Способ получения производных пиперидина

 

О П И С А Н И Е 294329

ИЗОБРЕТЕИИЯ бвюз Свветвкиз

Свциаливт т«ввкиз

Рввпзблик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

МПК С 976 29/06

Заявлено 05.VI.1969 (Эй 1334902/23-4) Приоритет 10.VI.1968, № 27502/68, Великобритания

Опубликовано.26.1.1971. Бюллетень № 6

Квмитвт ее делам изебретвиив и вткрмтий ави 6еввтв 1ваеетрвв

ИЮ .

УДК 547.822.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 13.V.1971, Автор изобретения

Иностранец

Алексазздер Геартз Талл (Великобритания) Иностранная фирма Ивваераал Кеввтзкал Квмвиаитз Ищдасвраз Лззевзввед» (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕИЩИНА

Я;0- СН

Яв

К1-0; lP р й,@

Данное изобретение относится к способу, -при котором, используя известную реакцию восстановления пиридинового кольца водородом в присутствии платиновых катализаторов, получают новые соединения, обладающие физиологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения производных пиперидина общей формулы где R> — арил; Кз — водород, алкил, арил, заключается в том, что производные пнридина общей формулы где R> н 14 имеют вышеуказанные значения, R — водород, бензил восстанавливают водородом в присутствии окиси платины в качестве катализатора в спиртовой или водноспиртовой среде, если Кз —:водород, или

2 восстанавливают боргидридом натрия в спиртовой среде, с последующим восстановлением полученного при этом хлоргидрата Л/-бензилтеграгидропиридинового производного воS дородом в присутствии платины в качестве катализатора, если R — бензнл,.с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Пример 1. Раствор 1,0.г гидрохлорнда

10 3-феноксиметилпиридина в 50 мл. этанола . взбалтывают с 0,1 г окиси пластины в атмосфере водорода при окружающей температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. Полученную смесь и фильтруют, фильтрат выпаривают досуха.

Остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата и получают гидрохлорид 3-феноксиметилпиперидина с т. пл. 184,5 — 186;5 С.

Исходный гидрохлорид 3-феноксиметнлпи20 рндин получают следующим образом.

4,7 г фенола добавляют к перемешиваемому раствору 1,15 г металлического натрия в

25 мл этанола, затем добавляют раствор

4,1 г гидрохлорида 3-хлорметилниридина s

2s 20 мл этанола. Полученную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 5 «ас. Смесь охлаждают, фильтруют, фильтрат выпаривают досуха. Остаток разделяют между водой и хлороформом, хло1>О<1>Ор.::!1< пи>л <1 с;lай Отдели<От, дваи<ды промываютвт 10", <,-ным водным раствором едкого на lplf>l н один раз вада11, сушат и выпарива<от досуха, Остаток растворяют в этилацетате, в и<го дабавля>от эфирный раствор хлористого нщг>р<«да до оканчаш<я выпадеш<я твердого осадка. 11осле этого смесь фильтруют, и полуу пи п< и и тверды и осадок кристаллизуют из смеси метанола и эфира. Получают гидрохларид 3-фснакснметилпиридина с т. пл. 115—

119" C.

П р и м с р 2. Опыт ведут,как в примере 1, по ьмссто пезамещекч<ого фенола применяют саответстве>шо замещенный фенал или нафтол. 11олуча>от следующие 3-арилоксиметилшшеридпновые праизводиые:

Лрилок1.и группа Т. пл. . гидрохлорпда, С

О-этаксифенокси 129 — 130

At-тол илокси 159 †1 м-метоксифенокси 190 †1 пафтил-1-окси 240 — 242 о-фс<гилфенокси 186 — 188

П рамс >кута шые 3-а рилоксиметилпнридкч<оl.I I<. и ропзвадные применяют без ачис гки.

Гидрохлорнд 3- (е-этокснфенокенметпл) -n!Ipffдина имеет т. пл. 152 — 155 С.

П р и M е р 3. Оп1,<т из первой части примера 1 новтаряют, ио вмесlo гидрохлорпда

3-фенакснмстпсни<рпдпа берут саответствс ffifo .",з е<п .нный и дрохлорид 3-феноксимегп.пш ридпп. 11алучают следующие 3-арилоксп метил пи перпдпнавые производные:

Арилокси группа Т. H.*I., С

О-талПЛОКси 158 †1 о-э гп.<1фенакси 149 †1 о-оксиметилфенакси 105 — 108

:<-Il l(jtBIIIIлакси 199 †2

1.3-бснзаднаксолил-5-окси 208 †2 и-фс и llлфсноксп 244 — 2-16

11схадный гпдрахлорид 3- (о-толнлокспмечпл)-пприднна получак>т следующим образам.

K псремешнваемому раствору 4,3 г о-крезала. в 25 ><л сухого днметилфармамида до03;I ll<>т 3,8 г 50!<в-най дисперсии гпдрпда натрия в масле при температуре 5 — 10"С.

См< сь <игрева>от до окружающей температуры н добавлик>т раствор 6„6 г гидрохлорпда

3-хларметил ппрпдипа в 25л<л сухо>о димстилфармамнда, температуру повышают до 55 C.

Затем смесь нагрева>от в течегп<е 1 ><ас до

110"C и a re»<.ffffe следу<ащего часа — до

140 C. I<.еле этого ее охлаждают и фильтру1ат. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток экстрагируют «фнром. Эфирный экстракт последовательно промывают водой, 2 N водным раствором едкого патра и водой, сушат над сульфатом магния, падкнсля<ат избытком эфирного раствора хлористого водорода, Смесь фильтруют, Осадок крнсталлпзуют нз нзопропнлового спирта. Р1римсиялся исходный З-(<>.<1>еиилфеиоксимети») ири!>III в ви «. св<>бод>и>го основииия, з ие гихрохио

Ж

Получают гидрохлорид 3- (о-толилокспметпл)пнрпдипа с т. пл. 168 — 169 С.

Другие исходные 3-арилокснметилпиридпновые производные получают либо по вышеописанному способу, либо как описано ва второй части примера 1. Это следующие 3-арнлоксимстнлпирндпиовые производные:

Арилоксн группа Соль или Т. пл. С основание гидрохларид 120 н моногидрат 130 †1 о-эт илфеиокси

4-инданилокси гидрохларид 192 †1

1,3-бензодиокси-5ОЕСИ гидрахлорид 186 †1

1б, а-фенилфеиокси основание 116

П р им е р 4, Раствор 3 г 3-(О-бензнлаксифеноксиметил)-пиридина (полученного как ва второй части примера 1) в смеси 40 ил метилированнаго спирта, 10 .«л воды и 5 ><л

З1 концентрированной соляной кислоты взбалтывают с водородом в присутствии 0,5 г окиси платины при камнагной температуре и атмосферном давлении да прекраи."ения паглощеш>я водорода. Смсс.ь фильтруют, и фильтрат выпарпва<от при пониженном давлении досуха. Остаток кристаллнзу<от из метаиала и получают гидрохларид 3-(2-оксифенакснметнл)пнперндш.а с т. пл. 204 — 205 С. Бо время реакции беизилоксильный радикал превраи<ает <0 ся и Окснрадикал.

Пример 5. Раствор 1,7 г гндрахларнда

3-(ft - ацетамидофеноксиметпл) - пиондина (т. пл. 230 — 232 С)„полученного кal ва второй часгп примера 1, В смеси 83,3 з<л этанал;1 и у 16,7 л<л воды взоалтывают с 0,5 г окпсп глатиHhf В атмосфеpе ВОдОра."<а прll. комнат!1Ой температуре и атмосферном давлении до прекраЩения ПОглОЩеннЯ водорода. Смесь фильтруют, н фильтрат выпаривают досуха. Оста40 ток растворяют в воде, раствор пади елачнвают Водным раствором едкого натрия, выпавпшй осадок отделяют фильтрованием и крпсталлнзувт пз этплацетата. Палуча>ат

3-(и-ацетамндафено<<снметпл) -ппперид>гн с т.

4ч пл. 162 — 164 С.

П р» м е р 6. Раствор 29,8 г палугидрата гндрахларпда (: ) -3- (а) -<репакспбензнлпирндина В смеси 400 .Ф. л этанола и 4,6 ил вад/lай

11 N соляной кислоты взбалтывают с 2,0 г акпсп платины в атмосфере водорода прн комнатной температуре и атмосферном давлении до прекраще<<ия поглощения водорода, Смесь фильтруют, фпльтрат выпаривают досуха, остаток растворяют в воде. Полученный раствор подщелачивавт водным растворам едкого натрия и экстрагируют этилацега гам.

Этнлацетатный экстракт взбалтыва<от с разбавленной соляной кислотой, водную фазу отделяют, подщелачнвают и экстрагнрувт

60 этилацетатом, Экстракт сушат сульфатом магния и вьшаривают досуха. Оставшееся масло разгоняют и отбирают фракцию с т, кип. 150 — 163 С/0,01 мм рт. ст. Масло обраба";.Вают петролейным эфиром, выпавший

65 осадок отфильтровывают н крнсталлизуют ИЗ

294Й9

8 ь нитрила перемешивают.при комнатнон темйе- ратуре в течение 18 час, нагревают с обрат; ным холодильником.в течение 1. час, охлаж-, дают и выливают при помешивании в 400 мл

5 эфира. Эфирный раствор декантируют с осадившегося масла, масло промывают эфиром декантацией и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Оставшееся масло затвердевает и кристаллизуется из смеси и-про1О панола и эфира. Получают (+)-1-бензил-3-а- . фенокснэтилпнридинийхлорид с т. пл. 149—

151 С.

Способ получения производных пиперидина общей формулы 5 где Й вЂ” арил; 14 — водород, алкил, ария. отличающийся тем, что производные пирианна общей формулы:

R;0-CB . КзО где 8> и R имеют вышеуказанные значения,i

Яа — водород, бензил, подвергают реакции. . восстановления водородом в присутствии ка-t тализатора окиси платины в спиртовой или, водно-спиртовой среде, если R3 — водородд илн восстанавливают боргидридом натрия в. спиртовой среде с последующим восстановле-i

«» ннем полученного при этом хлоргидрата

N-бенз лтетрагидропиридинового производного водородом в присутствии платины в качестве катализатора, если Йа — бензил, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Составитель C. Дашкевич

Корректор Л. Б. Ваамаама >< Щ ) Тир. 1ЧО Типография Мии-ва к«льтсры СССР

7 док растворяют 400 мл смеси льда и воды.

Раствор промывают эфиром, охлажденным до Π— 5 .Ñ, и обрабатывают порциями твердым карбопатом калия до рН раствора 10 — 11.

Г1олу юп ую эмульсию экстрагируют" хлороформом, «кстракт сушат карбонатом калия и выпаривают досуха при. пониженном давлении ниже 30 С. Оставшееся масло перегоняют и получают (+) -3-я-хлорэтилпирндин с т. кнп. 46 — 48/0,4 мм рт. ст. Это вещество нестойко при комнатной температуре, однако его можно держать в холодильнике. при — 20"С.

Перемешиваемую смесь. 500 мл сухого диметнлформамида и 46,4.г 50+-ной дисперсии гидрида натрия s минеральном масле держат в атмосфере азота прн 0 С и но каплям добавляют раствор 91,1 г фенола в 500 м.в сухого диметилформамида. Затем смесь перемешивают при 60 С в течение 30 мин и охлаж- З1 дают до комнатной температуры. В нее добавляют раствор 137,0 г (;.} )-3-а-хлорэтилпиридина в 500 мл сухого днметнлформамнда.

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 час., охлаждают н фильтруют.

Осадок промывают бензолом, соединенный фильтрат и промывки обрабатывают прн тем.пературе ниже 10 С 300 мл водной 5 — 6М соляной кислотой. Добавляют уголь, смесь филь оуют, фильтрат выпаривают досуха 30 йрн пониженном давлении. Смесь оставшегося масла и 600 мл воды промывают эфиром и подщслачнвают 40%-ным раствором едкого калия Рн темйературе, ниже 15 С. Получен.. ную эмульсию экстрагируют хлороформом, эк стракт сушат карбонатом калия и выпаривают досуха. Оставшееся масло перегоняют и после прохождения низ кокипящей фракций отбира ют, (=Е)-3-а-феноксиэтилпиридин с т. кйп. 106—

108 С/0,003 мм рт. ст, Соответствующий димор фпый пнкрат имеет две темйературы плавле ния 93 — 94оС и 117 — 118оС.

Раствор 19,9 г (+) -3-а-феноксиэтилпнри. дина н 12,6 г бензил хлорида в 40 мл ацетоРедактор Д. Г. Маркелов Техред A. А. Каммаиикоаа

Предмет изобретения