Патент ссср 321003

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

32I003

Со!оз Советских

Социалистических

Реслублик

К П А ТЕ Н ТУ

Зависимьш от патента №

МПК С 07d 51/76

Заявлено 21.If.1969 (№ 1316302/23-4) Приоритет 23.11.1968, № 8918/68, Великобритан ия

Комитет ло делам изобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

Опубликовано 04.Х1.1971. Бюллетень № 34

УДК 547.861.3(088.8) Дата olióoë0!(îâàíèÿ описгпшя 2-1.111.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Томас Лейг и Александер Генри Тодд (Великобритания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» . (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА

Х-ОСНВ,—

Х- ОСНГс,—

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперазина, которые могут найти применение в качестве терапевтических препаратов.

Предлагаемый способ получения производных пиперазина основан на общеизвестной в органической химии реакции удаления оензильной группы, связанной с атомом азота.

Способ получения производных пиперазина общей формулы где К! — водород или алкил, содержащий до

5 атомов углерода, Х вЂ” замещенный или незамещенный арил, заключается в том, что соединение общей формулы где Х и R!,имеют вышеуказанные значения, Ro — я-аралкил, иаириме1) бснзпл, подвергают гидрогенолизу с последующим выделением целевого продукта или переводом его

5 в соли известными приемами.

Во всех примерах в качестве катализатора применяют уголь, содер!ка!ци!! 5% палл!!дня.

Пример 1. Смесь 46,5 г дип!дрохлорида

1,4 - дибензпл - 2 - феиокспх!егилпипсразипа.

10 1500 !ь! эгаиола и 33 г кагализатора псремешива!от 2 дня ири 20 — -25 С под д!!влепись водорода 100 пт.!!. Смесь фильтруют, фильтрат ВыпариватloT досуха и оста! о!(криста1ла!изуют из этанола. Получают дпп!дрохлорид 215 феноксиметилпипераз!ша, т. пл. 250 С. Для синтеза исходного вещества раствор 46 г тионилхлорида в 160 л!л че! ырехх:!орис! ого углерода добавляют в течение 15 !и!и к перамешиваемому раствору 54 г 1,-1-дибспзил-220 оксиметилпиперазииа в 160 .!!.! чстыреххлор истого углерод l. Затем смсп и и грена ют

1 чав при 70"С, охлаукд(!!о! до 0"С и д(гб гвляют 150 !!л 50%-ного водного раствора едкого кали. Органический слой отдсля!от, про25 мывают водой, сушат иад сульфатом магния и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют при 20 С из петролейного эфира (т. кип. 40 —60 С) и получают 1,4-дибензил-2-хлорметилпиперазин, т. пл. 52 — 55 С.

30 43 г полученного 1,4-дибензил-2-хлорметилпиперазина при 90 С добавляют к перемеши321003

Таблица 1

Т. пл., С

Образугощанся соль

ОХ в формуле 1

Полугндрат дигидрохлорида

Полугндрат дпгидрохлорпда

Ионогидрат днгидрохлорида

Дигидрохлорпд

Полугпдрат дигидрохлорида

302 — 304 (разл.)

305 — 306 (р азл.)

288 †2

300 †3(разл.)

240 †2(разл.) м-Фенокси<1>енокси

1-Нафтнлокси о-Окснфеноксн *

4-Инданилокси

1,3-Бензодиоксол-5-нлоксн

* Исходным веществом служит дигпдрохлорид 1,4-дибензил-2-(о-бензилоксифенокснметил)-пнперазина.

50 ваемой смеси 500 г фенола и 70 г фенолята натрия, нагревают и перемешивают 12 час при

150 С, охлаждают до 110 С и выливают в 3 л воды. Водную смесь экстрагируют эфиром, эфирный слой промывают водным раствором едкого натра, сушат и выпаривают досуха.

Остаток растворяют в эфире и добавляют эфирный раствор хлористого водорода до окончания выпадения осадка. Смесь фильтруют и осадок кристаллизуют из этанола. Получают дигидрохлорид 1,4-дибензил-2-феноксиметилпиперазина, т. пл. 206 С.

Пример 2. Раствор 4,1 г дигидрохлорида

1,4-дибензил-2- (о-этоксифеноксиметил) — пиперазина в 100 мл этанола взбалтывают при атмосферном давлении с 0,5 г катализатора в атмосфере водорода при 20 — 25 С до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха, остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата. Получа1от полугидрат 2-(о-этоксифеноксиметил)-пиперазина, т. пл. 216 — 220 С.

Для получения исходного продукта 0,36 г натрия при 20 — 25 С добавляют к 10 мл о-этоксифенола и, нагревают до растворения натрия. Смесь охлаждают, добавляют 4,9 г 1,4дибензил-2-хлорметилпиперазина, нагревают

45 л1ик и вновь охлаждают. После разделения слоев органическую фазу отделяют, промывают двумя порциями водного раствора едкого натра и одной порцией воды, сушат и выпаривают досуха. Остаток растворяют в этил ацетате и добавляют эфирный раствор хлористого водорода до прекращения выпадения осадка, который после отделения кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, Получают дигидрохлорид 1,4-дибензил-2- (о-этоксиметил) -пиперазина, т. пл. 185 — 189 С.

Пример 4. При использовании соответствующего дигидрохлорида 1,4-дибензил-2-арилоксиметилпиперазина после проведения опыта, как в примере 2, получают соединения, перечисленные в табл. 2.

Пр и м ер 5. Смесь 12 г монооксалата 1,4дибензил-2- (л1 - нитрофеноксиметил) - пиперазина, 2,54 г дигидрата щавелевой кислоты, 8 г катализатора, 120 мл метилового спирта и

80 мл воды при атмосферном давлении и температуре 20 — 25 С взбалтывают с водородом до прекращения поглощения последнего.

При использовании эквивалентного количества л-крезола вместо о-этоксифенола получают дигидрохлорид 2-(м-толилметил) - пиперазина, т. пл. 208 — 212 С.

5 Пример 3. Раствор 2 г дигидрохлорида

1,4-дибензил-2- (о-феноксиметил) - пиперазина в 25 ил этанола и 8 мл воды взбалтывают при атмосферном давлении с 1 г катализатора в атмосфере водорода при 20 — 25 С до прекра10 щения поглощения водорода. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха и остаток кристаллизуют из метанола. Получают полугидрат дигидрохлорида 2- (о-фенилфеноксиметил) -пиперазина, т. пл. 279 — 281 С. Для полу15 чепия исходного соединения к перемешиваемому раствору 3,8 г о-фенилфенола в 25 мл сухого диметилформамида прп температуре 5—

10 С добавляют 50 /о-ную дисперсию 1 г гидрида натрия в масле. Смесь нагревают до ком20 натной температуры и добавляют раствор

6,4 г 1,4-дибензил-2-хлорметилпиперазипа в

25 мл диметилформамида, перемешивают и нагревают 2 час до 140 — 150 С. Затем смесь охлаждают, фильтруют, фильтрат выпаривают

25 досуха в вакууме, остаток взбалтывают с. смесью воды и эфира, отделяют эфирный слой, промывают его водным 2N раствором едкого патра и водой и сушат над сульфатом натрия, Добавляют эфирный раствор хлористого во30 дорода и фильтруют. Выпавший гидрохлорид растирают с ацетоном, смесь фильтруют и осадок кристаллизуют нз метанола. Получают дигидрохлорид 1,4-дибензил-2-(о-фенилфеноксиметил) -пиперазина, т. пл. 233 — 244 С

35 (р азл.) .

Повторяя указанный метод, но используя вместо о-фенилфенола требуемое количество соответствующего фенола, получают соединения общей формулы I приведенные в табл. 1.

Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха, остаток растирают с метанолом и этанолом, Осадок собирают и кристаллизуют из водного этанола, Получают полугидрат полуторного оксалата 2- (л1-аминофеноксиметил) -пиперазина, т. пл. 222 — 224 С (разл.).

Исходные 1,4-дибензил-2-арилоксиметилпи перазины, используемые в примерах 3 и 5, можно .получить по способу, описанному в примере 3. Некоторые из них приведены в табл. 3.

321003

Таблица 2

Т. пл., С

ОХ в формуле I

Получаемая соль

Полуторный оксалат

Полугидрат дигидрохлорида

Полугидрат дигидрохлорида

Дигидрохлорид

Дигидрохлорид

Дигидрохлорид

Исходным веществом служит дпгидрохлорид 1,4-дибензил-2-(о-аллплфенокспметил) шшеразииа.

" Исходным веществом служит дигидрохлорид 1,4-дпбензпл-2-(о-бевзилоксикарбоиилфеиоксиметил) -пиперазипа.

Таблица 3

Т. пл., С

Используемая соль

ОХ в формуле 11

Полугидрат дигидрохлорида

Дигидрохлорид

Дигидрохлорид

Дигидрохлорид

Дигидрохлорид

Дигидрохлорид

Дигидрохлорид

Полугидрат дигидрохлорида

Моиооксалат

Моиогидрат диоксалата

Предмет изобретения отлгииагощий ся тем, что соединение общей формулы

Способ получения производных пиперазина общей формулы х — осив,—

X -%CHRIS

10 где Х и R! имеют вышеуказанные значения, Кя — а-аралкил, подвергают гидрогеноли15 зу, с выделением целевого продукта или переводом его в соли известными приемами. где Ri — водород или алкил, содержащий до

5 атомов углерода

Х вЂ” замещенный или незамещенный арил, Составитель Т. Архипова

Техред Е. Борисова

Редактор T. Шаргаиова

Корректор E. Зимина

Заказ 749!2 Изд ¹ 1605 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 и-Ацетамидофепокси о-Ацетилфевокси

v-Метоксикарбоиилфенокси о и-Пропилфеиокси о-Карбоксифенокси " о-Оксиметплфеиокси.и-Феиоксифенокси

1-Нафтилокси о-Беизилоксифенокси

4-Ицдаиилокси о-Ацетилфенокси о Метоксикарбонилфенокси о-Бензилоксикарбонилфенокси

l,3-Бецзодиоксол-5-илокси ги-Нитрофенокси лг-Хлор феиокси

242 (разл.)

166 †1

192 †1

227 †2

168 †1

180 †1

203 †2

232 †2

214 †2

227 †2

193 †1

200 †2

164 †1

217 †!8(разл.)

17 1 †1(разл.)

170 †1(разл.)