Способ получения производных5,п-дигидро-6н-пиридо-[2,3-ь]- [1,4]-бензо-диазепин-6-она
33I554
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента ¹
Заявлено 14.VI II.1969 (№ 1357588/23-4) М. 1 л. С 07d 53/04
Приоритет 20,VIII.1968, ¹ P 1795183.6, ФРГ
Комитет l30 лелею изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
УДК 547.8.07(088.8) Опубликовано 07.111.1972. Бюллетень № 9
Дата опубликования описания 29.V.1972
Авторы изобретения
Иностранцы
" " " *" " """ " " * *""7 (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«Д-р Карл Томэ ГМБХ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ1Х
5,11-ДИ ГИДPO-6Н-II u P ИДО- (2,3-b) - (1,4) -Ei EH30ДИАЗЕПИ Н-6-ОНА
R1 О
N — С
Rg
I Вз
o=c-сн,-м
) 4) Ri 0
М вЂ” С
М
1 ()=С- СН -На1, Изобретение относится к области получения новой группы замещенных в 11-положении
5,11-дигидро - 6Н - пиридо - (2,3-b) - (1,4) -бензодиазепин-6-онов, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения соединений общей формулы где R> — водород, алкильная группа с
1 — 4 атомами углерода, а К и R3 — одинаковые или различные и могут быть атомами водорода или галогена.
Предлагается способ получения новой группы производных 5,11-дигидро-6Н-пиридо(2,3-b) — (1,4) -бензодиазепин-6-она, которые обладают более эффективными свойствами по сравнению с известными производными бензолиазепина.
Способ состоит в следующем.
Производные 5,11 - дигидро - 6Н - пиридо(2,3-b) - (1,4) -бензодиазепин-6-она общей формулы где R — водород, алкильная группа с
15 1 — 4 атомами углерода;
Rq — водород, галоген или метильная группа;
Ra и R< — прямой или разветвленный алкильный радикал с 1 — 5 атомами углерода, 20 причем R3 и R> вместе с находящимся между ними атомом азота могут образовывать насыщенное моноциклическое, пяти-, шести- или семичленное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще атом азота либо
25 кислорода, или может быть замещено алкильным, оксиалкильным радикалом с 1 — 4 атомами углерода или содержащим в случае надобности у ароматического ядра еще одну
331554
1
O-= -С вЂ” СН2-На1, метильную гру00), бензильным либо камфндинорадикалом, илн их соли, получают взаимодействием галогенацстила
5,11-дигидро -6Н - пиридо - (2,3-b)- (1,4)-бензодиазепин-6-она общей формулы где Rl и К2 имеют вышеуказанные значения, а На1 — атом галогена, с амином общей формулы
К, HN
R4 где Ra и R4 имеют вышеуказанные значения.
Процесс лучше проводить в нейтральном растворителе при температуре его кипения в присутствии связывающего кислоту средства, например избытка исходного амина. Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей известными приемами.
Пример А. 11-Хлорацетил-5,11-дигидро6Н-пиридо- (2,3-b) - (1,4) -бензодиазепин-6-он.
48,4 г 5,11-дигидро-6Н-пиридо- (2,3-Ь) - (1,4)бензодиазепин-6-она в 900 мл абсолютного диоксана нагревают 15 мин под обратным холодильником. Затем туда же в течение
45 мин прикапывают одновременно 28 мл хлорацетальхлорида и 52 мл триэтиламина, после чего смесь 8 час нагревают с обратным холодильником и, охладив, отсасывают. Фильтрат упаривают в вакууме. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила при добавке активного угля. Выход продукта 85% от теории, т. пл. 212 — 213 С (с р азл.) .
Пример Б. 11-Хлорацетил-5,11-дигидро5-метил-6Н - пиридо- (2,3-b)- (1,4) — бензодиазепин-б-он.
9 г (0,04 моль) 5,11-дигидро-5-метил-6Нпиридо-(2,3-Ь)-(1,4)-бензодиазепин-6-она и 4 г (0,04 моль) триэтил амина нагревают до кипения в 300 мл абсолютного бензола. K ним прикапывают в течение 10 мин 8,8 г (0,08 люль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты и нагревают 3 час с обратным холодильником. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход продукта 80% от теории, т. пл. 203 — 205 С (с разл,), Пример В. 8-Хлор-11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н - пиридо- (2,3-Ь) - (1,4) -бензодиазепин6-он.
4,8 г 8-хлор-5,11-дигидро-6Н-пиридо- (2,3-b)(1,4) -бензодиазепин-6-она нагревают до кипения в 100 м,г абсолютного диоксана. К ним прикапывают одновременно 2,4 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты и 4,5 мл триэтиламина и после 6 час нагревания перера5
З0
4 батывают, как описано в примере Л. После перекристаллизацин из этанола т. пл. продукта 211 — 212 С (с разл.), выход 65% от теории.
П р им ер Г. 9-Хлор-11-хлорацетил-5,11дигидро-6Н - пиридо- (2,3-Ь) — (1,4) — бензодиазеи ин-6-он.
24,5 г 9-хлор-5,11-дигидро-6Н-пир идо- (2,3-b)(1,4) -бензодиазепин-6-она в 500 мл абсолютного диоксана подвергают реакции обменного разложения с 12 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты и 22,5 мл триэтиламина, как описано в примере В. По окончании реакции смесь отсасывают в горячем состоянии, содержимое нутча промывают водой. Оставшийся от этого остаток перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают продукт с т. пл. 223 — 225 С (с разл.) и выходом
25% от теории.
Пример Д. 5-Этил-11-хлорацетил-5,11-дигидро - 6Н - пиридо- (2,3-Ь) - (1,4) - бензодиазеи и н-б-он.
12 г 5-этил-5,11-дигидро-6Н-пиридо- (2,3-b)(1,4) -бензодиазепин-6-она и 7,3 г М,М-диметиланилина в 200 мл абсолютного диоксана нагревают до кипения. К ним в течение
10 мин каплями добавляют 6,7 г хлорангидрида хлоруксусной кислоты, 4,5 час нагревают с обратным холодильником и после охлаждения вливают 1 л воды. Отделившееся вначале маслянистое вещество становится кристаллическим. Его отсасывают и оно плавится при
169 — 170 С. Выход продукта 60% от теории.
Пример Е, 11-Хлорацетил-5,11-дигидро8-метил-6Н- пиридо-(2,3-Ь)-(1,4) - бензодиазепин-б-она, согласно примеру Д, готовят из
5,11-дигидро-8-метил-6Н- пиридо- (2,3-Ь) — (1,4)бензодиазепин-б-она, хлор ангидрида хлоруксусной кислоты и диметиланилина в абсолютном диоксане. Т. пл. продукта 120 — 124 С (из этанола), выход 55% от теории.
Ниже даются примеры приготовления конечных продуктов.
П р и мер 1. 11-Диэтиламиноацетил-5,11дигидро-6Н- пиридо-(2,3-b)-(1,4) - бензодиазепин-6-он.
5 г (0,0174 моль) 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н- пиридо- (2,3-Ь) - (1,4) -бензодиазепин6-он, приготовленного по примеру А, и 2,55 г (0,0358 моль) диэтиламина нагревают 70 час в 200 мл абсолютного бензола с обратным холодильником. После отгонки растворителя в вакууме остаток перекристаллизовывают из циклогексана. Выход продукта 54% от теории, т. пл. 152 — 153 С.
Вычислено, %: С 66,64; Н 6,21; N 17,27.
СдзН Х40 (мол. вес 324,4).
Найдено, %: С 66,60; Н 6,39; N 17,24.
П р и м ер 2. 11-Диэтиламиноацетил-5,11дигидро-5 - метил-6Н-пиридо- (2,3- Ь) - (1,4) -бензоди азепин-6-он.
9,5 г (0,0316 моль) 11-хлорацетил-5,11-дигидрометил-6Н - пиридо- (2,3-Ь)-(1,4) - бензодиазепин-6-она, приготовленного по примеру Б, и 4,6 г (0,0632 моль) диэт иламина331554
15 час нагревают в 300 лл абсолютного бензола с обратным холодильником. После отгонки растворителя в вакууме остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход продукта ЗОО/о от теории, т. пл. 137 — 138 С.
Вычислено. /о . .С 67,43; Н 6,65; N 16,56.
C)gHggN40g (мол. вес 338,4).
Найдено, : С 67,35; Н 6,68; iU 16,75.
Пример 3. 5,11-Дигидро-11-ди-п-пропиламиноацетил - 6Н - пиридо- (2,3 - b) - (1,4) -бензодиазепин-б-он.
4,2 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо(2,3-b)-(1,4)-бензодиазепин-б-она и 15 лл дии-пропиламина 18 час нагревают в 100 .))л этанола с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. Этот раствор промывают хлороформом, а затем подщелачивают раствором едкого натра.
Щелочной раствор экстрагируют с хлористым метиленом и органическую фазу упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход продукта ЗОО/о от теории, т. пл. 212 — 213 С.
Вычислено, о/о. С 68,16; Н 6,86; N 15,90.
С ОН 40 (мол. вес 352,4) .
Найдено, о/о. С 68,50; Н 6,94; N 15,95.
Пример 4. 11-Ди - и - бутиламиноацетил5,11-дигидро - 6Н - пиридо - (2,3- b) - (1,4) -бензодиазепин-б-он.
6,3 г 11-хлор ацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо(2,3-b) - (1,4) -бензодиазепин-6-она и 30 мл дии-бутиламина 18 час нагревают в 150 ял этанола в автоклаве при 80 С. Дальнейшая переработка происходит, как описано в примере 3. После перекристаллизации из этанола выход продукта 33 от теории, т. пл. 177—
179 С.
Вычислено, /о.. С 69,45; Н 7,42; N 14,72.
CgzHggN40g (мол. вес 380,5) .
Найдено, : С 69,50; Н 7,50; N 14,70.
Пример 5. 5,11-Дигидро-11-диизобутиламиноацетил-6Н - пиридо-(2,3-Ь)-(1,4) - бензодиазепин-б-он.
4,2 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо(2,3-Ь)-(1,4)-бензодиазепин-б-она и 15 ял диизобутиламина 18 час нагревают в 150 л)л этанола с обратным холодильником и перерабатывают, как описано в примере 3. После перекристаллизации из изопропанола т. пл. продукта 226 — 227 С, выход 37 от теории.
Вычислено, /o С 69,45; Н 7,42; N 14,72.
CggHgpN40g (мол. вес 380,5) .
Найдено, о/о .. С 69,25; Н 7,38; Х 14,72.
Пример 6. 5,11-дигидро-11-ди-п-пентиламиноацетил - 6Н - пиридо- (2,3-b) - (1,4) - бензодиазепин-б-он.
4,2 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо(2,3-b)-(1,4)-бензодиазепин-б-она и 15 лл дии-пентиламина 18 час нагревают в 100 ял этанола с обратным холодильником и перерабатывают, как описано в примере 3. После перекристаллизации из хлористого этилена/бензина т. пл. продукта 157=158 С, выход
35О/о от теории.
Вычислено, /o . .С 70,56; Н 7,89; N 13,72.
С 4Н„;N.,О (мол. вес 408,6).
Найдено, ",о. С 70,80; Н 7,81; N 19,68.
Пример 7. 5,11-Дигидро-11-пиперидиноацетил - 6Н - пиридо- (2,3-bj - (1,4) - бензодиазепин-б-он.
4 г 11-хлорацетил-5,11 - дигидро - 6Н-пиридо(2,3-b) - (1,4) -бензодиазепин-б-она и 2,55 г пиперидина 28 час нагревают в 100 .ил абсолютного бензола с обратным холодильником.
После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают нз этанола. Т. пл. продукта
217 — 218 С, выход 43О/о от теории.
Вычислено, ".,: С 67,84; Н 5,99; N 16,69.
C)pHpN40 (мол. вес 336,4).
Найдено, о/о. С 67,95; Н 6,19; N 16,80.
Пример 8. 5,11-Дигидро-11-((4-метил-lпиперазинил) ацетил)-6Н- пиридо-(2,3-b)-(1,4)бензодиазепин-б-он.
67,5 г 11-хлор ацетил-5,11-дигидро-бН-ниридо- (2,3-b) - (1,4) -бензодиазепин-6-она и 183 ял
iU-метилпнперазина 18 час нагревают в 1,37 л абсолютного бензола с обратным холодильником. Кристаллический конденсат отсасывают, растворяют в 20 О/о -ной соляной кислоте и упаривают в вакууме. Кристаллический остаток при нагревании растворяют в 350 л л воды, к раствору прибавляют 150,ил изопропанола и активного угля и фильтруют.
К фильтрату добавляют 2,5 л изопропанола.
После охлаждения отсасывают. Получают дигидрохлорид с т. пл. 257 — 259 С (с разл.) и выходом 70О/о от теории.
Вычислено, /о . С 53,78; Н 5,47; N 16,50;
Cl 16,71.
Дигидрохлордид С pH>>CI>NpO> (мол. вес
424,4) .
Найдено, /о.. С 53,50; Н 5,49; Х 16,25;
Cl 16,70.
Основание, полученное из дигидрохлорида подщелачиванием водного раствора с разбавленным раствором едкого натра и извлечением взбалтывания хлороформом, плавится после перекристаллизации из метанола/эфира при 226 †2 С.
Вычи)слен,о, /p. .С 64,94; Н 6,02; N 19,93.
С)9Ня)МО (мол. вес 351,4) .
Найдено, о/о. С 64,50; Н 6,29; N 19,90.
Фумарат с 1,5 л)оль фумаровой кислоты на
1 моль основы плавится при 219 †2 С (с разл.).
Пример 9. 5,11-Дигидро-5-метил-11- ((4метил - 1 - пиперазинил) - ацетил) -6Н- пиридо(2,3-Ь) - (1,4) -бензодиазепин-б-он.
5 г 11-хлорацеталь-5,11-дигидро-5-метил-бНпиридо- (2,3-b) — (1,4) -бензодиазепин-б-она, приготовленного по примеру Б, и 15 мл N-метилпиперазина 18 час нагревают в 200 л л абсолютного диоксана с обратным холодильником, упаривают в вакууме, растворяют остаток в
20 /о-ной соляной кислоте и перерабатывают, как описано в примере 8. После перекристаллизации из водного изопропанола дигидрохлорид плавится при 227 С (с разл.). Выход его
40 /о от теории.
331554
7
Вычислено, %: С 54,80; Н 5,75; N 15,27;
Cl 16,18.
Дигидрохл о р ид Czp Hq.-C1>IN;0> (мол. вес
438,4) .
Найдено %: С 54,50; Н 5,88; N 15,70;
С! 16,25.
Пример 10. 8 - Хлор - 5,11 - дигидро - 11((4-метил-1-пипер азинил) - ацетил) -6Н-пиридо(2,3-bj — (1,4) -бензодиазепин-6-он.
7,3 г 8-хлор-l l-хлор ацетил-5,11-дигидро-6Нпиридо- (2,3-Ь) - (1,4) -бензодиазепин-б-она, приготовленного по примеру В, и 15 мл N-метилпиперазина подвергают реакции обменного разложения в 200 лл абсолютного этанола и перерабатывают описанным в примере 3 способом. После перекристаллизации из этанола вещество плавится при 254 — 256 С (с разл.).
Выход его 56% от теории.
Вычислено, %: С 59 14; Н 5 23; N 18 15;
Cl 9,19.
C gHgpC1¹0g (мол. вес 385,9).
Найдено, %: С 59,20; Н 5 23; N 18,25;
Cl 9,12.
Пример 11. 9-Хлор-5,11-дигидро-l l- ((4метил-1- пиперазинил) - ацетил)-6Н-пиридо(2,3-Ь)8 (1,4)-бензодиазепин-6-он.
3 г 9-хлор-11 - хлорацетил-5,11 - дигидро-6Нпиридо- (2,3-Ь) - (1,4) -бензодиазепин-6-она, приготовленного по примеру Г, и 10 мл N-метилпиперазина в 100 мл этанола, как описано в примере 9, подвергают реакции обменного разложения и перерабатывают. После перекристаллизации из этанола получают дигидрохлорид с т. пл. 205 — 207 С (с разл.) и выходом 36 (от теории.
Вычислено, %: С 49,74; Н 4,83; N 15,26;
С! 23,20.
Дигидрохлорид С gHq>C18N,;Og (мол. вес
458,8) .
Найдено, %: С 49,20; Н 5,08; N 15,30;
Cl 22,60.
Пример 12. 5,11-дигидро-11- { (4- (2-гидроксиэтил) -1- пиперазил) ацетил) -6Н - пиридо(2,3-b) - (1,4) -бензодиазепин-б-он.
8,6 г 11-хлор ацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо(2,3-b) - (1,4) -бензодиазепин - 6-она и 25 мл
N- (2-гидроксиэтил) -пипер азина подвергают реакции обменного разложения в 300 мл этанола и перерабатывают, как описано в примере 3. После перекристаллизации из изопропанола/циклогексана т. пл. продукта 213—
214 С, выход 25% от теории.
Вычислено, %: С 62,98; Н 6,08; N 18,36.
CgpHg8N8О8 (мол. вес 381,4).
Найдено, %: С 63,00; Н 6,04; N 18,35.
Пример 13. 5,11-Дигидро - 11- ((4-бензил1-пиперазинил) - ацетил)-6Н- пиридо- (2,3-Ь)(1,4) -бензодиазепин-б-он.
4,2 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо(2,3-Ь) - (1,4) -бензодиазепин-6-она и 8 г N-бензилпиперазина 18 час нагревают в 200 мл абсолютного диоксана с обратным холодильником. Охлажденный раствор смешивают с этанолом, подщелачивают концентрированным аммиаком и в вакууме упаривают. Остаток
65 перекристаллизовывают из изопропанола(воды. Т. пл. продукта 216 — 217 С, выход 40% от теории.
Вычислено, %: С 70,24; Н 5,89; N 16,38.
С ;,Н ;,№О (мол. вес 427,5) .
Найдено, %: С 70,35; Н 6,05; N 16,36.
Пример 14. 5,11-Дигидро — 11- ((4- (2-метилбензил) -1 - пиперазинил) - ацетил}-6Н-пиридо- (2,3-b) - (1,4)-бензодиазепин-6-он.
6,8 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо(2,3-Ь) - (1,4) -бензодиазепин-6-она и 10 г N- (2метилбензил) пиперазина подвергают обменной реакции и перерабатывают в 300 мл абсолютного диоксана, как описано в примере 3. Вещество плавится после перекристаллизации из этанола при 218 — 220 С (с разл.), выход 35% от теории.
Вычислено, %: С 70,73; Н 6,16; N 15,85.
C»H»N„.Î> (мол. вес 441,5) .
Найдено, %: С 70,90; Н 6,23; N 15,55.
Пример 15. 5,11-Дигидро-11- (1-пиперазинил) ацетил) -6Н - пиридо - (2,3 - bj- (1,4)-бензодиазепин-б-он.
10 г 5,11-дигидро-l l- ((4-бензил-1-пиперазинил) ацетил) -6Н - пиридо- (2,3 — b) — (1,4) — бензодиазепин-6-она, приготовленно, согласно примеру 13, с 1 г 10%-ного палладиевого угля гидрируют в 120 мл метанола с 3 каплями ледяной уксусной кислоты при 50 С и давлении 50 атм. Через 8 час рассчитанное количество углерода поглощается. После охлаждения продукт отсасывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл изопропанола и смешивают с эфирной соляной кислотой. При этом отделяется дигидрохлорид, который после перекристаллизации из этанола при добавлении активного угля плавится при 229 — 230 С (с разл.) и имеет выход 30% от теории.
Вычислено, % . .С 50,48; Н 5,41; N 16,35;
C l 16,55.
Гидр ат дигидрохлорида C 8H»CION,-,08 (мол. вес 428,3) .
Найдено, %: С 50,85; Н 5,15; N 16,45;
С! 16,10.
Пример 16. 5,11-Дигидро-11-пирролидиноацетил-6Н - пиридо- (2,3-Ь) - (1,4) -бензодиазепин-6-он.
4,2 г 11-хлорацетил-6,11-дигидро-6Н-пиридо(2,3-b)-(1,4)-бензодиазепин-6-она и 15 мл пирролидина 18 час нагревают в 200 мл абсолютного бензола с обратным холодильником.
Горячий раствор смешивают с животным углем и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Т. пл. продукта 202 — 203 С, выход 50% от теории.
Вычислено, %: С 67,07; Н 5,63; N 17.38.
C18H18N 4+2 (мол. вес 322,4), Найдено, %: С 67,20; Н 5,72; N 17,15.
Пример 1?. 5,11-Дигидро - 11- ((4-метилпипер идино) -ацетил) -6Н- пиридо- (2 З-Ь) - (1,4)бензодиазепин-б-он.
4,2 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо(2,3-b) - (! 4) -бензодиазепин - 6 - она и 15 мл
ЗЗ!554
4-метилпиперидина подвергают реакции обменного разложения и перерабатывают в
200 мл абсолютного бензола, как описано в примере 16. После перекристаллизации из этанола т. пл. продукта 249 †2 С, выход
40 /о от теории.
Вычислено, /о .. С 68,80; Н 6,40; N 16,10.
СгоН2Л402 (мол. вес 350,4).
Найдено, . .С 68,55; Н 6,33; N 15,99.
Пример 18. 5,11-Дигидро-l l-морфолиноацетил-6Н - пиридо- (2,3 - b) - (1,4) - бензодиазеп ин-6-он.
4,2 г ll-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо(2,34) - (1,4) -бензодиазепин-6-она и 15 ял морфолина подвергают реакции обменного разложения и перерабатывают в 200 лл абсолютного бензола, как в примере 16. После перекристаллизации из этанола/эфира т. пл. продукта 222 С, выход 35о/о от теории.
Вычислено, /о. С 63,89; Н 5,36; N 16,56.
CtgFEgttN40g (мол. вес 338,4).
Найдено, /о. С 63,70; Н 6,43; N 16,50.
Пример 19. 5,11-Дигидро-l l-((гексагидро1-азепинил) -ацетил)-6Н вЂ” пиридо- (2,3-b) - (1,4)— бензодиазепин-6-он получают из 11-хлорацетил-5,11-дигидро — 6Н-пиридо- (2,3-b) - (1,4) -бензодиазепин-6-она и гексагидроазепина (гексаметиленимин) в бензоле описанным в примере 16 способом. Т. пл. продукта 207 — 209 С (из этанола), выход 70 /о от теории.
Вычислено, о/о. С 68,55; Н 6,33; N 15,99.
CgpHggN40q (мол. вес 350,4) .
Найдено, /о. С 68,60; H 6,86; N 15,50.
Пример 20. 11-Камфидинацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо - (2,3-b)-(1,4)-бензодиазепин6-он получают из ll-хлорацетил-5,11-дигидро6Н-пиридо- (2,3-b)- (1,4)-бензодиазепин-6-она и камфидина в бензоле по примеру 16. Т. пл. продукта 252 — 254 С (из ацетонитрила), выход 30о/о от теории.
Вычислено, /о. С 71,26; Н 6,98; N 13,85.
Cz4HzsN.40 (мол. вес 404,5).
Найдено, о/о. .С 71,00; Н 6,86; N 14,05.
П,р и м е р 21. 5-Этил-5,11-дигидро-l l- ((4-метил-1-пиперазинил) ацетил)-6Н-пиридо-(2,3-о)(1,4)-бензодиазепин-6-он получают из 5-этилll-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо-(2,3-b)— (1,4)-бензодиазепин - 6 - она, приготовленного согласно примеру Д, и N-метилпиперазина в абсолютном диоксане по примеру 9. По окончании реакции смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в аммиачно-щелочном этаноле и раствор упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Т. пл. продукта 174 — 175 С, выход 60 /о от теории.
Вычислено, /о. .С 66,47; Н 6,64; N 18,46.
CgtHg5Np0g (мол. вес 379,5).
Найдено, о/о. .С 66,50; Н 6,62; N 18,40.
П р и и е р 22. 5,11-Дигидро-8-метил-11-((4метил †1 - пиперазинил)ацетил) - 6Н - пиридо(2,3-b)-(1,4)-бензодиазепин-6-он получают из
ll-хлорацетнл-5,11 - дигидро -8-метил-6Н-пиридо-(2,3-b)-(1,4)-бензодиазепин - 6 - она, приготовленного согласно примеру Е, и N-метилпиперазина B абсолМтном диоксане, как указано в примере 9. Т. пл. продукта 236 — 237 С (с разл. из этанола), выход 30о/о от теории.
Вычислено, /о. С 65,74; Н 6,34; N 19,16.
С2оН зМ,—,О (мол. вес 365,4).
Найдено, о/о. С 66,00; Н 6,45; N 18,60.
Полугидрат моногидрохлорида плавится при 169 †1 С (с разл. при перекристаллизациц из этанола).
Пример 23. 5,11-Дигидро-l l- ((4-этил-1пиперазинил) - ацетил) -6Н - пиридо - (2,3- b)(1,4)-бензодиазепин-б-он получают из 11-хлорацетил-5,11 - дигидро-6Н - пиридо- (2,3-b) — (1,4)бензодиазепин-6-она и N-этилпиперазина в абсолютном диоксане, согласно примеру 9.
Выход продукта 80о/о от теории, т. пл. дигидрохлорида 253 — 254 С (из изопропанола и немного соляной кислоты с разл.) ..
Вычислено, о/о. С 54,80; Н 5,75; N 15,98;
Cl 16,18.
Дигидрохлорид
438,4) .
Найдено, /о. .С 54,60; Н 5,85; N 15,78;
С! 15,85.
Пример 24. 5,11-Дигидро-l l-диыетиламиноацетил-6Н - пиридо-(2,3-b)-(1,4)-бензодиазепин-6-он.
5,8 г ll-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо(2,3-Ь) - (1,4) -бензодиазепин - 6-она и 50 .ял
40 о/о -ного водного раствора диметил амин а размешивают 8 час при комнатной температуре в 50 л4л этанола. После упаривания в вакууме остаток хром атографируют на колонке с силикагелем с уксусной кислотой н хлороформом (1: 1). Затем колонку элюируют этанолом и элюат сгущают. При добавлении эфирной соляной кислоты выпадает гидрохлорид, который после двукратной перекристаллизации из этанола уксусной кислоты (1:10) пла вится при 241 —.242 С (с разл.). Выход продукта 45 /о от теории.
Вычислено, о/о. С! 10,65.
Гидрохлорид CtpHt CIN40 (мол. вес 332,8).
Найдено, о/о. С! 10,81.
C pH ;Clz¹О (мол. вес
Пример 25. 5,11-Дигидро-l l-диметиламиноацетил-5-метил-6Н- пиридо- (2,3-b) - (1,4) -бензодиазепин-6-он.
4,8 г l l-хлор ацетил-5,11 - дигидро - 5-метил6Н-пиридо- (2,3-b) - (1,4) -бензодиазепин-6-она и
30 ял 40о/о-ного водного раствора диметиламина размешивают в течение 8 «ас при комнатной температуре в 30 .ял ацетона и перерабатывают, как описано в примере 24. Перекристаллизованный из эфира уксусной кислоты/абсолютного этанола (10: 1) гидрохлорид плавится при 251 — 252 С (с разл.), выход 55о/о от теории.
Вычислено, /о . С 58,88; Н 5,52; N 16,15;
Cl 10,22.
Гидрохлорид С4тН1оС!!х!40 (мол. вес 346,8).
Найдено, . С 58,90; Н 5,78; N 15,98;
С! 10,27.
Пример 26. 5,11-Дигидро-l l- ((2-метилпиперидино) ацетил) -6Н вЂ” пиридо - (2,3-b) - (1,4) -бенз оди азепин-б-он.
331554
10
О=С вЂ” СН2- На.1, 50
Редактор Л. Ильина
Составитель Л. Пеннева
Корректор Т, .Бабакина
Ц1-1ИИПИ
Заказ 1424>5: Изд. № 613 . Грпраж. 448": Подписное
Гипографня, пр. Сапунова, 2
4,3 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо(2,3-b) - (1,4) - бензодиазепин - 6 - она и 15 ил
2-метилпиперидина подвергают реакции обменного разложения в 200 мл абсолютного бензола и перерабатывают по примеру 16.
После перекристаллизации из абсолютного этанола т. пл. продукта 203 — 204 С, выход 45% от теории.
Вычислено, %: С 68,55; Н 6,33; N 15,99.
С2юН 2К.rOg (мол. вес 350,4).
Найдено, %: С 68,25; Н 6,34; N 15,70.
Пример 27. 5,11 - Дигидро - 11- ((3-метилпиперидино) ацетил) 6Н - пиридо - (2,3- 6) - (1,4)бензодиазепин-6-он.
4,3 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо(2,3-6) - (1,4) - бензодиазепин — 6-она и 15,ил
3-метилпиперидина подвергают реакции обменного разложения в 200 лл абсолютного бензола, согласно примеру 16. Остаток упаренного фильтрата размешивают водой и затем перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Т. пл. продукта 214 — 215 С, выход 58% от теории.
Вычислено, %: С 68,55; Н 6,33; N 15,99.
CgpHggN Найдено, %: С 69,10; Н 6,14; N 16,35. Пример 28. 5,11-Дигидро-11-((2-этилпиперидино) ацетил) - 6Н - пиридо - (2,3-b) — (1,4)— бензодиазепин-6-он получают из 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н вЂ” пиридо- (2,3-b) - (1,4) -бензодиазепин-6-она и 2-этилпиперидина в абсолютном бензоле, как указано в примере 16. После перекристаллизации из изопропанола т. пл. продукта 218 — 219 С, выход 62% от теории. Вычислено, ю ю. С 69,21; Н 6,64; N 15,37. Ся Hg4NrOg (мол. вес 364,5). Найдено, %: С 69,10; Н 6,65; N 15,20. Пример 29. 5,11-Дигидро-5-метил-11-((2метилпиридино) ацетил) - 6Н - пиридо - (2,3-b)(1,4)-бензодиазепин-б-он получают из 11-хлорацетил - 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо(2,3-6) - (1,4) -бензодиазепин - 6-она и 2-метилпиперидина в абсолютном бензоле по примеру 27. После перекристаллизации из этанола/абсолютного эфира т. пл. продукта 173— 174 С, выход 68% от теории. Вычислено, %: С 69,21; Н 6,64; Х 15,37. С2ю Ig„N40g (мол. вес 364,5) . Найдено, %: С 69,10; Н 6,74; N 15,15. Пример 30. 5,11-Дигидро-5-метил-11-((4(2-,метил- бе нзил) -1 - rrmrrep ави нил) ацетил)-6Нпиридо- (2,3-b)- (1,4)-бензодиазепин-6-он получают из 11-хлорацетил-5,11-дигидро-5-метил6Н-пиридо-(2,3-bi-(1,4)-бензодиазепин-6-она и N-(2-метилбензил) пиперазина в абсолютном бензоле, как описано в примере 16. Т. пл. продукта 191 — 192 С (из этанола), выход 85 jp от теории. Вычислено, %: С 71,19; Н 6,42; N 15,37. С,HggNqOg (мол. вес 455,6). Найдено, %: С 71,30; Н 6,60; N 15,35. Предмет изобретения Способ получения производных 5,11-дигидро-бН-пиридо-(2,3-b)-(1,4) - бензодиазепин5 6-она общей формулы В1 0 11 N — С 15 где R — водород, алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода; R — водород, галоген или метильная группа; 20 Кз и Rr — прямой или разветвленный алкильный радикал с 1 — 5 атомами углерода, причем Кз и R вместе с находящимся между ними атомом азота могут образовывать насыщенное моноциклическое, пяти-, шести- или 25 семичленное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще атом кислорода либо азота, или может быть замещено алкильным, оксиалкильным радикалом с 1 — 4 атомами углерода или содержащим в 30 случае надобности у ароматического ядра еще одну метильную группу, бензильным либо камфидинорадикалом, или их солей, отличающийся тем, что галогенацетил -5,11-дигидро -6Н-пиридо- (2,3-b)35 (1,4)-бепзодизепин-6-он общей формулы R1 0 ! II N — С 45 где Rr и R2 имеют вышеуказанные значения, а На! — атом галогена, подвергают взаимодействию с амином общей формулы R3 НК" где Кз и R4 имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли из55 вестными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в нейтральном растворителе при температуре его кипения в присутствии связывающего кислоту средства. 60 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве связывающего кислоту средства используют избыток исходного амина.