Способ получения 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов




Владельцы патента RU 2792625:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кубанский государственный университет" (ФГБОУ ВО "КубГУ") (RU)

Изобретение относится к способу получения 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов общей формулы 1, где R представляет собой незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель. Способ основан на взаимодействии ароматических альдегидов, малононитрила и цианотиоацетамида в качестве исходных соединений в среде растворителя с использованием в качестве катализаторов органических оснований. Способ характеризуется тем, что цианотиоацетамид вводят в реакцию с двукратным избытком альдегидов, отвечающих формуле RCHO, где R представляет собой незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель, и двукратным избытком малононитрила в среде кипящего этанола в присутствии органического основания - триэтиламина, морфолина, N-метилморфолина, в течение 3-5 ч. Предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевых продуктов. 9 пр.

 

Изобретение относится к способу получения 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов общей формулы 1:

где R=(не)замещенный ароматический или гетероциклический заместитель, являющихся промежуточными продуктами в синтезе:

- антималярийных агентов [Schweda, S.I. 4-Arylthieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamides are a new class of antiplasmodial agents / S.I. Schweda, A. Alder, T. Gilberger, C. Kunick // Molecules. - 2020. - V. 25. - №. 14. - Paper 3187];

- селективных агонистов аденозиновых рецепторов [Louvel, J. Structure-kinetics relationships of Capadenoson derivatives as adenosine A1 receptor agonists / J. Louvel, D. Guo, M. Soethoudt, T.A.M. Mocking, E.B. Lenselink, T. Mulder-Krieger, L.H. Heitman, A.P. IJzerman // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2015. - V. 101. - P. 681-691; Catarzi, D. Amino-3,5-dicyanopyridines targeting the adenosine receptors. Ranging from pan ligands to combined A1/A2B partial agonists / D. Catarzi, F. Varano, K. Varani, F. Vincenzi, S. Pasquini, D. Dal Ben, R. Volpini, V. Colotta // Pharmaceuticals. - 2019. - Vol. 12. - №. 4. - Paper N 159; Betti, M. The aminopyridine-3,5-dicarbonitrile core for the design of new non-nucleoside-like agonists of the human adenosine A2B receptor / M. Betti, D. Catarzi, F. Varano, M. Falsini, K. Varani, F. Vincenzi, D. Dal Ben, C. Lambertucci, V. Colotta // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 150. - P. 127-139; Beukers, M.W. New, non-adenosine, high-potency agonists for the human adenosine A2B receptor with an improved selectivity profile compared to the reference agonist N-ethylcarboxamidoadenosine. M.W. Beukers, L.C.W. Chang, J.K. von Frijtag Drabbe Künzel, T. Mulder-Krieger, R.F. Spanjersberg, J. Brussee, A.P. IJzerman // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47. - P. 3707-3709; Chang, L.C.W. A series of ligand displaying a remarkable agonistic-antagonistic profile at the adenosine A1 receptor / L.C.W. Chang, J.K. von Frijtag Drabbe Künzel, T. Mulder-Krieger, R.F. Spanjersberg, S.F. Roerink, G. van den Hout, M.W. Beukers, J. Brussee, A.P. IJzerman // J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 48. - P. 2045-2053]; - антиприонных агентов [May, B.C.H. Structure-activity relationship study of prion inhibition by 2-aminopyridine-3,5-dicarbonitrile-based compounds: parallel synthesis, bioactivity, and in vitro pharmacokinetics /B.C.H. May, J.A. Zorn, J. Witkop, J. Sherrill, A.C. Wallace, G. Legname, S.B. Prusiner, F.E. Cohen // Journal of medicinal chemistry. - 2007. - V. 50. - №. 1. - P. 65-73] и ряда других соединений.

Известен способ получения 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов 1 взаимодействием эквимолярных количеств цианотиоацетамида 2 и арилметиленмалононитрила 3 в присутствии органических оснований при кипячении в этаноле [Attia, А.М. New 2-Oxopyridine/2-Thiopyridine Derivatives Tethered to a Benzotriazole with Cytotoxicity on MCF7 Cell Lines and with Antiviral Activities / A.M. Attia, A.I. Khodair, E.A. Gendy, M. Abu El-Magd and Y.A. M. M. Elshaier // Letters in drug design and discovery. - 2020. - vol. 17. - №2. - P. 124-137; Шаранин Ю.А. Реакции циклизации нитрилов XXX. Синтез, структура и свойства 6-амино-4-арил(гетарил)-3,5-дициано-2(1Н)-пиридинтионов / Ю.А. Шаранин, А.М. Шестопалов, В.Н. Нестеров, С.Н. Меленчук, В.К. Промоненков, В.Е. Шкловер, Ю.Т. Стручков, В.П. Литвинов // Журн. органической химии. -1989. - Т. 25. - №3. - С. 622-628; May, B.C.H. Structure-activity relationship study of prion inhibition by 2-aminopyridine-3,5-dicarbonitrile-based compounds: parallel synthesis, bioactivity, and in vitro pharmacokinetics / B.C.H. May, J.A. Zorn, J. Witkop, J. Sherrill, A.C. Wallace, G. Legname, S.B. Prusiner, F.E. Cohen // Journal of medicinal chemistry. - 2007. - V. 50. - №. 1. - P. 65-73] по схеме:

Недостатком данного метода являются низкие (менее 60%) выходы целевых продуктов, а также необходимость предварительного получения арилметиленмалононитрилов.

Известен способ получения 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов 1 взаимодействием эквимолярных количеств малононитрила 4 и 3-арил-2-цианопроп-2-ентиоамидов 5 в кипящем этаноле в присутствии органических оснований [Attia, А.М. New 2-Oxopyridine/2-Thiopyridine Derivatives Tethered to a Benzotriazole with Cytotoxicity on MCF7 Cell Lines and with Antiviral Activities / A.M. Attia, A.I. Khodair, E.A. Gendy, M. Abu El-Magd and Y. A. M. M. Elshaier // Letters in drag design and discovery. - 2020. - vol. 17. - №2. - P. 124-137; Шаранин Ю.А. Реакции циклизации нитрилов XXX. Синтез, структура и свойства 6-амино-4-арил(гетарил)-3,5-дициано-2(1Н)-пиридинтионов / Ю.А. Шаранин, А.М. Шестопалов, В.Н. Нестеров, С.Н. Меленчук, В.К. Промоненков, В.Е. Шкловер, Ю.Т. Стручков, В.П. Литвинов // Журн. органической химии. -1989. - Т. 25. - №3. - С.622-628; Abbas, A.A. Versatile starting materials for novel 1,ω-bis(pyridin-4-ylphenoxy)alkanes, and their corresponding bis(thieno[2,3-b]pyridin-4-ylphenoxy)derivatives / A.A. Abbas, M.A.A. Elneairy, Y.N. Mabkhot // Journal of Chemical Research, Miniprint. - 2001. - N 4. - P. 411-427] по схеме:

Недостатком данного метода являются низкие (менее 50%) выходы целевых продуктов, а также необходимость предварительного получения 3-арил-2-цианопроп-2-ентиоамидов.

Известен способ получения 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов 1 взаимодействием эквимолярных количеств цианотиоацетамида 2 и 3-арил-2-цианопроп-2-ентиоамидов 5 в кипящем этаноле в присутствии этилата натрия либо третичных аминов [Dyachenko, V.D. Michael reaction in synthesis of 6-amino-4-(4-butoxyphenyl)-3,5-dicyanopyridine-2(1H)-thione / V.D. Dyachenko, V.P. Litvinov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1998. - Vol.34. - №2. - P. 188-194; Abbas, A.A. Versatile starting materials for novel 1,ω-bis(pyridin-4-ylphenoxy)alkanes, and their corresponding bis(thieno[2,3-b]pyridin-4-ylphenoxy)derivatives / A.A. Abbas, M.A.A. Elneairy, Y.N. Mabkhot // Journal of Chemical Research, Miniprint. - 2001. -N 4. - P. 411-427; Sanad, S.M.H.; Pyridine-2(1H)-thiones: versatile precursors for novel pyrazolo[3,4-b]pyridine, thieno[2,3-b]pyridines, and their fused azines / S. M.H. Sanad, A.M. Abdel-Fattah, F.A. Attaby, M.A.A. Elneairy // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2019. - Vol. 56. - N 2. - P. 651-662; El-Torgoman, A. M. Nitriles in heterocyclic synthesis: the reaction of 2-thiocarbamoyl cinnamonitriles with active methylene reagents / A.M. El-Torgoman, S.M. El-Kousy, Z. El-Shahat Kandeel // Zeitschrift fur Naturforschung, B: Chemical Sciences. - 1987. - Vol. 42. - N 1. - P. 107-112; Шаранин Ю.А. Реакции циклизации нитрилов XXX. Синтез, структура и свойства 6-амино-4-арил(гетарил)-3,5-дициано-2(1Н)-пиридинтионов / Ю.А. Шаранин, А.М. Шестопалов, В.Н. Нестеров, С.Н. Меленчук, В.К. Промоненков, В.Е. Шкловер, Ю.Т. Стручков, В.П. Литвинов // Журн. органической химии. -1989. - Т. 25. -№3. - С. 622-628] согласно схеме:

Недостатком данного метода является необходимость предварительного получения 3-арил-2-цианопроп-2-ентиоамидов 5, а также выделение в ходе реакции токсичного и обладающего неприятным запахом сероводорода.

Известен способ получения 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов 1 взаимодействием ароматических альдегидов с двукратным избытком цианотиоацетамида 2 в этаноле в присутствии N-метилморфолина [Dyachenko, V.D. Michael reaction in synthesis of 6-amino-4-(4-butoxyphenyl)-3,5-dicyanopyridine-2(lH)-thione / V.D. Dyachenko, V.P. Litvinov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1998. - Vol. 34. - №2. - P. 188-194; Dyachenko, V.D. New Route to 6-Amino-4-aryl-3,5-dicyanopyridine-2(1H)-thiones / V.D. Dyachenko, S.G. Krivokolysko, Yu.A. Sharanin, V.P. Litvinov // Russian Journal of Organic Chemistry. - 1997. - Vol.33. -N 7. -P. 1014-1017] согласно схеме:

Недостатком данного метода является длительность процесса, а также выделение в ходе реакции токсичного и обладающего неприятным запахом сероводорода.

Известен способ получения 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов 1 реакцией рециклизации 2,6-диамино-4-арил-4Н-тиопиран-3,5-дикарбонитрилов 6 в кипящем этаноле или изопропаноле в присутствии N-метилморфолина [Dyachenko, V.D. New Route to 6-Amino-4-aryl-3,5-dicyanopyridine-2(lH)-thiones / V.D. Dyachenko, S.G. Krivokolysko, Yu.A. Sharanin, V.P. Litvinov // Russian Journal of Organic Chemistry. - 1997. - Vol.33. - N 7. - P. 1014-1017; Dyachenko, V.D. Michael reaction in synthesis of 6-amino-4-(4-butoxyphenyl)-3,5-dicyanopyridine-2(lH)-thione / V.D. Dyachenko, V.P. Litvinov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1998. - Vol. 34. - №2. - P. 188-194; Шаранин Ю.А. Реакции циклизации нитрилов XXX. Синтез, структура и свойства 6-амино-4-арил(гетарил)-3,5-дициано-2(1Н)-пиридинтионов / Ю.А. Шаранин, А.М. Шестопалов, В.Н. Нестеров, С.Н. Меленчук, В.К. Промоненков, В.Е. Шкловер, Ю.Т. Стручков, В.П. Литвинов // Журн. органической химии. - 1989. - Т. 25. - №3. - С. 622-628; Dyachenko, V.D. Synthesis and Recyclization of 4-Aryl-2,6-diamino-3,5-dicyano-4H-thiopyrans / V.D. Dyachenko, V.P. Litvinov // Russian Journal of Organic Chemistry. - 1998. - Vol. 34. - №4. - P. 557-563] по схеме:

Недостатком данного метода являются обычно невысокие выходы, выделение в ходе реакции токсичного и обладающего неприятным запахом сероводорода, а также необходимость предварительного получения 2,6-диамино-4-арил-4Н-тиопиран-3,5-дикарбонитрилов 6.

Известен способ получения 6-амино-4-(индол-3-ил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила 7 взаимодействием 3-(1H-индол-3-ил)-2-цианопроп-2-ентиоамида 8 со спиртовым раствором KOH при кипячении в течение 3 часов и последующим подкислением [Новый подход к синтезу функциональных производных 3-(4-пиридинил)-1Н-индола и 4-(1Н-индол-3-ил)тиено[2,3-b]пиридина / В.В. Доценко, С.Г. Кривоколыско, Б.С. Кривоколыско, К.А. Фролов // Журнал общей химии. - 2018. - Т. 88. - Вып. 4. - С. 599-605] по схеме:

Однако недостатком данного метода являются сравнительно низкий выход целевого продукта (37% в расчете в расчете на исходные реагенты), а также низкая атом-экономность процесса, связанная с побочным образованием индол-3-карбальдегида.

Известен способ получения 6-амино-4-(индол-3-ил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила 7 взаимодействием индол-3-карбальдегида с цианотиоацетамидом 2 в присутствии каталитических количеств N-метилморфолина в течение 2 часов при нагревании в растворе этанола, и последующей обработкой продукта спиртовым раствором KOH при кипячении в течение 3 часов и последующим подкислением [Новый подход к синтезу функциональных производных 3-(4-пиридинил)-1Н-индола и 4-(1Н-индол-3-ил)тиено[2,3-b]пиридина / В.В. Доценко, С.Г. Кривоколыско, Б.С.Кривоколыско, К.А. Фролов // Журнал общей химии. - 2018. - Т. 88. - Вып. 4. - С. 599-605] согласно схеме:

Однако недостатком данного метода являются сравнительно низкий выход целевого продукта 7 (46% в расчете на исходные реагенты), многостадийность процесса, а также низкая атом-экономность, связанная с побочным выделением индол-3-карбальдегида и сероводорода.

Известен способ получения 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов 1 взаимодействием 2-амино-4-арил-6-(фенилсульфанил)пиридин-3,5-дикарбонитрилов 9 с сульфидом натрия в безводном N,N-диметилформамиде при 80°С, с последующим подкислением 1М HCl [Catarzi, D. Amino-3,5-dicyanopyridines targeting the adenosine receptors. Ranging from pan ligands to combined A1/A2B partial agonists / D. Catarzi, F. Varano, K. Varani, F. Vincenzi, S. Pasquini, D. Dal Ben, R. Volpini, V. Colotta // Pharmaceuticals. - 2019. - Vol. 12. - №. 4. - Paper N 159; Betti, M. The aminopyridine-3,5-dicarbonitrile core for the design of new non-nucleoside-like agonists of the human adenosine A2B receptor / M. Betti, D. Catarzi, F. Varano, M. Falsini, K. Varani, F. Vincenzi, D. Dal Ben, C. Lambertucci, V. Colotta // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 150. - P. 127-139; Beukers, M.W. New, non-adenosine, high-potency agonists for the human adenosine A2B receptor with an improved selectivity profile compared to the reference agonist N-ethylcarboxamidoadenosine. M.W. Beukers, L.C.W. Chang, J.K. von Frijtag Drabbe Künzel, T. Mulder-Krieger, R.F. Spanjersberg, J. Brussee, A.P. IJzerman // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47. - P. 3707-3709; Chang, L.C.W. A series of ligand displaying a remarkable agonistic-antagonistic profile at the adenosine A1 receptor / L.C.W. Chang, J.K. von Frijtag Drabbe Künzel, T. Mulder-Krieger, R.F. Spanjersberg, S.F. Roerink, G. van den Hout, M.W. Beukers, J. Brussee, A.P. IJzerman // J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 48. - №6. - P. 2045-2053; Alinaghizadeh, F. Cascade synthesis of thieno[2,3-b]pyridines by using intramolecular cyclization reactions of 3-cyano-2-(organylmethylthio)pyridines / F. Alinaghizadeh, M. Zahedifar, M. Seifia, H. Sheibani // Journal of the Brazilian Chemical Society. - 2016. - Vol. 27. - N 4. - P. 663-669]. 2-Амино-4-арил-6-(фенилсульфанил)пиридин-3,5-дикарбонитрилы 9, в свою очередь, доступны реакцией 2 эквивалентов малононитрила, ароматического альдегида и тиофенола [Alinaghizadeh, F. Cascade synthesis of thieno[2,3-b]pyridines by using intramolecular cyclization reactions of 3-cyano-2-(organylmethylthio)pyridines / F. Alinaghizadeh, M. Zahedifar, M. Seifia, H. Sheibani // Journal of the Brazilian Chemical Society. - 2016. - Vol.27. - N 4. - P. 663-669; Catarzi, D. Amino-3,5-dicyanopyridines targeting the adenosine receptors. Ranging from pan ligands to combined A1/A2B partial agonists / D. Catarzi, F. Varano, K. Varani, F. Vincenzi, S. Pasquini, D. Dal Ben, R. Volpini, V. Colotta // Pharmaceuticals. - 2019. - Vol.12. - №. 4. - Paper N 159; Kambe, S. Synthetic studies using α,β-unsaturated nitriles: Facile synthesis of pyridine derivatives / S. Kambe, K. Saito, A. Sakurai, H. Midorikawa // Synthesis. - 1981. - N 7. - P. 531-533; Guo, K. Mechanistic studies leading to a new procedure for rapid, microwave assisted generation of pyridine-3,5-dicarbonitrile libraries / Guo K., Thompson M.J., Reddy T.R., Mutter R., Chen B. // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63. - №. 24. - P. 5300-5311; Ranu В.C, Jana R., Sowmiah S. An improved procedure for the three-component synthesis of highly substituted pyridines using ionic liquid // The Journal of Organic Chemistry. - 2007. - Vol. 72. - №. 8. - P. 3152-3154]. Процесс протекает согласно схеме:

Недостатками данного метода являются многостадийность, суммарные невысокие (менее 60%) выходы целевых продуктов 1, а также необходимость работы с отвратительно пахнущим и весьма токсичным тиофенолом.

Известен способ получения 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов 1 на основе реакции обмена метиленовыми компонентами между цианотиоацетамидом 2 и арилметилиденовыми производными метиленактивных соединений -малонового эфира или 3-метил-1-фенилпиразолин-5-она [Geies, А.А. Reinvestigation of the reaction of arylidene malononitrile with cyanothioacetamide: new approach for the synthesis of pyridine derivatives / Geies A.A., El-Dean A.M. K., Monem M.I.A. // Zeitschrift für Naturforschung В. - 1992. - Vol. 47. - №. 10. - P. 1438-1440], протекающей согласно схеме:

Недостатками данного метода являются: необходимость предварительного синтеза арилметилиденовых производных диэтилмалоната или 3-метил-1-фенилпиразолин-5-она, выделение в ходе реакции токсичного и обладающего неприятным запахом сероводорода, а также низкая атом-экономность синтеза, связанная с побочным образованием в ходе реакции диэтилмалоната или 3-метил-1-фенилпиразолин-5-она.

Наиболее близким аналогом (прототипом) к предлагаемому техническому решению является способ получения 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов 1 взаимодействием эквимолярных количеств ароматического альдегида, малононитрила 4 и цианотиоацетамида 2 в кипящем этаноле либо изопропаноле в присутствии вторичных либо третичных аминов [Шаранин, Ю.А. Реакции циклизации нитрилов. Синтез, структура и свойства 6-амино-4-арил(гетерил)-3,5-дициано-2(1Н)-пиридинтионов / Ю.А. Шаранин, В.К. Промоненков, A.M. Шестопалов, В.Н. Нестеров, С.Н. Меленчук, В.Е. Шкловер, Ю.Т. Стручков // Журнал органической химии. - 1989. - Т. 25. - №. 3. - С. 622-628; Brandt, W. Inhibitors of the RET tyrosine kinase based on a 2-(alkylsulfanyl)-4-(3-thienyl)nicotinonitrile scaffold / W. Brandt, L. Mologni, L. Preu, T. Lemcke, C. Gambacorti-Passerini, C. Kunick // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 45. - P. 2919-2927; Schweda, S.I. 4-Arylthieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamides are a new class of antiplasmodial agents / S.I. Schweda, A. Alder, T. Gilberger, C. Kunick // Molecules. - 2020. - V. 25. - №. 14. - Paper 3187; Hoelzemann, G. 5-Cyanothienopyridines for the treatment of tumours / G. Hoelzemann, U. Graedler, H. Greiner, C. Amendt, D. Musil, P. Hillertz. Patent US 2010234369 (A1) - 2010-09-16] согласно схеме:

Однако, недостатком прототипа являются низкие (менее 50%) выходы целевых продуктов, а также протекание альтернативных процессов, сопровождающихся образованием побочных продуктов - тиопиранов 6.

Задачей изобретения является расширение арсенала способов получения 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов и увеличение выходов целевых продуктов.

Техническим результатом предлагаемого способа является увеличение выходов целевых продуктов.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается путем взаимодействия цианотиоацетамида 2 с двукратным избытком ароматического альдегида и двукратным избытком малононитрила 4 в среде кипящего этанола в присутствии органического основания (триэтиламина, морфолина, N-метилморфолина) в течение 3-5 часов по нижеприведенной схеме (Схема 11).

В прототипе ароматический альдегид, малононитрил 4 и цианотиоацетамид 2 используются в мольном соотношении 1:1:1. Согласно химизму процесса (Схема 11), половина образующегося арилметиленмалононитрила 3 расходуется на окисление промежуточно образующегося тетрагидропиридина 10, что обуславливает низкие (менее 50%) выходы в прототипе.

В предлагаемом изобретении повышение выходов целевых продуктов достигается за счет образования в ходе реакции дополнительного эквимольного количества арилметиленмалононитрила 3, который выступает окислителем для ожидаемого интермедиата процесса, тетрагидропиридина 10.

Побочно образующиеся арилметилмалононитрилы 11, в свою очередь, являются ценными реагентами для тонкого органического синтеза (Alexander, D. Symmetrical Tris(4,6-diamino-5-methylene-2-pyrimidones): New Building Blocks for Self-Assembly of Hollow Spherical Supramolecules Locked by Hydrogen Bonds/ Alexander D., Holý P., Fiedler P., Havlas Z., Závada J. // Collection of Czechoslovak chemical communications. - 1996. - Vol. 61. - №. 10. - P. 1464-1472; Khalil К.D., Al-Matar H.M. Studies on 2-Arylhydrazononitriles: Synthesis of 3-Aryl-2-arylhydrazopropanenitriles and Their Utility as Precursors to 2-Substituted Indoles, 2-Substituted-1,2,3-Triazoles, and 1-Substituted Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines // Molecules. - 2012. - Vol. 17. - №. 10. - P. 12225-12233) и могут быть легко отделены от соединений 1 за счет сильно отличающейся растворимости в этаноле.

где R=незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель.

Тиопираны 6, которые отмечены как побочные продукты в примерах прототипа, являются кинетически контролируемыми продуктами взаимодействия малононитрила 4, альдегидов и цианотиоацетамида 2, тогда как 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилы 1 являются продуктами термодинамического контроля. В предлагаемом способе образование тиопиранов 6 в качестве изолируемых побочных продуктов подавляется за счет проведения реакции в термодинамически контролируемых условиях, а также за счет более эффективного смещения равновесия в сторону образования продуктов 1 при использовании избытка альдегида и малононитрила.

Дальнейшее изменение количества вводимых в реакцию альдегидов или малононитрила в сторону увеличения не приводит к увеличению выхода целевого продукта, но приводит к загрязнению продукта за счет образования избытка арилметиленмалононитрилов 3. Повышение температуры или замена растворителя не дают значимого повышения выхода целевых продуктов.

Общими признаками предлагаемого способа и прототипа являются: использование ароматических альдегидов, малононитрила и цианотиоацетамида в качестве исходных соединений в среде растворителя;

- использование в качестве катализаторов органических оснований;

- проведение реакции в среде органического растворителя (этанола). Отличительными признаками являются:

- использование двукратного избытка малононитрила относительно цианотиоацетамида;

- использование двукратного избытка ароматического альдегида относительно цианотиоацетамида;

- образование арилметилмалононитрилов в качестве побочных продуктов.

Пример 1. Получение 6-амино-4-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила.

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 2,00 г (0,03 моль) малононитрила 4, 3,70 мл (0,03 моль) анисового альдегида, 10 мл 96%-ного этанола и 2 капли морфолина, смесь перемешивают 5 минут, добавляют 1,51 г (0,015 моль) цианотиоацетамида 2 и 1,4 мл морфолина и 20 мл этанола. Смесь кипятят с интенсивным перемешиванием в течение 5 часов (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент - этилацетат: гексан=2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 30% HCl до рН 3. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают теплым этанолом и затем петролейным эфиром. Получают 4,10 г 6-амино-4-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила в виде желто-оранжевого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 97%, т.пл. 285-290°С. ИК-спектр, ν, см-1: 3450, 3330 (N-H); 2220 (2 C≡N). ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.85 (s, 3Н, ОСН3), 6.89 (д, 2Н, Ar, 3J=8.1 Гц), 7.32 (д, 2Н, Ar, 3J=8.1 Гц), 7.55 (уш. с, 2Н, NH2), 12.80 (уш. с, 1H, NH). Найдено, %: С 59.67; Н 3.69; N 19.70. C14H10N4S (М 282.32). Вычислено, %: С 59.56; Н 3.57; N 19.85.

Пример 2. Получение 6-амино-2-тиоксо-4-(4-хлорфенил)-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила.

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 2,35 г (3,56 ммоль) малононитрила 4, 5,0 г (3,56 ммоль) 4-хлорбензальдегида, 15 мл 96%-ного этанола, подогревают до растворения, добавляют 2 капли морфолина. Смесь перемешивают 3 минуты, добавляют 1,78 г (1,78 ммоль) цианотиоацетамида 2, 1,55 мл морфолина и 20 мл этанола. Смесь кипятят с интенсивным перемешиванием в течение 5 часов (контроль по результатам ТСХ на пластинах Сорбфил-А, элюент - ацетон: гексан=2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 30%) HCl до рН 3. Выпавший желтый осадок отфильтровывают, промывают теплым этанолом и затем петролейным эфиром. Получают 4,54 г 6-амино-2-тиоксо-4-(4-хлорфенил)-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила в виде желто-оранжевого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 89%, т.пл. 230-240°С (разл.). ИК-спектр, ν, см-1: 3420-3320 (N-H); 2220 (2 C≡N). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 7.55 (д, 2H, Ar, 3J=8.0 Гц), 7.63 (уш. с, 2Н, NH2), 7.70 (д, 2Н, Ar, 3J=8.0 Гц), 12.90 (уш. с, 1Н, NH). Найдено, %: С 54.50; Н 2.53; N 19.50. C13H7ClN4S (М 286.74). Вычислено, %: С 54.46; Н 2.46; N 19.54.

Пример 3. Получение 6-амино-4-(3,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила.

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 2,00 г (0,03 моль) малононитрила 4, 4,99 г (0,03 моль) вератрового альдегида (3,4-диметоксибензальдегида), 15 мл 96%-ного этанола и 2 капли морфолина, смесь перемешивают при нагревании (40-50°С) 5 минут, добавляют 1.51 г (0,015 моль) цианотиоацетамида 2, 1,4 мл морфолина и 25 мл этанола. Смесь кипятят с интенсивным перемешиванием в течение 3 часов (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент - этилацетат: гексан=2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 30% HCl до рН 3. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают теплым этанолом и затем петролейным эфиром. Получают 4,50 г 6-амино-4-(3,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила в виде желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 96%,т.пл. 280-285°С.ИК-спектр, ν, см-1: 3450, 3330 (N-H); 2220 (2 C≡N). ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.82 (s, 3Н, ОСН3), 3.85 (s, 3Н, ОСН3), 7.15-7.22 (м, 3Н, Ar), 7.55 (у.ш. с, 2H, NH2), 13.00 (уш. с, 1Н, NH). Найдено, %: С 57.70; Н 3.99; N 17.85. C15H12N4O2S (М 312.35). Вычислено, %: С 57.68; Н 3.87; N 17.94.

Пример 4. Получение 6-амино-4-(1Н-индол-3-ил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила.

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 2,00 г (0,03 моль) малононитрила 4, 4,36 г (0,03 моль) 1H-индол-3-карбальдегида, 15 мл 96%-ного этанола и 2 капли морфолина, смесь перемешивают при нагревании (40-50°С) 5 минут, добавляют 1.51 г (0,015 моль) цианотиоацетамида 2, 1,4 мл морфолина и 25 мл этанола. Смесь кипятят с интенсивным перемешиванием в течение 4 часов (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент - этилацетат: гексан=2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 30% HCl до рН 3. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают теплым этанолом и затем петролейным эфиром. Получают 4,02 г 6-амино-4-(1Н-индол-3-ил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила в виде ярко-желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 92%, т.пл. 290°С. ИК спектр, ν, см-1: 3220, 3330, 3410 (N-H), 2220 (C≡N). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м. д.: 7.08-7.20 (м, 2Н, Ar), 7.50-7.65 (м, 4Н, NH2 и Ar), 7.75 (д, 1H, индолил Н-2, 3JCH-NH=2.5 Гц), 11.80 (с, 1H, индолил NH), 12.90 (уш.с, 1H, NH). Найдено, %: С 61.87; Н 3.19; N 24.00. C15H9N5S (М 291.34). Вычислено, %: С 61.84; Н 3.11; N24.04.

Пример 5. Получение 6-амино-4-(4-бромфенил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила.

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 2,00 г (30 ммоль) малононитрила 4, 5,55 г (30 ммоль) 4-бромбензальдегида, 15 мл 96%-ного этанола, подогревают до растворения, добавляют 2 капли морфолина. Смесь перемешивают 3 минуты, добавляют 1,78 г (1,78 ммоль) цианотиоацетамида 2, 1,55 мл морфолина и еще 20 мл этанола. Смесь кипятят с интенсивным перемешиванием в течение 4 часов (контроль по результатам ТСХ на пластинах Сорбфил-А, элюент - ацетон: гексан=2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 30% HCl до рН 3. Выпавший желто-оранжевый осадок отфильтровывают, промывают теплым этанолом и затем петролейным эфиром. Получают 4,57 г 6-амино-4-(4-бромфенил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила в виде желто-оранжевого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 92%, т.пл. 280-285°С.ИК-спектр, ν, см-1: 3420-3330 (N-H); 2215 (2 C≡N). ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 7.57 (уш. с, 2Н, NH2), 7.65 (д, 2Н, Ar, 3J=8.1 Гц), 7.79 (д, 2Н, Ar, 3J=8.1 Гц), 13.10 (уш.с, 1H, NH). Найдено, %: С 47.20; Н 2.20; N 16.90. C13H7BrN4S (М 331.19). Вычислено, %: С 47.15; Н 2.13; N 16.92.

Пример б. Получение 6-амино-4-(4-метилфенил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила.

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 2,00 г (30 ммоль) малононитрила 4, 30 ммоль свежеперегнанного 4-толуальдегида, 10 мл 96%-ного этанола, подогревают до растворения, добавляют 2 капли морфолина. Смесь перемешивают 5 минут, добавляют 1,78 г (1,78 ммоль) цианотиоацетамида 2, 1,55 мл морфолина и еще 20 мл этанола. Смесь кипятят с интенсивным перемешиванием в течение 5 часов (контроль по результатам ТСХ на пластинах Сорбфил-А, элюент - ацетон: гексан=2: 1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 30% HCl до рН 3. Выпавший желто-оранжевый осадок отфильтровывают, промывают теплым этанолом и затем петролейным эфиром. Получают 3,60 г 6-амино-4-(4-метилфенил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила в виде желто-оранжевого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 90%, т.пл. 230-235°С.ИК-спектр, ν, см-1: 3330, 3250 (N-H); 2218 (2 C≡N). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 7.40-7.45 (м, 4Н, Ar), 7.60 (уш. с, 2Н, NH2), 12.98 (уш.с, 1H, NH). Найдено, %: С 63.20; Н 3.84; N 21.00. C14H10N4S (М 266.32). Вычислено, %: С 63.14; Н 3.78; N 21.04.

Пример 7. Получение 6-амино-4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила.

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 2,00 г (0,03 моль) малононитрила 4, 4,55 г (0,03 моль) ванилина, 15 мл 96%-ного этанола и 2 капли морфолина, смесь перемешивают при нагревании (40-50°С) 5 минут, к полученному ярко-желтому раствору добавляют 1,51 г (0,015 моль) цианотиоацетамида 2, 1,4 мл морфолина и 25 мл этанола. Смесь кипятят с интенсивным перемешиванием в течение 5 часов (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент -этилацетат: гексан=2: 1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 30% HCl до рН 3. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают теплым этанолом и затем петролейным эфиром. Получают 3,90 г 6-амино-4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила в виде желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 87%, т.пл. 230°С (разл.). ИК-спектр, ν, см-1: 3450-3200 (N-H, О-Н); 2218 (2 C≡N). ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.86 (s, 3Н, ОСН3), 7.62-7.75 (м, 5Н, NH2 и Ar), 10.22 (уш.с, 1H, ОН), 12.85 (уш.с, 1H, NH). Найдено, %: С 56.46; Н 3.49; N 18.65. C14H10N4O2S (М 298.32). Вычислено, %: С 56.37; Н 3.38; N 18.78.

Пример 8. Получение 6-амино-2-тиоксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила.

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 2,00 г (0,03 моль) малононитрила 4, 3.1 мл (0,03 моль) бензальдегида, 10 мл 96%-ного этанола и 2 капли N-метилморфолина, смесь перемешивают 4 минуты, затем добавляют 1,51 г (0,015 моль) цианотиоацетамида 2, 1,7 мл N-метилморфолина и 20 мл этанола. Смесь кипятят с интенсивным перемешиванием в течение 3,5 часов (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент - этилацетат: гексан=2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 30% HCl до рН 3. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают теплым этанолом и затем петролейным эфиром. Получают 3,43 г 6-амино-2-тиоксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила в виде желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 91%, т.пл. 235-240°С (разл.). ИК-спектр, ν, см-1: 3450, 3320 (N-H); 2220 (2 C≡N). ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 7.40-7.48 (м, 5Н, Ph), 7.63 (уш. с, 2Н, NH2), 12.82 (уш.с, 1H, NH). Найдено, %: С 61.86; Н 3.29; N 22.20. C13H8N4S (М 252.29). Вычислено, %: С 61.89; Н 3.20; N 22.21.

Пример 9. Получение 6-амино-4-(2-тиенил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила.

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 2,00 г (0,03 моль) малононитрила 4, 2.8 мл (0,03 моль) тиофен-2-карбальдегида, 10 мл 96%-ного этанола и 2 капли триэтиламина, смесь перемешивают 5 минут, затем добавляют 1.51 г (0,015 моль) цианотиоацетамида 2, 2.1 мл триэтиламина и 20 мл этанола. Смесь кипятят с интенсивным перемешиванием в течение 4 часов (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент - этилацетат: гексан=2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 30% HCl до рН 3. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают теплым этанолом и затем петролейным эфиром. Получают 3,40 г 6-амино-4-(2-тиенил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила в виде ярко-желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 88%, т.пл. 240-245°С (разд.). ИК-спектр, ν, см-1: 3420, 3330 (N-Н); 2220 (2 C≡N). ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 7.20-7.21 (м, 1Н, Ar), 7.55 (уш. с, 2Н, NH2), 7.70-7.71 (м, 1H, Ar), 7.82-7.84 (м, 1H, Ar), 12.90 (уш.с, 1H, NH). Найдено, %: С 51.10; Н 2.46; N 21.57. C11H6N4S2 (М 258.32). Вычислено, %: С 51.14; Н 2.34; N 21.69.

Как видно из приведенных примеров конкретного выполнения, выходы 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов существенно возрастают вплоть до количественных при введении в реакцию дополнительно 1 экв. ароматического альдегида и 1 экв. малононитрила.

На основании изложенного следует вывод, что предлагаемое техническое решение является новым, обладает отличительными признаками и может быть масштабировано для использования в тонком органическом синтезе.

Способ получения 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов общей формулы 1

,

где R - незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель, основанный на взаимодействии ароматических альдегидов, малононитрила и цианотиоацетамида в качестве исходных соединений в среде растворителя с использованием в качестве катализаторов органических оснований, отличающийся тем, что цианотиоацетамид вводят в реакцию с двукратным избытком альдегидов, отвечающих формуле RCHO, где R представляет собой незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель, и двукратным избытком малононитрила в среде кипящего этанола в присутствии органического основания - триэтиламина, морфолина, N-метилморфолина, в течение 3-5 ч.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает производные бензимидазола формулы (I), способы их получения, промежуточные соединения формул (IA), (IC), (ID), фармацевтическую композицию, способ ингибирования и применение. В формуле (I) кольцо А выбрано из группы, состоящей из фенила, пиперидинила и тиенила; R1, R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена и C1-6 алкила; R4 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, циано и -NR11R12, при этом указанный C1-6 алкокси возможно замещен C1-6 алкоксигруппами в количестве от одной до трех; R5a представляет собой водород; R5b выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-6 алкила, гидрокси, C1-6 гидроксиалкила, -(CH2)xNR10COR9, -NR10COCH2OR8, -(CH2)xC(O)OR8, -(CH2)xCONR11R12 и -(CH2)xNR11R12, при этом указанный C1-6 алкил возможно замещен одним морфолинилом; или R5a и R5b вместе образуют R6 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и -NR11R12, при этом указанный C1-6 алкил возможно замещен группами в количестве от одной до трех, выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкокси и 3-6-членного циклоалкила; R7 в каждом случае независимо представляет собой атом водорода или галогена; R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-6 алкила; R9 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила и 5-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, представляющих собой N и О, при этом указанный C1-6 алкил и 5-членный гетероарил, каждый, возможно замещен C1-6 алкильными группами в количестве от одной до трех; R10 представляет собой атом водорода; R11 и R12 каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-6 алкила и 3-6-членного циклоалкила; n, s, х равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Изобретение относится к фармацевтической химии, а именно к соединению 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-4-ий бромида. Технический результат – получено новое соединение, которое обладает антидепрессивной активностью и может найти применение в медицине.

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к сложным эфирам 3,4-диалкокси-2,5-тиофендикарбоновой кислоты (формула I и II). Способ получения сложных эфиров 3,4-диалкокси-2,5-тиофендикарбоновой кислоты (формула I и II) заключается во взаимодействии диэтилового эфира 3,4-дигидрокси-2,5-тиофендикарбоновой кислоты с диалкилкарбонатами в присутствии бромидов или хлоридов четвертичных аммонийных оснований в автоклаве, изготовленном из титана, при перемешивании при 150-180°С в течение 10-48 часов.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I), его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где m выбрано из 0 или 1; L1 выбран из одинарной связи и -СН2-; R1 выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1 или 2 R: фенил, 5-9-членный гетероарил, С3-6циклоалкил или С6циклоалкенил; R2 выбран из Н или выбран из С1-3алкила; R3 выбран из Н или выбран из С1-3алкила или R2 и R3 связаны вместе с образованием 3-5-членного циклоалкила; R4 выбран из фенила и 6-членного гетероарила, которые возможно замещены 1 или 2 R; R5 представляет собой С3-6циклоалкил; структурная единица представляет собой каждый R независимо выбран из F, Cl, Br, I, ОН, CN, СООН или CONH2 или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': С1-6алкил или С1-6гетероалкил; каждый R' независимо выбран из галогена или СООН; "гетеро" в 5-9-членном гетероариле, 6-членном гетероариле и С1-6гетероалкиле относится к гетероатому или гетероатомной группе, выбранным из -О-, -S-, -N- или -С(=O)O-; в любой из вышеуказанных ситуаций количество гетероатомов или гетероатомных групп соответствующим образом независимо выбрано из 1 или 2.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения следующей формулы 1, которое эффективно в качестве ингибитора натрий-зависимого котранспортера глюкозы (SGLT). Способ включает следующие стадии: (1) взаимодействие соединения следующей формулы 2 с соединением следующей формулы 3 и циклизация полученного продукта с получением соединения следующей формулы 4; (2) соединение формулы 4 подвергается альдегидации или амидированию, с последующим взаимодействием полученного продукта с соединением следующей формулы 5 и проведением восстановления с получением соединения следующей формулы 6; и (3) (а) взаимодействие соединения формулы 6 либо с соединением следующей формулы 7 и удаление защитных групп и восстановление с получением соединения формулы 1, где R является гидроксиметилом, либо (b) взаимодействие соединения формулы 6 с соединением следующей формулы 8 и восстановление с получением соединения следующей формулы 9, превращение фуранозного кольца соединения формулы 9 в пиранозное кольцо в кислотных условиях и затем введение в него защитной группы с получением соединения следующей формулы 10; обработка соединения формулы 10 тиомочевиной, взаимодействие полученного продукта с С1-7алкилгалогенидом и последующее проведение восстановления с получением соединения формулы 1, где R является С1-7алкилтио.

Изобретение относится к соединениям, имеющим структуру, выбранную из формул I-a, I-b, I-f, I-g и I-h, или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают модулирующей активностью в отношении кальпаинов CAPN1, CAPN2 и CAPN9. В указанных формулах A2 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, и одинарной связи; A4 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n- и т.д., где каждый R представляет собой -H; A3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, и необязательно замещенного C3-10 карбоциклила и т.д.; A5 представляет собой C1-4 алкил; A6 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, C1-4 алкила и C2-4 алкенила; A7 представляет собой одинарную связь; R1 выбран из группы, состоящей из H и -CONR2R3; каждый R2 и R3 независимо выбран из -H, необязательно замещенного C1-4 алкила, 2-5-членного полиэтиленгликоля, C3-7 карбоциклила и необязательно замещенного C6-10 арил(C1-C6)алкила; R6 представляет собой -H; каждый n независимо выбран из целых чисел от 0 до 3; каждый из A и Z независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; когда соединение имеет структуру формулы I-a, B и D представляют собой C(R4); когда соединение имеет структуру формулы I-b, B выбран из группы, состоящей из C(R4) и N, и D представляет собой C(R4); каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -H, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C3-7 карбоциклила, галогена, гидрокси и C1-C3 алкокси; когда соединение имеет структуру формулы I-f, Y выбран из группы, состоящей из NR5, O, S и SO2, и X выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; когда соединение имеет структуру формулы I-g или формулы I-h, Y выбран из группы, состоящей из NR5 и S, и X представляет собой C(R4), или Y выбран из O и SO2 и X выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; R5 выбран из группы, состоящей из -H, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и C3-7 карбоциклила.

Изобретение относится к ароматическим соединениям. Предложено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой ; B представляет собой или ; С5 выбран из ; L представляет собой ; R12 выбран из; L3 представляет собой -C(O)-; R25, R26, R27 и R28 независимо выбраны из галогена, C1-C6алкила, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6алкокси, замещенного галогеном; R5 представляет собой водород или C1-C6алкил; R6 представляет собой -C2-C6алканоил, необязательно замещенный галогеном; R8 и R8’ представляют собой водород; X11 представляет собой CR11; X12 представляет собой CR12; X13 представляет собой CR13; X14 представляет собой CR14; R13 представляет собой водород или галоген; R11 представляет собой водород и R14 представляет собой водород или C1-C6алкил.

Изобретение относится к соединениям формулы VII, где значения W, Y, L, n определены в формуле изобретения. Соединения пригодны в лечении опосредованных МСТ4 заболеваний, таких как пролиферативные и воспалительные заболевания.

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают модулирующей активностью в отношении GPR17. В формуле I-2 X1 обозначает N или C(R7), Х2 обозначает NH, S или О, Х3 обозначает N или C(R12), R2 выбран из водорода и галогена, R4 выбран из водорода и галогена, R5 выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-C6-алкил и т.д., R6 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, азидогруппу и т.д., R7, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, C1-C6-алкилсульфонил, C1-C6-алкилсульфинил и т.д., R8 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу и т.д., R9 выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу и т.д., R10 выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-C6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, цианогруппу и т.д., R11 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил и т.д., R12, если присутствует, выбран из водорода, С1-С6-алкоксигруппы и галогена, при условии, что (a) по меньшей мере один из R5, R6 и R7, если R7 присутствует, и (b) по меньшей мере один из R8, R10 и R11 отличается от водорода.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой I: Iили его фармацевтически приемлемой соли, гдеR1 представлен формулой: где представляет собой моноциклическую С6 арильную или 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из N, O или S; каждый А независимо представляет собой необязательно фторированный C1-8 алкил, необязательно фторированный C1-8 алкокси, необязательно фторированный C3-8 циклоалкил, -CF3 или галоген; n равен 1 или 2; где первый заместитель А расположен орто к точке присоединения от изображенного пиразольного кольца; R2 представляет собой C3-8 алкил, C1-8 алкил-C3-8 циклоалкил, C3-8 циклоалкил или С6-10 арил, замещенный C1-8 алкил; R4 представляет собой необязательно фторированный C1-8 алкил, C1-8 алкил-С6 арил, C1-8 алкил-C3-8 циклоалкил, C1-8 алкил-5-14-членный гетероарил, где гетероарил содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, или (CH2)xNR7R8; R5 представляет собой необязательно замещенный C1-8 алкил, C1-8 алкиламино, C1-8 алкиламидо, C2-8 алкил-С6 арил, C1-8 алкил-C3-8 циклоалкил, C1-8 алкил-5-14-членный гетероарил, где гетероарил содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, C1-8 алкилтетразол-5-он, (CH2)xNR7R8, (CH2)xOR7, (CH2)xCONR7R8, (CH2)xCOR7, (CH2)xxCO2R7; R6 представляет собой Н или каждый из R7 и R8 независимо представляет собой H, C1-8 алкил-5-14-членный гетероарил, C3-8 циклоалкил, -(CH2)xCO2R9 или 5-17-членный гетероарил, где гетероарил содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O, S; или R7 и R8 вместе образуют 3-9-членное кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранных из N или O; или R9 представляет собой Н или C1-8 алкил; каждый х независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; и каждый хх независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии, а именно к соединению формулы (I) и конкретным соединениям, указанным в формуле изобретения, их фармакологически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, применениям и способам ингибирования и лечения когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-04-25 2023-03-22T11:20:34
Наверх