Способ получения
293338
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Соева Советских
Социалистически".
Республик
Зависимый от патента №
МПК С 07с 103 52
Заявлено 02.11.1968 (№ 1215805,23-4) Приоритет 09.11.1967, 03Л .1967 и 12.Х11.1967, №о 1954, 67 № 6439,167 ¹ 1 7435,/67, Швейцария
Комитет по делам
Езобретений и открытий при Совете Министров
СССР
УДК 547.964.07 (088.8) Оп бликовано 15.1.1971. Б«оллетснь ¹ 5
Дата опубликования оп!«Сания 9.1 .1971
Автор изобрс! ения
11ностр а нец
Лео Геллер (Фсдерате!вная Рсспублш а Германии)
11ностраипая фирма
«ЦИБА АГ» (Швейцария) Заяв!пс,ii, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АДРЕНОКОРТИКОТРОПНОАКТИВНЪ|Х
СОЕДИН EH И Й
Ха„„гP„O3, «
Известен способ получеш!я адрснокортикотропноактивных соединений взаимодействием адренокортикотропных пептидов или их производных с солью полимера щелочны.: илп кислых полиаминокислот, например протамиI«B или полиглутамиповых кислот, в водном растворе. Продление при длительном сроке действия соединений незначительно, кроме того, некоторые из изготовленных соединений могут вызывать аллергию.
1-1айдсно, «то значительно продлевают адрепокортикотропное действие при одновременной хорошей совместимости, если изготовлять соеди«!ения адренокортикотропнодействующих пептидов при помощи полифосфорных кислот ь среднем по меньшей мере с 7 атомами фосфора или при помощи их солей.
Предметом изобретения является способ получсни51 ад1?снок01?тикотропг!Оакте«В«!ых соединений взаимодействием адрснокортикотропных пептидов или их производных с полифосфор1«ыми кислотами (кондснсационными продуктами фосфорных кислот), имеющими в среднем по мсиьп!сй мере 7 атомов фосфора, или с Нх солями. Процесс ведут B водном растворс при pII 5 — 7,8, предпочтителыю 6 — 7. Примсí51«QT полифосфаты общей формулы
При этой реакции обмена получается труднорастворимое соединение пептида с полифосфорной кислотой или многоатомным фосфатом, которое оказывает замедленное влияние.
Как соли полифосфорных кислот годятся растворимые в воде соли, например соли щелочного металла (натрия или калия). Возможно, что имеются полифосфорные кислоты в форме прямолинейных или разветвленных
lп цепей (полифосфаты сетчатого строения), например известные под маркой «GajgolI» или
«Ро!угоп» продукты фирмы И. А. Бенкисер, . Iудвш.сгафен, с общей структурой
Ха„ь.Р„Оа„+1, где средняя степень конденса15 ции в=7 — 10000, особенно 7 — 1000.
Как адренокортикотропнодее!Ствующие пеп«пд«,! нужно назвать, например, естественные кортикотропины, Р-кортикотропин (и соответствующие синтетические пептиды с той же са20 в!Ой последовательностью аминокислот), а I а«?Ке сиптег!еческете пептиды с сокращенной или измененной, ввиду отдельных аминокис.-.от, последовательностью аминокислот. Можi;o отщепить от карбоксильного конца естест25 вснного AKTI аминокислоты п1?имсрнО до
16-й Х,-терминальной ам;!нокислоты без ио,-ной потери АКТГ-активности. Х-Термш!альпая последовательность имеет предпочтительно по меньшей мере 18 аминокислот. ПоследЗО « .яя аминокислота (С-терм!шальная) может
293338
30
Предмет изобретения
Составитель А. Акимова
A. Камышиикова Корректор В. И. Жолудева
Редактор Л. Г. Герасимова Тех>>сд А.
Заказ 782> 17 Изд. ¹ 334 Тираж 473 Подписное
11НИИПИ Ко.;>итста ио делам изог>рстсиий и открытий при Совете Министров СССР
Москва, Ж-35, 1 аушскан иап>., д. 4, 5
Сапунова, 2
Типограф»>К
1> P. быть амидирована или этерифицировапа в сложный эфир. Отдельные аминокислоты могут быть заменены другими. Так, например, можно заменить остатки серина, серинт и (или) серина глицином или аланином, тирозин- может быть заменен фенплаланипом, метионина норвалином, лейцином, норлейцином или х-аминомасляной кислотой, глутаминовая кислота — глутамипом, аргинин т,» орнитипом или лизином. Аминокислоты в положении 25 могут быть заменены валином, первая аминокислота, серинт — пролином, треонином пли другими аминокислотами (или ее совсем нет, или перед ней могу. находитьc5I Остатки других амипОкислот) . ВОзмОжнО, что отдельные аминокислоты, прежде всего первая аминокислота, имеются в D-форме, вместо естественной l -формы. Например, первая аминокислота может представить собой
D-алаш!и, D-треонин, D-пролин. Первой Х-терминальной аминокислотой является, в частности, серии. Кроме естественного 1з-кортикотропина как АКТГ-действующие пептиды изобретения принимаются во внимание прежде всего пептпды, имеющие цепь аминокислот с 18—
28 аминокислотами, прежде всего 18 — 25, начиная с амипного конца Р-кортикотропина, и в данном случае отклоняющий состав аминокислот или отклоняющую конфигурацию, в частности D-конфигурацию первои аминокислоты, далее принимаются в соображение амиды этих пептидов, особенно С-термшальпый, незамещепный амид.
Реакцию обмена пептидов с полифосфатом проводят в водном растворе при комнатной температуре. Вместо свободного пептида можно применить также его кислотно-аддитивные соли. Величина рН суспензии должна составлять or 5 до 7,8, предпочтительно 6 — 7.
Суспензия может содержать также примеси, например средства для консервирования или стабилизации препаратов.
Гl р и м е р 1. Раствор 1,0 лг гексаацетата р> -2 -кортикотропина и 9,0 1>г хлористого Irarрия в 0,5 лл дистиллированной воды размешивают с раствором 2 лг полифосфата натрия Galgon N вa 00,,5 5л>л дистиллированной воды. Полученная суспензия имеет следующий состав, лг: гексаацетат 131 - 4-кортикотропина 1,0 полифосфат натрия Galgon М 2,0 хлористый натрий 9,0 дистиллированная вода 1,0
Суспензия имеет величину рН 6,9.
Пример 2. Таким же образом, как описано в примере 1, изготовляют суспензию сле дующего состава, мг: гексаацетат pr 2-4-кортикотропина 1,0 полифосфат натрия Galgon 322 2,0 хлористый натрий 9,0 дистиллированная вода 1,0 л>л
Величина рН суспензии составляет 5,9.
Пример 3. Таким же образом, как описано в примере 1, изготовляют суспензию следующего состава, лг: гексаацетат р> 2>-кортикотропина 1,0
Ро!утоп В 12 1,0 хлористый натрий 9,0 дистиллированная вода 1,0 ял
Величина рН суспензии составляет 5,9.
Пример 4. Так же, как описано в примере 1, изготовляют суспензию следующего состава, лг: гексаацетат (31 - <-кортикотропина 1,0
Galgon 188 1,0 хлористый натрий 9,0 дистиллированная вода 1,0 мл
Величина рН суспензии составляет 5,9.
Пример 5. Так же, как описано в примере 1, изготовляют суспензию следующего состава, лг:
D-сер>-лиз1т,1а-pI I8-кортикотропинЛИЗ >а- аМИд 0,1
Galgon М 2,0 хлористый натрий 2,0 бензиловый спирт 10,0 дистиллированная вода 1,0 л>л
Гl р и мер 6. Так же, как описано в примере 1, изготовляют суспензию следую цего состава, мг:
D-сер>-pI — 23-кортикотропин-тирваамид 0,5
Galgon 322 1,0 хлористый натрий 2,0 бензиловый спирт 10,0 дистиллированная вода 1,0 лл
1. Способ получения адренокортикотропноактивных соединений взаимодействием адренокортикотропных пептидов или их производных с комплексообразующей солью, отлича>ои1ийся тем, что в качестве последней используют полифосфорные кислоты, содержащие по меньшей мере 7 атомов фосфора, или их соли.
2. Способ по п. 1, отлича>ощийся тем, что применяют полифосфаты общей формулы
> 1a»-j 2 »Оз»+1 °
3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, гго процесс ведут в всдном расraope;11!» рН
5 — 7,8, предпочтительно 6 — 7.
