ммоль) перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 72 ч, выпаривали досуха при пониженном давлении и распределяли между дихлорметаном и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 98:2 этилацетат/2M раствором аммиака в метаноле. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин. К раствору 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (19,0 мг, 0,07 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли триэтиламин (6,7 мг, 0,07 ммоль) и 3,4-дифторфенилсульфонилхлорид (14,2 мг, 0,06 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием дихлорметаном. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,52-7,42 (м, 2H), 7,13 (кв, 1H), 7,04-6,90 (м, 4H), 6,88-6,83 (м, 1H), 6,77 (кв, 1H), 5,67 (дт, 1H), 4,99-4,82 (м, 3H), 4,57 (д кв, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,09 (ушир. с, 2H), 1,51 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: значение [M+H]+.

Пример 35

[1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этил]амид 3,5-диметилизоксазол-4-сульфоновой кислоты

1-(5'-фтор-3-гидрокси-2'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанон получали способом, сходным со способом получения 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этанона (пример 34), используя 2',4'-дигидрокси-3'-пропилацетофенон вместо 3'-аллил-4'-гидроксиацетофенона. Смесь 1-(5'-фтор-3-гидрокси-2'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанона (0,60 г, 2,0 ммоль), метилйодида (0,62 мл, 10,0 ммоль) и калия карбоната (0,83 г, 6,0 ммоль) в ацетоне (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором натрия гидроксида. Органическую фазу промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 9:1 гептан/этилацетат. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанон. Раствор 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанона (0,420 г, 1,3 ммоль) и метилгидроксиламина гидрохлорида (0,125 г, 1,5 ммоль) в пиридине (4,0 мл) оставляли в покое при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали, что давало 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанон O-метилоксим в виде смеси региоизомеров. Раствор 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанон O-метилоксима (0,450 г, 1,3 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывали 1M раствором боран-тетрагидрофурана (7,8 мл, 7,8 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор выпаривали досуха, остаток обрабатывали 2M водным раствором хлористо-водородной кислоты (30 мл) и полученный в результате раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, оставляли охлаждаться в течение ночи, промывали дихлорметаном, подщелачивали концентрированным водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали в дихлорметан. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 98:2 этилацетат/2M раствором аммиака в метаноле. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этиламин. Указанное в заголовке соединение получали способом, схожим со способом синтеза N-[1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-3,4-дифторбензолсульфонамида (пример 34), используя 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этиламин и 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорид. MS (ESI) m/z: 477,1 [M+H]+.

Пример 36

[1-(5'-хлор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным со способом получения 1-{[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амида (R)-1-метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты (пример 39), используя (R)-1-(5'-хлор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин вместо (R)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламина. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,44-7,14 (м, 7H), 6,90 (д, 1H), 4,96 (д, 1H), 4,60 (д кв, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 1,51 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: значение [M+H]+.

Пример 37

{1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амид 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Смесь 3-бром-5-фтор-2-метоксипиридина (1,0 г, 4,9 ммоль), 4-ацетилфенилбороновой кислоты (1,59 г, 9,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,28 г, 0,24 ммоль), 2M водного раствора натрия карбоната (2,4 мл) и 1,2-диметоксиэтана (5 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 150°C в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием смесью 3:1 гептан/этилацетат, что давало 1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этанон (1,0 г, 4,0 ммоль, 82%). 1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этанон (1,0 г, 4,1 ммоль) обрабатывали натрия борогидридом (4,0 экв.) в тетрагидрофуране и дихлорметане при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, что давало 1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этанол (0,51 г, 2,1 ммоль, 51%). К раствору 1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этанола (0,5 г, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли трифенилфосфин (0,63 г, 2,4 ммоль) и фталимид (0,35 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь охлаждали ниже 5°C, затем добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,42 г, 2,4 ммоль), поддерживая температуру ниже 5°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой.

Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле, что давало 2-{1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-дион (0,31 г, 0,82 ммоль, 41%). К раствору 2-{1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-диона (0,31 г, 0,8 ммоль) в диоксане/метаноле (1:1, 10 мл) добавляли гидразина гидрат (0,83 г, 46,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и добавляли дихлорметан. Полученное в результате белое твердое вещество отфильтровывали и сушили, что давало 1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин (0,21 г, 0,8 ммоль, 100%) в виде прозрачной маслянистой жидкости. К раствору 1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламина (0,1 г, 0,4 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (123 мг, 1,2 ммоль) и 1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид (111 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 16 ч и реакцию тушили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток хроматографировали на силикагеле, что давало указанное в заголовке соединение (42 мг, 0,1 ммоль, 25%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,00 (д, 1H), 7,45 (м, 3H), 7,35 (дд, 1H), 7,21 (д, 2H), 4,86 (д, 1H), 4,60 (кв, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 1,50 (ушир., 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 459,3 [M+H]+.

Пример 38

4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-трифторметоксибензиламид 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

К 4-гидрокси-3-трифторметоксибензилальдегиду (1,0 г, 4,85 ммоль) в безводном пиридине (4 мл) при 0°C медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне 0°C. Смеси позволяли нагреться до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (50 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали 2M хлористо-водородной кислотой, водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, что давало 4-формил-2-трифторметоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (1,3 г, 3,85 ммоль) в виде коричневой маслянистой жидкости. К раствору 4-формил-2-трифторметоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,791 г, 2,34 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли (±)трет-бутилсульфинамин (0,311 г, 2,57 ммоль) и тетраэтоксид титана (1,07 г, 4,69 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь медленно добавляли к суспензии натрия борогидрида (0,356 г, 9,4 ммоль) в тетрагидрофуране при -50°C, затем позволяли ей нагреться до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным солевым раствором (50 мл) и добавляли этилацетат (50 мл). Смесь фильтровали через подушку дикалита и промывали обильным количеством воды и этилацетата. Фильтрат состоял из раздельных фаз, органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. К остатку добавляли метанол (5 мл) и смесь вводили в колонку SCX, промывали метанолом и затем элюировали 3M раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в 3M растворе хлорида водорода в диэтиловом эфире. Растворитель выпаривали, что давало гидрохлорид 4-аминометил-2-трифторметоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,184 г, 0,49 ммоль) в виде бесцветного твердого вещества. Из гидрохлорида 4-аминометил-2-трифторметоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,184 г, 0,49 ммоль) готовили суспензию в сухом тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли ди-трет-бутилкарбонат (0,108 г, 0,495 ммоль) и триэтиламин (0,198 г, 1,96 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали, что давало 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)-2-трифторметоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (0,176 г, 0,407 ммоль) в виде бледно-желтой маслянистой жидкости. Смесь 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)-2-трифторметоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,176 г, 0,407 ммоль), 5-хлор-2-метоксипиридинбороновой кислоты (0,151 г, 0,805 ммоль), толуола (1 мл), этанола (1 мл), 2M водного раствора натрия карбоната (2 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 15 мин. Реакцию гасили насыщенным солевым раствором и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты фильтровали через дикалит и фильтрат сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием смесью 6:40% гептан/этилацетат, что давало трет-бутиловый эфир [4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-трифторметоксибензил]карбаминовой кислоты (0,0745 г, 0,172 ммоль) в виде бесцветного твердого вещества. Трет-бутиловый эфир [4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-трифторметоксибензил]карбаминовой кислоты (0,0745 г, 0,172 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (1,485 г, 13 ммоль) и раствор перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в метаноле и затем вводили в колонку SCX. Колонку промывали метанолом и затем элюировали раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривали, что давало 4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-трифторметоксибензиламин (0,045 г, 0,136 ммоль) в виде маслянистой жидкости. 1-Метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорид (0,0302 г, 0,122 ммоль) и триэтиламин (0,038 г, 0,384 ммоль) добавляли к раствору 4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-трифторметоксибензиламина (0,042 г, 0,128 ммоль) в сухом дихлорметане (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием смесью 4:6 гептан/этилацетат, что давало указанное в заголовке соединение (0,039 г, 0,072 ммоль) в виде прозрачного твердого вещества. MS (ESI) m/z: 545 [M+H]+.

Пример 39

1-{[4-(5-хлор-2метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амид (R)-1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Палладия ацетат (30 мг, 0,134 ммоль) добавляли в смесь (5-хлор-2-метокси)пирид-3-илбороновой кислоты (500 мг, 2,67 ммоль) и (R)-1-(4-бромфенил)этиламина (266 мг, 1,33 ммоль) в воде (20 мл). Эту смесь нагревали в высокочастотной электропечи при 180°C в течение 7 мин, разбавляли метанолом (200 мл) и вводили в колонку SCX с элюированием 2M раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривали, что давало (R)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин (395 мг, 1,50 ммоль, 113,2%) в виде маслянистой жидкости.

К суспензии (R)-1-(4-бромфенил)этиламина (23,89 г, 0,101 моль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли триэтиламин (21 мл), 4-диметиламинопиридин (1,5 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (26,5 г, 0,121 моль). Раствор перемешивали в течение ночи, затем разбавляли диэтиловым эфиром и промывали 2M водным раствором хлорида водорода, 10% водным раствором натрия карбоната и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и раствор концентрировали до малого объема. Добавляли гептан и полученное в результате твердое белое вещество отфильтровывали и сушили, что давало трет-бутиловый эфир (R)-[1-(4-бромфенил)этил]карбаминовой кислоты (17 г). К раствору трет-бутилового эфира (R)-[1-(4-бромфенил)этил]карбаминовой кислоты (2 г, 6,7 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли 5-хлор-2-метоксипиридинбороновую кислоту (2,5 г, 13,3 ммоль), 2M водный раствор натрия карбоната (6,8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,4 г). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч, затем промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и раствор охлаждали до 0°C. Добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) и раствор перемешивали в течение 3 ч, затем выпаривали до смолы, которую хроматографировали на колонке SCX с элюированием метанолом, затем раствором аммиака в метаноле. Растворитель удаляли и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 9:1 дихлорметан/метанол, затем 9:1 дихлорметан/метанол-аммиак. Растворитель выпаривали, что давало (R)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин (1,37 г) в виде смолы.

К раствору (R)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламина (1,15 г, 4,4 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (1,25 мл) и 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид (1 г). Раствор перемешивали в течение ночи, затем разбавляли дихлорметаном и промывали 2M водным раствором хлорида водорода, 5% водным раствором натрия карбоната и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом, затем - смесью 9:1 дихлорметан/метанол. Растворитель выпаривали, и остаток кристаллизовали из гептана/этилацетата, что давало указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,10 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,43, 7,22 (a/b, 4H), 4,88 (д, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 1,51 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 475,1 [M+H]+.

Пример 40

{1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-метоксифенил]этил}амид (R)-1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Смесь 4-бром-2-гидроксиацетофенона (0,460 г, 2,0 ммоль), тетраэтоксида титана (1,0 г, 4,0 ммоль) и (R)-2-метил-2-пропансульфинамида (0,266 г, 2,2 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 15 мин. Смесь охладили на льду и добавили при перемешивании натрия борогидрид (0,30 г, 8,0 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, обрабатывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 3:1 гептан/этилацетат, что давало [1-(4-бром-2-метоксифенил)этил]амид (R)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты. Смесь [1-(4-бром-2-метоксифенил)этил]амида (R)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (0,130 г, 0,4 ммоль), 5-хлор-2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (0,150 г, 0,8 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,025 г, 0,02 ммоль), 2M водного раствора натрия карбоната (2 мл), толуола (1 мл) и этанола (1 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 15 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором натрия карбоната. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток растворяли в метаноле. Этот раствор обрабатывали 2M раствором хлорида водорода в диэтиловом эфире.

После выдержки в течение 2 ч смесь вводили в колонку SCX, промывали метанолом и затем элюировали 1M раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 98:2 этилацетат/2M раствор аммиака в метаноле, что давало (R)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-метоксифенил]этиламин. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения [1-(3,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты (пример 30), используя (R)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-метоксифенил]этиламин вместо 1-(3,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина. MS (ESI) m/z: 505,0 [M+H]+.

Пример 41

(5'-хлор-3,2'-диметоксибифенил-4-илметил)амид 5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Смесь 2-метокси-4-гидроксибензальдегида (0,406 г, 2,67 ммоль), N-фенил-бис(трифторметан)сульфонимида (0,953 г, 2,67 ммоль) и калия карбоната (0,74 г, 5,3 ммоль) в тетрагидрофуране (4,0 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 10 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором натрия гидроксида. Органическую фазу промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали, что давало 4-формил-3-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. Смесь 4-формил-3-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (5,05 г, 17,8 ммоль), тетраэтоксида титана (8,3 мл, 40,0 ммоль) и 2-метил-2-пропансульфинамида (4,74 г, 39,1 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Смесь охлаждали на льду и затем порциями добавляли при перемешивании к смеси натрия борогидрида (2,70 г, 71,1 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при -78°C. Раствору давали нагреться до комнатной температуры, медленно обрабатывали водой (при охлаждении) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование от смеси 1:1 гептан/этилацетат к 100%-му этилацетату, что давало 3-метокси-4-[(2-метилпропан-2-сульфинамино)метил]фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. Смесь 3-метокси-4-[(2-метилпропан-2-сульфинамино)метил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,10 г, 0,26 ммоль), 5-хлор-2-метоксифенилбороновой кислоты (0,053 г, 0,28 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (7,4 мг, 0,006 ммоль) и калия карбоната (0,071 г, 0,52 ммоль) в толуоле (0,8 мл) и метаноле (0,2 мл) нагревали в высокочастотной электропечи до 120°C в течение 15 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором натрия гидрохлорида. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 1:1 гептан/этилацетат. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в этаноле и обрабатывали 2M раствором хлорида водорода в диэтиловом эфире. После выдержки в течение 2 ч смесь вводили в колонку SCX, промывали метанолом и затем элюировали 1M раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 98:2 этилацетат/2M раствор аммиака в метаноле, что давало (5'-хлор-3,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламин. К раствору (5'-хлор-3,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламина (0,011 г, 0,04 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли триэтиламин (4,0 мг, 0,04 ммоль) и 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорид (9,2 мг, 0,04 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи. Очистка препаративной ЖХМС и удаление растворителя при пониженном давлении давало указанное в заголовке соединение. MS (ESI) m/z: 471,0 [M+H]+.

Пример 42

4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксибензиламид 3,5-диметилизоксазол-4-сульфоновой кислоты

Смесь 3-метокси-4-гидроксибензальдегида (0,406 г, 2,67 ммоль), N-фенил-бис(трифторметан)сульфонимида (0,953 г, 2,67 ммоль) и калия карбоната (0,74 г, 5,3 ммоль) в тетрагидрофуране (4,0 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 10 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором натрия гидроксида. Органическую фазу промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали, что давало 4-формил-2-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. Смесь 4-формил-2-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,00 г, 3,52 ммоль), титана тетраэтоксида (1,61 г, 7,04 ммоль) и 2-метил-2-пропансульфинамида (0,94 г, 7,75 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли дополнительное количество титана тетраэтоксида (0,80 г, 3,52 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь охлаждали на льду и затем порциями добавляли к перемешиваемой смеси натрия борогидрида (0,53 г, 14,1 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) при -78°C. Раствору давали нагреться до комнатной температуры, медленно обрабатывали водой (при охлаждении) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и обрабатывали 2M раствором хлорида водорода в диэтиловом эфире (5 мл). После выдержки в течение 2 ч растворитель выпаривали, остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердое вещество отфильтровывали и сушили, что давало гидрохлорид 4-аминометил-2-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты. Перемешиваемый раствор гидрохлорида 4-аминометил-2-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,37 г, 1,29 ммоль) и триэтиламина (0,4 мл, 2,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (0,28 г, 1,29 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали, что давало 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)-2-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. Смесь 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)-2-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,20 г, 0,52 ммоль), 5-хлор-2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (0,19 г, 1,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,073 г, 0,06 ммоль), 2M водного раствора натрия карбоната (2 мл), толуола (1 мл) и этанола (1 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 15 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором натрия гидроксида. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 1:1 гептан/этилацетат, что давало трет-бутиловый эфир [4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксибензил]карбаминовой кислоты. Раствор трет-бутилового эфира [4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксибензил]карбаминовой кислоты (0,15 г, 0,4 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторметилуксусной кислотой (0,5 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и растворитель выпаривали, что давало 4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксибензиламинтрифторметилацетат. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения (5'-хлор-3,2'-диметоксибифенил-4-илметил)амида 5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты (пример 41), используя 4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксибензиламинтрифторметилацетат вместо (5'-хлор-3,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламина и 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорид вместо 5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорида. MS (ESI) m/z: 438,1 [M+H]+.

Пример 43

{1-[3-бензилокси-4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амид (R)-5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (R)-[1-(3-гидроксифенил)этил] карбаминовой кислоты (47,05 г, 201 ммоль) в ацетонитриле (1000 мл), охлажденному до -78°C, добавляли натрия йодид (18,1 г, 121 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем добавляли [N-хлор-п-толуолсульфонамида натрия тригидрат] (33,98 г, 121 ммоль), перемешивали в течение еще 15 мин. После этого реакционную смесь фильтровали и промывали ацетонитрилом. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 3:1 гептан/этилацетат, что давало трет-бутиловый эфир (R)-[1-(3-гидрокси-4-йодфенил)этил]карбаминовой кислоты (51 г). К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (R)-[1-(3-гидрокси-4-йодфенил)этил]карбаминовой кислоты (0,873 г, 2,4 ммоль) и калия карбоната (0,4 г, 2,89 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бензилбромид (0,31 мл, 2,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч при температуре окружающей среды. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 9:1 петролейный эфир/этилацетат, что давало трет-бутиловый эфир (R)-[1-(3-бензилокси-4-йодфенил)этил]карбаминовой кислоты (0,630 г). К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (R)-[1-(3-бензилокси-4-йодфенил)этил]карбаминовой кислоты (0,5 г, 1,1 ммоль) в толуоле (30 мл) и этаноле (мл) добавляли 2-метоксипиридин-3-бороновую кислоту (0,340 г, 2,2 ммоль), 2M водный раствор натрия карбоната (2 мл, 4,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,140 г, 0,11 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором натрия бикарбоната. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 5:1 гептан/этилацетат, что давало трет-бутиловый эфир (R)-(1-[3-бензилокси-4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил)карбаминовой кислоты (0,450 г) в виде желтого твердого вещества. К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (R)-(1-[3-бензилокси-4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил)карбаминовой кислоты (0,450 г, 1,04 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем распределяли между дихлорметаном и 4M водным раствором натрия гидроксида. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток очищали на колонке SCX (элюирование смесью 1:1 дихлорметан/метанол, затем - 2M раствором аммиака в метаноле), что давало (R)-1-[3-бензилокси-4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин (0,3 г) в виде смолы. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), используя (R)-1-[3-бензилокси-4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин и 5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид. MS (ESI) m/z: 527,0 [M+H]+.

Пример 44

{1-[4-(5-хлор-2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амид (R)-5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

К раствору 2,5-дихлорпиридина (7,0 г, 0,047 моль) в этаноле (44,5 мл) медленно добавляли 25% раствор этоксида натрия в этаноле (13,6 мл, 50 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 150°C в течение 10 мин в высокочастотной электропечи. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным карбонатом калия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало 5-хлор-2-этоксипиридин (4,13 г, 26,2 ммоль, 56%). К раствору натрия ацетата (4,91 г, 60 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при 0-5°C добавляли раствор 5-хлор-2-этоксипиридина (9,40 г, 60 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) в атмосфере азота. По каплям добавляли раствор брома (19,2 г, 0,12 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывали 4M раствором натрия гидроксида (200 мл), затем 5% водным раствором натрия тиосульфата и сушили над безводным карбонатом калия. Растворитель выпаривали, что давало 3-бром-5-хлор-2-этоксипиридин (11,6 г, 49 ммоль, 82%). Смесь 3-бром-5-хлор-2-этоксипиридина (3,47 г, 15 ммоль), 4-ацетилфенилбороновой кислоты (7,19 г, 44 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,87 г, 0,75 ммоль), 2M водного раствора натрия карбоната (22 мл) и 1,2-диметоксиэтана (57 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 64 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле. Растворитель выпаривали, что давало 1-[4-(5-хлор-2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этанон (2,68 г, 9,7 ммоль, 65%). К раствору (R)-трет-бутансульфинамида (0,48 г, 4,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере аргона добавляли 1-[4-(5-хлор-2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этанон (1,0 г, 3,6 ммоль) и тетраэтоксид титана (1,66 г, 7,3 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем через канюлю добавляли при -50°C борогидрид натрия (0,55 г, 14,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Охлаждение прекращали и реакционная смесь нагревалась до комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили, добавляя метанол (5 мл), и смесь добавляли к насыщенному солевому раствору и фильтровали через целит. Смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле. Растворитель выпаривали, что давало {1-[4-(5-хлор-2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амид (R)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (0,39 г, 1,0 ммоль, 28%). К раствору {1-[4-(5-хлор-2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амида (R)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (1,18 г, 3,1 ммоль) в метаноле (6,2 мл) добавляли 1M раствор хлорида водорода в диэтиловом эфире (6,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель выпаривали. Остаток вводили в колонку SCX (элюирование 2M раствором аммиака в метаноле) и дополнительно очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 3:1 гептан/этилацетат). Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало (R)-1-[4-(5-хлор-2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин (385 мг, 1,4 ммоль, 45%). К раствору (R)-1-[4-(5-хлор-2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этиламина (128 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (140 мг, 1,4 ммоль) и 5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид (127 мг, 0,55 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч и реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле и растворитель выпаривали, что давало указанное в заголовке соединение (51 мг, 0,1 ммоль, 22%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,36 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,26 (д, 2H), 4,36 (м, 3H), 3,53 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,33 (м, 6H) м.д.; MS (ESI) m/z: 469,1 [M+H]+.

Пример 45

[1-(5'-фтор-2-гидроксиметил-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид 3,5-диметилизоксазол-4-сульфоновой кислоты

Метиловый эфир 4-ацетил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-2-карбоновой кислоты получали способом, сходным со способом получения 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этанона (пример 34), используя метил 5-ацетилсалицилат вместо 3'-аллил-4'-гидроксиацетофенона. Метиловый эфир 5'-фтор-2'-метокси-4-(1-метоксииминоэтил)бифенил-2-карбоновой кислоты получали способом, сходным со способом получения 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанон O-метилоксима (пример 35), используя метиловый эфир 4-ацетил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-2-карбоновой кислоты вместо 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанона. Раствор метилового эфира 5'-фтор-2'-метокси-4-(1-метоксииминоэтил)бифенил-2-карбоновой кислоты (3,61 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывали, добавляя по каплям 1M раствор борана-тетрагидрофурана (50 мл, 50 ммоль) при охлаждении на льду и полученный в результате раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между дихлорметаном и разбавленным водным раствором натрия карбоната. Органическую фазу промывали водой, растворитель выпаривали и остаток обрабатывали этанолом (50 мл), цезия фторидом (4,05 г) и натрия карбонатом (4,05 г). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи и растворитель выпаривали. Остаток обрабатывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 98:2 этилацетат/2M раствор аммиака в метаноле, что давало этиловый эфир 4-(1-аминоэтил)-5'-фтор-2'-метоксибифенил-2-карбоновой кислоты. Этиловый эфир 4-[1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфониламино)этил]-5'-фтор-2'-метоксибифенил-2-карбоновой кислоты получали способом, сходным со способом получения N-[1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-3,4-дифторбензолсульфонамида (пример 34), используя этиловый эфир 4-(1-аминоэтил)-5'-фтор-2'-метоксибифенил-2-карбоновой кислоты и 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорид. Раствор этилового эфира 4-[1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфониламино)этил]-5'-фтор-2'-метоксибифенил-2-карбоновой кислоты (0,13 г, 0,28 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали 1M раствором алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (1,1 мл, 1,1 ммоль) и полученный в результате раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали, обрабатывали разбавленным водным раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над сульфатом натрия) и выпаривали, что давало указанное в заголовке соединение. MS (ESI) m/z: 435,1 [M+H]+.

Пример 46

4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)бензиламид 3,5-диметилизоксазол-4-сульфоновой кислоты

Ди-трет-бутилдикарбонат (3,5 г, 16 ммоль) и триэтиламин (13 мл, 9,4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-аминометилфенилбороновой кислоты (3 г, 16 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, что давало трет-бутоксикарбониламинометил-4-фенилбороновую кислоту (2,67 г, 10,6 ммоль) в виде белого твердого вещества. К трет-бутоксикарбониламинометил-4-фенилбороновой кислоте (1,349 г, 5,4 ммоль) и 3-бром-5-фтор-2-метоксипиридину (0,505 г, 2,45 ммоль) добавляли толуол (16 мл), этанол (4 мл), 2M раствор натрия карбоната и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли и растворитель выпаривали. Остаток очищали на силикагеле с элюированием смесью 3:1 гептан/этилацетат, что давало трет-бутиловый эфир [4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илбензил]карбаминовой кислоты в виде желтой маслянистой жидкости. Трифторуксусную кислоту (2 мл, 0,026 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илбензил]карбаминовой кислоты (0,8 г, 2,41 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли и растворитель выпаривали, что давало 4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)бензиламин. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения N-[1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-3,4-дифторбензолсульфонамида (пример 34), используя 4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)бензиламин и 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорид. MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+.

Пример 47

N-[4-(5-циано-2-метоксипиридин-3-ил)бензил]-2-трифторметоксибензолсульфонамид

К раствору 4-аминометилфенилбороновой кислоты гидрохлорида (2,0 г, 13,2 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,16 г, 15,5 ммоль) и натрия бикарбонат (3,32 г, 19,8 ммоль). Смесь облучали ультразвуком в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали, что давало трет-бутиловый эфир (4-бромбензил)карбаминовой кислоты (1,8 г, 13,2 ммоль, 100%) в виде белого твердого вещества. К 6-хлорникотинонитрилу (15 г, 0,11 моль) в атмосфере аргона добавляли 25% натрия метоксид в метаноле (11,7 г, 0,22 моль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Метанол выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали, что давало 6-метоксиникотинонитрил (17,0 г, 0,13 моль, 117%) в виде белого твердого вещества. К 6-метоксиникотинонитрилу (13,2 г, 99 ммоль) в уксусной кислоте (32 мл) добавляли натрия ацетат (8,1 г, 99 ммоль). Смесь перемешивали и добавляли раствор брома (31,5 г, 197 ммоль) в уксусной кислоте (32 мл). Смесь нагревали до 80°C в течение 48 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали 4M водным раствором натрия гидроксида, 5% раствором натрия тиосульфата, сушили над безводным карбонатом калия и растворитель выпаривали, что давало 5-бром-6-метоксиникотинонитрил (11,9 г, 56 ммоль, 57%). К раствору 2-метокси-5-цианопиридин-3-бороновой кислоты (1,0 г, 4,0 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли трет-бутиловый эфир (4-бромбензил)карбаминовой кислоты (0,42 г, 2,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (114 мг, 0,1 ммоль) и 2M водный раствор натрия карбоната (1 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 150°C в течение 10 мин в высокочастотной электропечи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Остаток очищали на силикагеле с элюированием смесью 5:1 гептан/этилацетат, что давало трет-бутиловый эфир [4-(5-циано-2-метоксипиридин-3-ил)бензил]карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (0,5 г, 1,47 ммоль, 37%). К раствору трет-бутилового эфира [4-(5-циано-2-метоксипиридин-3-ил)бензил]карбаминовой кислоты (0,5 г, 1,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл, 28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C перед тем, как выпаривали растворитель, и остаток очищали на колонке SCX (с элюированием 2M раствором аммиака в метаноле), что давало 5-(4-аминометилфенил)-6-метоксиникотинонитрил в виде прозрачной стекловидной массы (0,39 г, 1,6 ммоль, 107%). К раствору 5-(4-аминометилфенил)-6-метоксиникотинонитрила (57,3 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (73,0 мг, 0,72 ммоль) и 2-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид. Реакционную смесь встряхивали в течение 20 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт помещали в диметилсульфоксид (1 мл) и очищали препаративной ЖХМС. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало указанное в заголовке соединение (19,1 мг, 0,04 ммоль, 17%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,68 (д, 1H), 8,47 (т, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,45-7,55 (м, 4H), 7,31 (д, 2H), 4,19 (д, 2H), 3,96 (с, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 464,3 [M+H]+.

Пример 48

[(S)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-(4-метоксифенил)этил]амид 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Раствор 1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]метилиденамида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (1 ммоль) в ТГФ (25 мл) при -78°C обрабатывали 4-метоксибензилмагнийбромидом (2 экв. в ТГФ). Реакционная смесь медленно нагревалась до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакцию гасили, добавляя насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл), экстрагировали в этилацетат, сушили (MgSО4) и выпаривали. Затем сырой продукт очищали нормально-фазовой ВЭЖХ (SiО2; этилацетат). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и выпаривали. Снятие защиты 4M HCl в диоксане с последующей очисткой на колонке SCX (Strata™ 5 г/20 мл колонка SCX с последующим элюированием 2M раствором аммиака в MeOH) давало свободный амин, который затем обрабатывали требуемым количеством сульфонилхлорида (1,1 экв.) в дихлорметане, содержащем DIEA (2 экв.). Затем реакцию гасили, добавляя AcOH (500 L), и желаемый продукт выделяли обращенно-фазовой ВЭЖХ (ZORBAX SB-C18 PrepHT 21,2×100 мм) с элюированием с линейным градиентом ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ). Затем фракции, содержащие продукт, выпаривали, что давало желаемый продут в виде прозрачной стекловидной массы. 1H ЯМР (ДМСО-d 6)(δ, м.д.):8,4 (д, 1H), 8,2 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,4 (д, 2H), 7,1 (д, 2H), 6,7 (д, 2H), 4,5 (м, 1H), 3,9 (с, 3H), 3,75 (с, 6H), 2,85 (д, 2H). MS (ESI): m/e 581,0 (M+1)+.

Пример 49

Активность связывания с рецептором глюкокортикоидов

Аффинность соединений проверяли, используя набор Glucocorticoid Receptor Competitor Assay (PanVera®). Компоненты набора оттаивали от температуры -80°C на льду (Fluormone GS1, рекомбинантный GR человека) или при комнатной температуре (буфер скрининга GR, стабилизирующий пептид и DTT). 10 мМ исследуемых соединений вручную разбавляли до 20 мкМ, затем готовили серийные разведения до конечного диапазона концентраций от 10 мкМ до 0,1 нМ, используя BioMek 2000 (Beckman-Coulter), на планшете, имеющем 384 лунки с черными стенками (Matrix technologies). В следующем порядке: ко всем лункам, кроме контрольных, содержащих буфер, добавляли fluormone GS1 (финальная концентрация 1 нМ); ко всем лункам, кроме минимальных и содержащих буфер контрольных лунок, добавляли GR (финальная концентрация 4 нМ); только к контрольным лункам, содержащим fluormone GS1, добавляли кортизол (финальная концентрация 10 мкМ); ко всем лункам добавляли буфер до финального объема 40 мкл. Планшет накрывали и инкубировали, встряхивая, при комнатной температуре в течение 90 мин. Результаты читали, используя Analyst (LJL) в режиме регистрации флюоресценции в поляризованном свете. Отношение MilliP подсчитывали по числу импульсов в секунду, полученных в параллельном и перпендикулярном режимах. Процент эффекта связывания лиганда вычисляли для каждой концентрации и строили кривые доза-ответ, подсчитывая EC50. Полученные результаты сравнивали с известным стандартом ((11бета,17бета)-11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он (CAS No. 189035-07-2), EC50=10-8 М). Все соединения, послужившие примерами, имели активность связывания <5×10-8 M.

1. Соединение, имеющее строение согласно формуле I

где Х представляет собой атом азота или углерода;
Аr представляет собой фенил или гетероароматический цикл, выбранный из пиразолила, фуранила, тиофенила и изоксазолила;
R1 представляет собой водород, галоген, CN или (С14)алкил;
R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (С13)алкокси;
R3 и R5 независимо представляют собой водород, (С1д) алкил, (C1-C4) алкокси, (С14) алкенил или гидроксилметил;
R4 представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (С14)алкокси или арил (C1-C4) алкокси;
R6 представляет собой водород, необязательно фторированный (С14) алкил;
каждый R7 независимо представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (С14)алкил или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (C1-C4) алкокси;
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

2. Соединение по п.1, где
Х представляет собой атом азота или углерода;
Аr представляет собой фенил или гетероароматический цикл, выбранный из пиразолила, фуранила, тиофенила и изоксазолила;
R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный (C13) алкокси;
по меньшей мере один из R3, R4 и R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой метил;
или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

3. Соединение по п.1, где
Аr представляет собой тиофен, изоксазол, фуран или 1H-пиразол;
R1 представляет собой водород, галоген, CN или метил;
R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный (C1-C2) алкокси;
R3 и R5 независимо представляют собой водород, (С13)алкил, (С13)алкенил, гидроксилметил;
R4 представляет собой водород, F, Cl или метокси, и по меньшей мере один из R3, R4 и R5 является водородом;
R6 представляет собой метил;
каждый R7 независимо представляет собой водород, необязательно фторированный метил, необязательно фторированный метокси, F, Cl или бром;
или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

4. Применение соединения по любому из пп.1-3 в получении лекарственного средства для лечения, цель которого состоит в изменении уровня активности вторичного сигнала после активации рецептора глюкокортикоидов.

5. Применение по п.4, где лечение направлено на депрессию, тревогу или заболевания, отражающие высокие уровни кортизола в плазме.

6. Применение по п.5, где лечение направлено на посттравматическое стрессовое расстройство.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-3, смешанное с фармацевтически приемлемым наполнителем, для лечения, цель которого состоит в изменении уровня активности вторичного сигнала после активации рецептора глюкокортикоидов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается комбинации, предназначенной для ингибирования роста клеток опухоли, включающей цитотоксичное соединение, выбранное из соединений камптотецина; антиметаболитов; алкалоидов барвинка; таксанов; соединений платины; ингибиторов топоизомеразы 2; и комбинации двух или более из указанных классов, или ингибитор передачи сигнала, выбранного из антител, мишенью которых является рецептор EGPR; ингибиторов тирозинкиназы EGFR; антител, мишенью которых является рецепторная система VEGF/VEGF; ингибиторов PDGFR; ингибиторов Raf и ингибиторов передачи РКВ, в эффективном количестве и соединение формулы (IV).

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецепторов Р2Х3. .

Изобретение относится к новым оксадиазольным соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 и R2 имеют значения, указанные в описании, Y представляет собой прямую связь.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где R3/R3', R4/R4' и R5/R5' , где по меньшей мере один из R4/R4' или R5/R5' всегда представляет собой атом фтора, а значения остальных радикалов раскрыты в описании.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IVa), которые ингибируют связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP).1н.и 3 з.п. .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается комбинации, предназначенной для ингибирования роста клеток опухоли, включающей цитотоксичное соединение, выбранное из соединений камптотецина; антиметаболитов; алкалоидов барвинка; таксанов; соединений платины; ингибиторов топоизомеразы 2; и комбинации двух или более из указанных классов, или ингибитор передачи сигнала, выбранного из антител, мишенью которых является рецептор EGPR; ингибиторов тирозинкиназы EGFR; антител, мишенью которых является рецепторная система VEGF/VEGF; ингибиторов PDGFR; ингибиторов Raf и ингибиторов передачи РКВ, в эффективном количестве и соединение формулы (IV).

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I): где R1 представляет собой фенильную группу (указанная фенильная группа замещена одной или несколькими C1-6алкильными группами, одной C1-3алкильной группой (указанная C1-3алкильная группа замещена одним или несколькими атомами галогена), одной C1-3алкоксигруппой (указанная С1-3алкоксигруппа замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена), R2 представляет собой С1-3алкильную группу, R3 представляет собой фенильную группу (указанная фенильная группа замещена одной или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и группы (C=O)R 5' (где R5' представляет собой NR 6'R7' (где R6' представляет собой атом водорода, и R7' представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную гидроксильной группой))), тиенильную группу (указанная тиенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атомы водорода и группой (C=O)R5 (где R5 представляет собой NR6R7 (где R6 представляет собой атом водорода или С1-3алкильную группу, и R7 представляет собой C1-6алкильную группу (указанная C1-6алкильная группа может быть замещена одной или несколькими гидроксильными группами, одной С1-3алкоксигруппой или 5-6-членной ароматической гетероциклической группой, включающей 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота (где 5-6-членная ароматическая гетероциклическая группа может быть замещена одной или несколькими C1-3алкильными группами, одной или несколькими С1-3алкоксигруппами, и в случае 5-6-членной ароматической гетероциклической группы, включающей один атом азота, может находиться в форме N-оксидов)), пиридильную группу, или NR6R7 представляет собой, в целом, азот-содержащую гетероциклильную группу, которая является 5-6-членной гетеромоноциклической группой, которая включает один или два атома азота и может дополнительно включать один атом кислорода (указанная азот-содержащая гетероциклильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами водорода, одной или несколькими C1-6алкильными группами, одной или несколькими гидроксильными группами)) или С1-6алкильную группу (указанная C1-6алкильная группа могут быть замещена одним или несколькими атомами галогена и является замещенной одной цианогруппой))), и R4 представляет собой атом водорода или к фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецепторов Р2Х3. .

Изобретение относится к соединению формулы 2: и к его фармацевтически приемлемым солям и их смесям, где значения радикалов R, M, Q, Z, W, D описаны в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) либо формулы (II) или к их фармацевтически приемлемым солям, в которых Х представляет собой или ; Y представляет собой Н; Z представляет собой -С(O)-; R1 и R3 каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н или (C1-C 4) алкил; R2 и R4, каждый, независимо друг от друга, представляет собой , , или ; R5 представляет собой Н или (C1 -С6) алкил; R8 и R9 каждый, независимо друг от друга, представляет собой (С1-С 6) алкил и Q представляет собой Н.
Наверх