Способ получения производных зн—1,4-бензод^иазепина

 

О ll M" ::Ñ::-::À и Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ ьпоюз Советских

Социалистических

Республик

М ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹

Заявлено 19 1!.1970 (М 1405928/23-4)

Приоритет 28.11,!969, ¹ 8034бО, CILIA.ЧП1х С Oid 53/04

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 23.XII.1971. Бюллетень М 2 за 1972

УДК 547.8.07(088.8) Дата опубликования описания 30.III. !972

Автор изобретения

Иностранец

Джэксон Болинг Хестер-младший (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Апджон Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ЗН вЂ” 1,4-БЕНЗОДИАЗЕП И НА

1111 01х

R2

Изобретение относится к способу получения новой группы соединений, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается простой способ получения производнык 3Н-1,4-бензодиазепина общей формулы где R — водород, низший алклл с 1 — 4 атомами углерода, низший алкенил с 3 — 4 ато»ами углерода, бензил, группа СНз — СООН или (СН2) 2 — СООН или пк эфиры, полученные путем взаимодействия со спиртом, содержащим

От 1 до 3 атомов углерода, или группа (СН), N В где а — 2 или 3, à R3 и R — низший алкил с 1 — 3 атомами углерода;

R> — водород, метил, галопд, нптро- пли циангруппа или группа CI=„ : — водород галопд.

Способ состоит в том, что соединение об5 щей формулы где К и R> имеют указанные выше значения, конденспруют с оксиаминосоединепием общей формуле 112N — OR, где К имеет ука20 занные выше значения, в среде органического растворителя при температуре кипения в течение 2 в !8 час.

Оксиамин обычно употребляют в избытке и в форме клоргидрата, и конденсацшо ведут в

25 присутствии основания, способного поглащать

zë0ðèñòûé водород. Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей обычными приемами.

Пример 1. 2- (Метоксиамино) -7-хлор-5-фе30 нил-ЗН-1,4-бензодпазепин.

324744

«r«IA анаднзд и;!ееT т rr т 134 — 13".«.0 C Спектр

ПОГЛОгпгЕНИЯ В У.ЧЬтРДфИОЛЕтОВОй 001àÑTÈ (Этанол) имеет при ir,a«, ?,11 (в=34,550), 254 (е=

=27,350), 343 ммк (е=1,850) и перепгб при

229 «;«r (е=-25,900).

Вычислено !r гя СгвН!.С!Х О, % С 66,36;

Н 495 С! 1088 N 1290

Ндйдено, . о С 66,20, Н 4,95; С1 11 12;

N 12,43.

П р ц зле р 6. 2-(2-(Лцэтцчдчитго)-этоксцдмцно)-7-хлор-5-фештл-ЗН-1«4-бен зо чилзепин и его пол угцдр ат.

Смесь цз 4,3 = (0,015 .тг«).гь) 7- .чар-1,3-дцгидро-5-фнцл-3Н-1 1-бензопил епцн-2 - тцонд

3,96 г 2 - (диэтиламино) - этоксидминд (0,030 т!и )r«) и дбсс)лкггного этднолд (150 <тг«г) КИ»ятят С ОбратНЫМ ХОЛОДИЛЬНИКОМ в атмосфере азочл f чеченце 7 час и концентрируют в fr !fóó)!å. О TlToK крцсталлизуют из этцлдцечлт-гкелллзольв В cof

В фарМС ПОЧутидрдча,. ПданяШЕГОСя Прн 92—

1QQ Ñ. Проба дчя днл.чцзд цмеет т. Ил 99—

100 (, )!1!,1ðàôòãî тетовыи c!) frTp тчоглогтгентгя (этацол) имеет i при 211 (е=-33,850) 25-! (в=25,6э0), 344 (- = — 2,000) с перегибом пр» ,27 a) .т г к (a - -,) 5 6()0 )

Вычислено, чля Св)Н;вС!Н О вН О, %:

С 64,03; Н 6,65; CI 9«00; N 14,22.

Найдено % . С 63,93; Н 6,60; С1 9,02;

N 13,85.

Прц ндгревднии того гидрата при 80 С R течение 72 час при давлении 15 «м рг. cr nOлучают безво.!ный 2-(2- (диэтиламшго) -этоксиамицо)-7-xëîð-5-фенил-ÇH-1,4-бензодиазегпцт.

1I р ц м е р 7, Э гид-((7- Iop-5-фенцд-3Н-1,4бензодиазепин-2-ил) -аминоокси)-ацетат.

Смесь из 11,5 г {0«04 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-,Н-1,4 - бензодиазептш-2 - тионд, 11,9 г этиллминооксиацетага (0,10«аль) «40 I!/l дИМЕтнлеуЛ)-фОКСИдд И -400 МЛ абСО,ПОТНОГО.ЭТЛиола кипят и с с)брлтным холодильником f3 течение 7 час при барбоптровании тока азота через смесь. Ггрибльчягот Дополните, !ьное количество 6 г эгиллминооксиацетатл и кипятят с обратньгм холодильником сще 18 чав и концентриругоч в вакууме. Остаток суспендируюг в во те и смесь экстрлгируют эфиром. Эфирный экстракт сушат над безводным кдрбонатом калия и конпенгрируют в вдкууме для по<чучения остатка. Остаток хромдтографируют нл силикагеле (750 г) цри помощи смеси из 25% этилацет;па и 75% пикчогексана; при этом собирают фракции по 200 мл. Продукт из фракций 30 — 56 C кристаллизуют из эфираскеллазольва В гpKcBHQB для получения 2,59 г вещества, плавящегося при температуре 116—

117 С и 2,07 г вещества, плавящегося при

113 — 115,5 С, представляющего собой этил-((7хлор-5-фенил-3Н-1,4-бензодиазепин-2-ил) -аминоокси)-ацетат. Проба для анализа имеет т. пл. 113 — 114 С. Спектр поглощения в ультрафиолетовой области (этанол) имеет Х, при 210 1 .=34.560). 252 (в=28«150) «341 .<ьтгк (г=3,050) и пер< гцб цри " 8 .«.«г (е="6,"00).

Бы -цгслсцго . т, тя (, I,.CIIN)О„, ",г ): С 611«37;

II i,88; Cl 9,51; N 11,30.

I1:) IcIcfIo, %. С 61,«18; 1-1 5,1<1; С! 9,55; М

11,17.

П р и и е р 8, ?- {Окги I)II!0) -7-хлор-5-фенилЗН-1,4-0 rr -O гтг тД«сттцц.

Смссь из 14,! ." {0,05 тго гь) 7- !ор-1Л-ди10 и! чро-5-фсиггл-2Н- »1 - бсцзодилзсииц-2- итона, 4,55 г хлорг» lp;11;! I Il Iðoêcffcfàì!Iffà, 5,45 г биклрбоц;пл и:прин и 250 «л мстлиолл кипятят с ос«ргп ггг г кот!о:гтьч!.Инков! 1,5 «!Qc I!p!I бар«)0! I!pc!Ä.»!Ir!r ток

)т01 !)(! г с)к х!)т м<110I pлс))и)эугОт цл сцлигслгс.;Ir (750;) и собггршот фракции по 150 тгл..

I lpo г3 к! «).гюцрт)от c!Icc!1<0 !13 2% трцэтцл1x1!1Ir;), 1 "-гг) Э!«!дна.l;! If 8:),Д ЭГИЛЛ!Стдта И г:Отг т <тл. Irl )ТИП гг .СТI)1 !»C Л гД т 1!! ЦСЭЛУтгСЦИЯ

Bcrj1cc I!3л, I!л )I)!IILfcão<",I !Ipl! 1 -) 5 130 С

)т «, <".э :г ;-и !!тес в

30 2)9 .тг«к (е = 24,250) .

Вычисл ffo д !)! СгвН .С!Х О %: С 63,05;

Н .1,Л; С! 12Л1; N 14,7!.

I1ди !с!го, с)э. С 63 13; Н 4 10; CI 1231;

Nr 1-1 52

35 I I р и м е р 9. 2- (эллис!Огссидэгино) -7-хг!Ор-5(о-хлорфспил) -ЗН-1,4-бензодиазспин.

Смссь цз 1«52 г 7 .:чор 1 3 дигидро 5 (о-хлор фецц!)- II - 1,4 - беизодидзепии - 2 - пгона

40 (0,005 «Оль), 1.10; гчгдрохлорида аллцлоксил Ir!!I;f 10,01 «о.гь), 0«89 г оцкарбоилга натрия

{0,011 «Оль) и лбсочюпгого этлно fa (50 «л) киц пят с обргп »им хочо ттг.гьником в течение

5 «00 ггри медлсином одрбспировлциц тока

45 -.):o! <) !срез рслкпиоццу!0 сэгсс«,. Смесь охлаж,1)!O! и фц«!ЬТР3 Ог, фн.гЬ1РЛI КОггЦЕНТРИРЛОТ ь Bлтгл 1 эге. Ip!f к)эис! лл II!33)Ill!1 Остатка из этцлдиеглча цолучдюг 0,21 г виде,чегшого исХОДНОГО МаТЕРИЛ,ЧД ИРЦ ХРОМ11ОГРаф!гРОВаНИИ

50 маго-!«0! î раствора If; ) силиклгеле (100 г) при цо)гонги с гегц 11 ? )!% эт)глдцсглтл If /5% циклогексанл. Кртгстлллгтзаггия из эгилацетатлcêfI!.

2- (лл,чцлоксидмино) -7-хлор-5- (О - хлорфенил)55 ÇH-1,4-бецзодиазепина, плавяшегося при 103— !.31 "С. Г1робл для анализа, плавящаяся при ! 30 — 131 "С, приготовлена перекристаллизаЦцгг! ЭТОГО МЛ)СРИЛЧЛ ИЗ ЭтИЛаЦЕтата-СКЕЛЛазольва В-гексанов. Спектр поглощения в уль60 тРДфИО ICTOBOH ОбЛаСтИ (ЭтаНОЛ) ИМЕЕТ Afar;c при 234 и 346 ммк (е=26,950 и 2,150) с перегибами 208, 253 и 275 ммк (в=38,750, 21,160 и 10,750 соответственно).

Вычислено д.чя CfâÍгвС12ХзО, %: С 60,01;

65 Н 4,20; Сl 19,68; N 11,66.

324744

Найдено, %: С 59,88; Н 4,29; Cl 19,40; N

11,41.

Пример 10. 2- (Метоксиамино) -7-хлор-5(о-хлорфенил) -ЗН-1,4-бензодиазепин.

Раствор 7,42 г (0,0244 ноль) 7-хлор-1,3-дпгидро-5- (о-хлорфенил) - 2Н-1,4-бензодпазепин2-тиона (0,0244 л оль) в смеси из 1 н. раствора гидрата окиси натрия (28,9 л л) и метанола (Ç6,ял) обрабатывают и в течение 20 мин раствором 3,35 г днметплсульфата в метаноле (12 ял). Эту смесь перемешивают в течение 10, шн, разб" âëÿþò водой, сильно подщелачпвяют при помощи гндрата окиси натрия и экстрагнруют эфиром, Экстракт промывают водой, сушт пад безводным карбонатом калия и кон енгрируют. Остаток хроматографируют ня силпкагеле (500 г) прп помощи смеси пз 25% этилацетата и 75% циклогексапа.

Полученный продукт кристаллизуют из эфира прп 0 С,! получают 3,71 г (45%) 7-хлор2- (метплтпо) -5- (о-хлорфенпл) - 311-1,4-бензодиазепина, плавящегося при 113 — 118,5 С.

Проба для анализа с т. пл. 118 — 120"C приготовлена перскрпсталлизяцпей этого материала пз хлористого мстилспя-эфира. Спектр поглощения в улья ряфполетовой области (этаиол) имеет Х„,,„, прп 244 и 286 плк (е=-23,600 и 11,500, соотвегствеппо) и перегиба при 215 и 330 лик (в=30,350 и 3,650 соответственно).

Вычислено для С 1-1!zCIzNzS, %: С 57,32;

Н 3,61; С! 21,15; М 8,36; S 9,57.

Найдено, %: С 57,82; Н 3,77; Сl 21,37; N

8,44; $8,97, Смесь из 1,60 г 7-хлор-2- (метилтио) -5(о - хлорфенил) - 3H - 1,4 - бензодиазепина (0,00476 поль), 0,794 г гидрохлорида метоксиамина, 0,794 г бикарбоната натрия и 50 ял абсолютного этанола «ппятят с обратным холодильником в течение 4 час при барботпровапии медленного тока азота через реакционную смесь. Эту смесь концентрируют в вакууме; остаток смешиваюг с водой и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным карбонатом калия и концентрируют. Прп кристаллизации остатка из этилацетата получают 1,11 г (70% )

2-метоксиамино) -7-хлор-5- (о-хлорфенил) - 3H1,4-бензодиазеп|шя. плавящегося прп температуре 157 — 159 С. Гlроба для анализа, плавящаяся при 158,5 †1,5 С, приготовлена перекристаллизацией этого материала из этилацетата. Спектр поглощения в ультрафиолетовой ооласти (этанол) имеет i Nä„-с при 234 и

346 илк (в=26,150 и 2,050, соответственно) с перегибами при 211, 253 и 274 я.як (в=37,050, 19,650 и 10,200, соответственно).

Вычислено для С гН)3С1 Ь40, %: С 57,50;

H 3,92; Cl 21,22; N 12,57.

Найдено, /о. С 57,17; Н 4,00; Сl 21,44;

12,35.

Пример 11. ((7-Хлор-5-фенпл-3Н-1,4-бензодиазепин-2-ил) -аминоокси) - уксусная кислота.

Пользуясь способом, описанном в примере 1, ведут кипячение с обратным холодиль5

1О

Зо

65 ником 7-хлор-1,3-дпгидро-5-фенил-2Н-1,4-бен=-одиазеппн-2-тиона и аминоуксусной кислоты в течение 6 час для получения ((7-хлор-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин — 2-ил) -аминоокиси)уксусной кислоты.

П р» е р 12. 2- (Этоксиамино) -7-бром-5фснпл-3Н-1,4-бензодиазепин.

Пользуясь способом, описанным в примере 1, веду т кипячение с обратным холодильником

7-бром-l,3-дпгидро-5-фенил -2Н-1,4 - бензодиазепин-2-тиона, гидрохлорида этоксиамина, бикярбоната натрия и метанола в течение

6 час для получения 2-(этокспампно)-7-бром5-фенил-ЗН-1,4-оензодиазепина.

П р и м с р 13. 2- (Бутоксиампно) -7-трифторметил-5- (0-хлорфснил ) -311-1,4 — бензодиязепин, Пользуясь способом, описанным в примере 1, ведут кипячение с обрагным холодильником

7-трифтор метил-1,3-дигидро-5- (о — хлор фенил)—

2Н-1,4-бепзодпазепин-2-тиона, гидрохлорида бутокспамина бикарбонага натрия и метанола и получают 2-(бутоксиямино) -7-трпфтормегил5- (о-хлорфепил) -ЗН-1,4-бснзодиазепин.

Пример 1 1. 2-(3- (1-Пирролидинил) -пропокспамино)-7-циано-5- (о-фторфенил) -ЗН - 1,4бензодиазеппн.

Г1ользуясь способом, описанным в примере 1, ведут кипячение с обратным холодильником 7-циано-1,3-дигидро-5- (о-фторфенил)2Н-1,4-бензодиазепин-2-гиона, гидрохлорида

3-(l-пирролидинил)-пропоксиамина, бикарбопята нагрия и метанола в течение б час для получения 2-(3-(1-пирролидинил) - пропоксиамнно)-7-цнано-5- (о-фторфенил) -ЗН-1,4-бензодпазепина, Пример 15. 2-(2- (1-Пиперидинпл) -этокси",мппо)-7-нитро-5- (о-бромфенил) - 3H-1,4-бензоди азеп ин.

Пользуясь способом, описанным в пример; 1, ведут кипячение с обратным холодильпп ом 7-пптро-1,3-дпгидро-5- (о-бромфенил)2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиона, гидрохлорида

2- (1-пиперидинил) -этоксиамина, бикарбоната натрия и метанола в течение 6 час для получения 2-(2-(1-пиперидинил)-этоксиамино) - 7нптро-5- (о-бромфенил) 3Н-1,4-бензодиазепина.

Пример 16. 2- (Оксиамино) -7-фтор-5-фенил-3Н-1,4-бензодиазепин.

Пользуясь способом, описанным в примере 1, ведут кипячение с обратным холодильником 7-фтор- 1,3-дпгпдро-5-фенил-2Н-1,4-бензодпазспин-2-тиона, гидрохлорида оксиамина, бикарсопята калия и этанола в течение 6 час для получения 2-(оксиамино) -7-фтор-5-фенил3Н-1,4-бензодиазепина.

II р и м е р 17. 2- (1 ротилоксиамино) -5-фенил-ÇH-1,4-бензодиазепин.

Пользуясь способом, описанным в примере 1, ведут кипячение с обратным холодильником 1,3-дигпдро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиона, гидрохлорида кротилоксиамина, бикарбоната натрия и метанола в течение

6 час для получения 2-(кротилоксиамино)-5фенпл-ЗН-1,4-бензодиазенина, 324744

Пример 18. 2-(Пропоксиамино) -7-метил-5(о-фторфенил) -ЗН-1,4-бензодиазепин.

Пользуясь способом, описанным в примере 1, ведут кипячение с обратным холодильником 7-метил-1,3-дигидро-5- (о-фторфенил) -2Н1,4-бензодиазепин-2-тиона, гидрохлорида пропоксиамина, бикарбоната натрия и метанола в течение 6 час для получения 2-(пропоксиамино) -7-метил-5- (о-фторфепил) -ЗН-1,4 - бензодиазепина.

Пр и мер 19. 2-(3-(Диметиламино)-пропоксиамино)-7-трифторметил-5- (о- хлорфенил) -ЗН1,4-бензодиазепин.

Пользуясь способом, описанным в примере 1, ведут кипячение с обратным холодильником 7-трифтор метил-1,3-дигидро-5- (о-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиона, гидрохлорида 3-(диметиламино)-пропоксиамина, бикарбоната натрия и метанола в течение

6 час для получения 2-(3-(диметиламино)-пропоксиамино)-7-трифторметил-5 - о-хлорфенилЗН-1,4-бензодиазепина.

Пример 20. 3-((7-фтор-5-фенил-ÇH-1,4-бензодиазепин-2-in) -амипоокси)-пропионовая кислота.

Пользуясь способом, описанным в примере 11, ведут кипячение с обратным холодильником 7-фтор-1,3-дигидро-5-фснил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиопа, 3-(аминоокси) -пропионовой кислоты, метанола в течение 6 час для получения 2-((7-фтор-5-фенил-ÇH-1,4-бензодиазепин-2-пл) -а миноокси)-прон ионовой кислоты.

Пример 21. Метил-((7-бром-5-фснил-ЗН1,4-бензодиазепин-2-ил) аминоокси)-ацетат.

Пользуясь способом, описанным в примере 7, ведут кипячение с обратным холодильником 7-бром-1,3-дигпдро-5-феннл-2Н-1,4-бепзодиазепин-2-тиона, метиламинооксиацетата, диметилсульфоксида и метанола в течение

6 час для получения метил-((7-бром-5-фенил3Н-1,4-бензодиазепин-2-ил) - аминоокси) - аце тата.

Пример 22. 2- (Изобутоксиамино) -7-циано5-фенил-ÇH-1,4-бензодиазепин.

Пользуясь способом, описанным в примере 1, ведут кипячение с обратным холодильником 7-циано-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиона, гидрохлорида изобутоксиамина, бикарбоната натрия и метанола в течение 6 час для получения 2-(пзобутоксиамино) -7-циано-5-фенил-ÇH-1,4-бензодиазепина.

По способам, описанным в предшествующих примерах, были получены другие ÇH-1,4-бензодиазепины, описываемые формулой I, путем обработки 2Н-1,4-бензодиазепин-2-тионов, описываемых формулой II, оксиаминосоединениямп NH..— -ОК, в которой R имеет зпачепп». указанные выше. Характерными представителями соединений формулы I являются следующие:

2- (аллилоксиамино) -7-бром-5-фенил -ЗН-1,4бензодиаз енин;

2-((3-бутенилокси) -амино)-7 — трифторметил5- (о-хлорфенил) -ЗН-1,4-бензодиазепин;

2-((3-бутенилокси) -амино)-7 - трифторметил5- (о-хлорфенил) -ЗН-1,4-бензодпазегпш;

2- (изопропокспампно) 7-метил-5-фенил - ÇH1,4-бензодиазепин;

2- (бензилоксиапшо) -7 -фтор-5- (о - бромфеи ил) -ЗН-1,4-бензодп азепин;

2-(этоксиамино) -7-хлор-5-(о - фторфенил)3Н-1,4-бензодиазепин;

2- (пропоксиамино) -7-цпано-5 - фенил-ÇH-1,4бснзодпазспин;

2-(бутоксиампно) -7-нитро-5-фенил - ЗН-1,4бензодиазепин;

2- (изопропокспамино) -5- (о-бромфенил) -ЗН1,4-бензодиазешш;

2-(3-(1-шшеридинил)-пропоксиампно) - 5-феiiin-ЗН-1,4-бензодп азеппн;

2-((2-дпметплампно)-этоксиамино) - 5 - (оф орфеннл) -ЗН-1,4-бснзодиазепин;

2- (аллплоксиампно) -7-нитро-5 - фенил - ÇH1.1-бспзодиазеппн;

2- (окспапшо) -7-цнано-5- (о-бромфенил) -ЗН1,4-бензодпазсппн и т. и.

Соли соединений формулы I получают присоединением кис чот

Реакцию ведут прп комнатной температуре в присугствпи растворителя, например эфира, этплацстата, безводного или водного метанола, этанола, пли пзопропанола, и растворитель после этого вьшаривают. Этим способом получены фармакологпчески приемлемые соли, осразующнеся в результате присоединения кислот, такие как гпдрохлориды, гидробромпды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, пропионаты пт.п.

Предмет изобретения

1, Способ получе и я производных ÇH-1,4бензодпазеппна общей формулы где R — водород, низший алкил с 1 — 4 атомами углерода, низший алкенил с 3 — 4 атомами углерода, бензпл, группа CH — COOH или (CI-1) g — СООН или их эфиры, полученные путем взаимодействия со спиртом, содержащим î" 1 до 3 атомов углерода, или группа (CH2),—. к где л — 2 плп 3, à Rg и R> — низший алкил с 1 — 3 атомами углерода;

Ri — водород, метил, галоид, нитро- или циангруппа или группа CF3, Rq — водород или галоид, отлУла1ОЯУ11гя TEì, что соединение Общей фор1< t $<, Ы

12 гдЕ R, И R., ИМЕЮТ уКаааННВ1Е ВЫШ»Е аиаяЕНИя, коидеис <1рую г с оксиаминосоединением общей формулы НиК вЂ” OR, где R имеет указанные выше значения, в среде органического раство5 ритсля с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли извес гнв1ми ириема ми.

Ct!0<- 00 II0 lI. 1, Огли<111101Цц11гл тем, !10 оксиаминосоединеиие употребляют в форме

10 клоргидра1а, а конденсацию всду1 в ирисутствии основания, поглощающего хлористы11 водоро<1. например бикарбонаtа натрия, < оставите.тв Л ° Цениева

Редактор Л. Герасимова Техред Е. Бовисова Корректор И. 111матова

Заказ 1350/6 Изд. № 84 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4,<5

Типография, пр. Сапунова, 2