Способ получения производных 2-имино-1,2- -дигидро-зн-1,4- бензодиазепина '

 

f итхвтйе.т лик«:О П Й(""А Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

324745

СоЮЪ Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

М.Кл. С 07d 53 04

Заявлено 02.IV.1970 (№ 1419622/23-4) приоритет ОЗ.IV,1969,и 22.И I 1.1969, №№ Р:1917273.7,и P 1942744.2, ФРГ

Опубликовано 23.XI l.1971. Бюллетень № 2 за 1972

Дата опубликования описания 17.III.1972

Комитет по делам

° еебрвтений н открытий ери. Сеевтв ввинистрее

СССР

УДК 547.8.07 (088.8) И ностр а,н,цы

Хансвилли Фон Брахель, Отто Грэвингер, Хейнц Бендер, Хорст Киндлер, Хейнц Гюнтер Греве, Рольф-Эберхард Ниц, Клаус Реэаг и Эккард Шравен (Федеративная Республика Германии) Авторы изобретения

Иностранная фирма

«Касселла Фарбверке Майнкур АГ» (Федеративная Республика Горманиы) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х 2-ИМИНО-1,2-ДИ ГИДРО-ЗН-1,4-БЕНЗОДИАЗЕП И НА

С =5 — CH

R3 .RK

R1

ХН

Данное изобретение относится к новому способу получения новых производных 2-имино-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепина, проявляющие по сравнению с бензодиазепинами подобной конфигурации другой фармацевтически пенный спектр действия.

Предлагается способ получения производных 2-амико-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепина общей формулы где R) — водород или алкил-, алкенил-, алкинил-, циклоалкил, циклоалкенил- или аралкилгруппа не больше, чем с 12 атомами углерода;

К2 — водород, бензил или низший алкил; R3 —. замещенный или незамещенный арил-, гетероарил-, анкил-, алкенил-, циклоалкил- или циклоалкенилгруппа, молекулярный вес которой не выше 160, причем бензольное ядро в общей формуле 1 может быть монозамещено галогеном, низшим алкилом, трифторметилом, метилсульфонилом, метилтио-, метокси- или нитрогруппой или дизамещено галогеном или низшим алкилом.

Способ состоит в том, что соединение общей формулы где Rt, R2 и R3 .имеют чказаяные выше значения, и бензольное ядро. может быть замещено, как указано выше, подвергают циклизации в среде инертного органического растворителя, предпочтительно при температуре от — 20 до

+50 С. Циклизацпю,проводят в присутствии кислоты, рН которой предпочтительно ниже 4.

Пример 1.

А. 66,5 г аминоацетонитрилгидрохлорида растворяют в 600 мл безводного этанола и добавляют 126,4 г 2-метиламино-5-хлорбензофе-

25 нонимнна. Окрашенную вначале в слабооранжевый цвет суспензию перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, при этом она изменяет свой цвет на желтый. Перемешивание продолжают еще в течение 2 час.

30 После этого смесь отсасывают и фильтрат упа)

324745

3 ривают в вакууме при 40 С.,Полученный остаток приливают в 600 мл метиленхлорида и еще раз фильпрурт для отделения зацрязнений.

Фильтрат,промывают, разбавленным водным раствором карбоната, сушат над.прокаленным сульфатом натрия .и упаривают в .вакууме при

40 С. Как остаток получают 1 52,6 г сырого

2-метиламино-5-хлорбензофенон-N-цианметилимина с т. пл. 82 — 87 С, который можно очищать перекристаллизацией из .петролейного эфира. После очистки остается 131,6 г (= 90% от теоретического) чистого продукта с т...пл.

93 — 97 С.

В тонкослойной хроматограмм" можно доказать, что 2-метиламино-5-хлорбензофенон-N-цианметилими н находится в двух стерических формах, которые можно, разделять хроматографией,па колонне. Предполагаемые структуры подтверждены спектром ядерного резонанса. Окрашенная в желтый цвет антиформа имеет т. пл. 130 — 131 С, а слабожелтоватая синформа имеет т.,пл. 108 — 1Н С.

Б. 10 г полученной по абзацу А этого п риме|ра смеси;изомеров 2-метиламино-5-хлор-бензофенон-Х-цианметилимина растворяют в 200 мл безводного ксилола. В раствор впускают при охлаждении льдом сухой хлористоводородный газ, желтый в начале раствор окра4пивается в темно-красный цвет и после этого переходит в красноватую суопензию, которая .после 1 /g час пропускания хлороводородного газа почти полностью обесцвечивается. Реакционную смесь после этого отсасывают, осадок промывают петролейным эфиром .и сушат при комнатной температуре в глубоком вакууме. Получают 12 г дитидрохлорида

2-,имино-7-хлор-I1,3-дигидро-l-метил- 5 -фенил-2Н-1,4-банзодиазепина в т. пл. 170 — 178 С (с разложением), Полученный таким образом дигидрохлорид можно перевести в соответствующий моногидрохлорид с т. пл. 198 — 204 С (с разложением) нагреванием,в глубоком вакууме до 100 С.

Для CI9HI4C1Nq НС! (молекулярный вес 320) вычислено, %: С 22,2; N 13,1; Сl 11,1.

Найдено, %: С 22,4; N 12,9; Cl 11,5.

Пример 2. 10 г полученной по примеру 1, А смеси изомеров 2-метиламино-5-хлорбензофенон-N-цианметилими на растворяют в

200 мл безводного толуола. В ipacTaop впускают при охлаждении льдом сухой хлороводородный таз. После окончания реакции взаимодействия выдувают, избыточный хло роводородный газ сухим азотом .и суспензию насыщают.при охлаждении льдом сухим аммиаком.

Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 час и отсасывают, образованный хлористый аммоний, KoTopbIH poiloJIIHHTeJIbHQ лромыгают безводным толуолом. Объединенные фильтраты испаряют в глубоком вакууме.,Как остаток получают 10 г 2-имино-7-хлор-1,3-дигидро-l-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепина в форме свободного-основания. Продукт мож10

2,0 г дигидрохлорида нагревают в течение

20 мин до 120 С в вакууме, .полученном масляным насосом. Получают 1,8 г моногидрохлорида 1-бутил-2-:имино-5-фенил-7-хлор-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепина, который плавится при 243 — 244 С (c разложением).

Для С)9Н29С1Из НС1 (молекулярный вес

362) вычислено %. С 63,0; Н 5,8; N 11,6.

Найдено, %: |С 62,7; Н 6,0; N,11,1.

45 Если при проведении реакции по,изобрете-нию употреоленный в качестве растворителя ксилол заменяют петролейным эфиром, мети20

Зо

65 но очищать перекристаллизацией из безводного метанола. П ри этом получают метанол; сольват, который имеет т..пл. 46 — 48 С. Осто;рожным нагреванием .в глубоком вакууме можно опять перевести метанолсольват в свободное оонование в т. пл. 76 — 79 С.

Для CIgHI4C1Ng (молекулярный вес 283,5) вычислено, %: С 67,7; Н 5,0; N 14,8; Cl 12,5; ступень 1 98,4.

Найдено, %: С 67,3; Н 5,0; N 14,5; Cl 12,3; ступень 2 98,7. Перек ристаллизацией сырого 2-,имино-4-хлор-1,3-дигидро- l-.метил-5-фенил-2Н-1,4- бензодиазепина из чистого диэтилового эфира полусольват с О,б моль эфира с т. пл. 70,5—

71,5 С. П р и м е,р 3. 16,3 г 2-бутиламино-5-хлорбензофвнонциа нметилимида (антиформа) растворяют в 170 мл без|водного.ксилола. После этого пропускают,в течение 2 час сухой хлористый;водород при охлаждении льдом, потом при комнатной температуре. В тонкослойной хроматограмме почти белой суспенъии исходное вещество доказать невозможно. Отсасывают, промывают безводным петролейным эфиром (пределы кипения 60 — 80 С) и сушат цр и комнатной температуре в вакууме. Пол учают 19,8 г дигидрохлорида 1-бутил-2-имино-5-фенил-7- хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4- бензодиа зепина, который:пла в ится:при 155 — 165 С (с разложением). Вещество в:то нкослойной хрoматопрамие оказалось црактически однородным. ленхлоридом или моно фтортрихлормета ном, то получают тот же результат.

Употребленный как,исходное вещество 2-бутил амина-5-хлорбензофенонцианметиламид получают взаимодействием 2-:бутиламино-5-хлорбензофенонимида с,небольшим избытком глициннитрилгидрохлорида в безводном. метаноле при комнатной температуре. После 2 час оТфильтровывают хло ристый амионий, а раствор упаривают в вакууме. При этом получают 2-оутилами|но - 5 - хлорбензофенонцианметилимид с выходом 91 — 93% от теоретического, который после перекристаллизации .из лигроина находится в чистой антиформе с т. пл. 99—

101 С.

OiipepeJicHHe а нтиформы проводят с. ieKTpo 4 ядерногo,резонанса. При этом оказывается, 324745

С4Н9 !

CH

Il

С вЂ” NHg

1 что мостик водорода стабилизирует антиформ v

Вследсгвие этой стабилизации .из стерических причин .нельзя предполагать образование диазепинового кольца из соедннения III. Скорее следовало, предполагать, что при данной конфигурации соединения III .èç него образуется энергетически стабильный ами ноизохинолин формулы ГЧ.

Более подробные:исследования показали, что при получении 2-бутиламино-5-хлорбензофенонцианметилимида сперва образуется смесь обеих стереоизомеров (синантиформа), П р и,м е ip 4. 5,0 г 2-метила IHHO-5-метоксибензофенонцианметилимид растворяют в безводном ксилоле. После этого пропускают в течение 2 час сухой хлороводород, .сначала при охлаждении льдом, далее при комнатной тем.пературе. Белую суспензию после .этого насыщают,при охлажденки льдом сухим аммиаком и осадок хлористого аммония удаляют отсасыванием, а раствор испаряют в вакууме. Остаток (5,4 г) перекристаллизовывают из циклогексана — бензола. Таким образом, получают

4,2 г 1-,метил-2-имино-5-фенил-7-метокся-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепина, который плавится при 140 — 142 С (с разложением). Спектр ядерного резонанса подтверждает указанную стр у ктур у.

При потенциометрическом титровании с

HClO4 в ацетонитриле получают две точки перегиба, соотвегственно эквивалентным мол. весам 274 (ступень 1) и 275 (ступень 2). Вычислено 279.

Моногидрохлорид 1-метил-2-имино-5-фенил-7-,метокси-1,2-дигидро-3Н-1,4- бенъодиазепина плавится при 246 С (с,разложением).

Для CizHi N O.HCl (молекулярный вес

315,5) вычислено, %: С 64,7; Н 5,7; N 13,3.

Найдено, %: С 64,3; Н 5,8; N 13,1.

Употребленный как исходное вещество цианметилимид получают аналогично примеру 3 из 2-метиламино-5-метоксибензофенонимида и глициннитрилгидрохлорида.

Пример 5. 3 г 2-метиламинобензофенонцианметилимида растворяют в 30 мл абсолютного диоксана. После этого впускают при температуре цримерно 15 С сухой поток хлороводорода. После 1 час тонкослойная хроматограмма,показывает, что реакция взаимодействия окончена. Впускают аммиак,до насыще6 ния, отсасывают от хлористого аммония .и диоксан отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в бензоле и фракционно осаждают pасгвором НС1 в бензоле моногидрохлорид I-м.е5 тил-2-ими но-5-февил-1,2-дигидро-ЗН-1,4- бензодиазепина, т. пл. 258 — 259 С (с разложением).

Для С16Н „ХзНС1 (молекулярный вес 285,5) вычислено, %: С 67,2; Н 5,6; N 14,7.

Найдено, %: С 66,9; Н 5,4; N 14,3. и H сходный продукт получают из 2-метиламинобензофенонимпда и глициннитрила.

Вместо диоксана в качестве растворителя можно также применять абсолютный метанол и этанол. При этом же,методе работы полу15 чают моногидрохлорид 1-медлил-2-имино-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепина (86—

95%) .

П:р и м е;р 6. 8,0 г 2-метиламинобензофенонцианметилимида, растворенного в 80 мл

20 безводното о-дихлорбензола, перемешивают с 2,6 мл безводной серной кислоты при комнат-. ной температуре. После 20 час,реакция .взаимодействия окончена. Впускают аммиак, отсасывают выпавший в осадок сульфат аммония, 25 растворитель частично испаряют в вакууме на водяной ванне и фракционно осаждают осторожным впусканием хлористого водорода..Получают 6,5 г моногидрохлорида 1-метил-2-имино-5-фенил-1,1-дигидро- ЗН-1,4- бензодиазепиЗО на, т. пл. 258 — 259 С (с,разложением). Гидрохлорид;идентичен с гидрохлоридом примера 5.

Пример 7. 8,0 г 2-бутиламино-5-хлорбензофенонцианметилимида, .растворенного в

80 мл о-дихлорбензола, впускают при 5 — 10 С

З5 сухой бромистый водород. После 2 час отсасывают почти белый осадок. Тонкослойная хроматограмма буферного .раствора этого остатка йдентична с хроматограммой описанного в пр:имере 3 вещества, исключая следы загрязнений. Получают после суспендировачия в безводном толуоле и пропускания аммиака, соответственно по примеру 5, описанньп";:в примере 3 моногидрохлорид с т. пл. 243 — 244 С (с разложением).

45 Пример 8. 3,5 г 2-метиламино-5-метокоибензофенонцианметилимпда и 4,6 г трихлоруксусной кислоты перемешивают в 35 мл моноiëoðoåíçoëà в течение 15 час при комнатной температуре. После этого насыщают, сухим аммиаком при охлаждении льдом и осадок отделяют отсасыванием. Фильтрат;испаряют в вакууме при температуре ванны до 50 С и остаток перекристаллизовывают из бензолациклогексана. Получают 3,0 г 1-метил-2-ими55 но-о-фенил- -метокси- 1,2 -дигицро- ЗН -бензодиазепина, т. пл. 140 — 142 С (с разложением).

Вещества идентичны с соответствую1цими веществами примера 4.

Подобные результаты получают, еслн вместо

<0 трихлоруксусной кислоты применяют эквивалентное количество дихлор-, монохлср- или незамещенной уксусной кислоты или их смеси.

П р H.м ер 9. 2,8 г 2-метиламино-5-трифторметилбензофенонцианметилимида, 4,0 г безводной п-толуолсульфоновой кислоты и 40 мл

324745 о-дихлорбензола перемешивают в течение

4 час при 20 С. После этого насыщают аммиаком при охлаждении льдом. Так же, как в примере,5 получают 2,0 г метил-2-имино-5-фенил-7-три фторметил- 1,2- дигидро- ЗН- 1,4-бензодиазепинмоногидрохлорида; т.,пл. 250 С (с разложением), после окрашения в бурый цвет,с 230 С.

Для СпН14РзМз HCl (молекулярный вес

353,5) вычислено, %: С 57,7; Н 4,25; N 11,9, Найдено, %: С 57,1; Н 4,4; N 12,0.

Если вместо tL-голуолсульфоновой кислоты применять эквивалентное количество безводной .надхлорной кислоты, то получают тот же результат.

Исходный продукт получают.из 2-метиламино-5-три фторметилбензофенонимида и небольшого избытка тлициннитрилгидрохлорида стоя!нием .при комнатной температуре. После

2 час,поступают соответственно указаниям в примере 3: Таким образом .получают 2-метиламино- 5- ври1фторметилбенэофенонцианметилимида в форме смеси обеих стереоизомеров (син- и антиформа), который плавится п.р и 95-105 С.

П р и,м е р 10. 20,0 г 2-этиламино-5-хлорбензафенон- {2-этилгексил) -имина пе1реме шивают с 150 мл абсолютного спирта и 6,5 г глициннитрилгидрохлорида,в течение 5 час п ри

40 С. Растворитель испаряют-в .вакууме, остаток перемешивают:с безводным толуолом и фильтрат насыщают:при 0 — 10 С сухим хлористым водородом. После 2 час пропускают сухой азот через раствор в течение 15 мии и после этого .црибавляют по каплям 20 г триэтиламина при охлаждении льдом, После отсасывания и испарения раствора остаток растворяют в бензоле и фракционно осаждают хлороводородом. Чистый 1-этил-2-имино-5-фенил-7-хлор1,2-дитидро-ЗН- 1,4-бензодиазепинмоногидрохлорид плавится при 241 — 244 C (с разложе нием) .

2-Этиламино-5-хлор бензофенон- (2-э т и л r с ксил)-имин получают нагреванием 2-этиламин-5-хлорбенэофено|на с избыточным 2-этилгексиламином до 170 С отгонкой образованной воды. После отгонки избыточного этилгексиламина в вакууме мз лянистый сырой,продукт без дальнейшей очистки подвергают взаимодействию с глициннитрилгидрохлоридом.

П р и,м е,р 11. 17,2 г бензиламино-5-хлорбензофенонимина подвергают:взаимодействию с 6,3 г глициннитрилгидрохлорида, дальше с

НС1 и позже с триэтиламнном соответственно указаниям в примере 10. Получают 12,3 г

l-оензил-2-имино-5-.фенил-7-хлор-1,2- дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин-моногидрохло рид с т. пл. 175 — 180 С (с разложением).

Для CggH>gCINg. НС1 (молекулярный вес

396) вычислено, %: С 66,7; Н 4,8; N 10,6.

Найдено, % С 65,8; Н 4,8; М 10,4.

Пример 12. 6,7 г 2-метиламино-5-хлорбензофенонимина,растворяют в 70 мл абсолютного метанола и добавляют 3,1 г аланнннитрила-НС1. После 2 «ас перемешивания при

Зо

35 о

65 комнатной температуре, испаряют в вакууме, остаток перемешивают с абсолютным толуолом .и .раствор опять:испаряют в вакууме. После однократной перекристаллизации;из лигроина получают 5,7 г 2-метиламино-5-хлорбензо фенон- (цианэтил) -имина как практически чистую:смесь стереоизомеров, т. пл. 131—

133"С. Перецристаллизацией из петролейного эфира.из нее выделяют 4,1 г чистой антиформ, т. пл. 138 —,140 С. Спектр ядерного резонанса подтверждает указанную структуру.

3,0 вышеуказанной смеси изомеров,растворяют в 30 мл безвод.ното толуола. П.ри перемешиванни при Π— 10 С впускают сухой хлороводород до о бесцвечивания (примерно 2 час), после этого отсасывают, промывают петролейным эфиром и сушат .в вакууме. Получают

3,9 г дигидрохлорида 1,3-диметил-2-;имино-5-фенил-7-хлор-1,2-ди гидро-3Н-1,4- бензодиазепина, т. п. 249 — 250 С (с разложением).

Полученное из этой соли обычным о|бразом основание,плавится при 135 †1 С, указанная структура подтверждается спектром ядер;ного резонанса.

Для С 7Н16С1З (молекулярный вес 297,5) вычислено, %: С 68,6; Н 5,4, Сl 11,9, N 14,1.

Найдено, %: С 68,0; Н 5,0; Cl 11,9; N 14,1.

П р и м е;р 13. Если соответственно указаниям в примере 12, 2-метиламино-5-хлорбензофенонимин подвергают, взаимодействию с,норвалиннитрилгидрохлоридом и;полученный таким образом 2-метиламино-5-хлорбензофенон— (а-циан-и- бутил) -.имин (смесь стереоизомеpoia) обрабатывают также по указаниям примере 12 хлороводородным газом, то получают

1-метил-2-имино-3-н-пролил-5-фенил-7- х л о;р-1,2-дигидро-ЗН1,4-бензодиазепин, как слабожелтоватые кристаллы, т. пл. 114 — 117 С (из диэтилового эфира).

Для C>oH pCINq (молекулярный вес 325,5) вычислено, %: Cl 10,9; N 12,9..

Найдено, %: Cl 10,8; N 12,7.

Потенциометрическое титрование с НС104 в беъводном ацетонитр иле показывает две точки перегиба, соответственно содержанию 98,6 и 98,2% основания, молекуля|рный вес 325,5.

П р и м ер 14. 11,6 г 2-амино-5-хлорбензофенона и 35 мл 2-этилгексиламина нагревают в течение 10 час,с водоотделителем. После отгонки,избыточното амина:в .вакууме растворяют маслянистый остаток в 100 мл безводного спирта и перемешивают с 6,3 г глициннитрил-НС1 в течение 18 час при 40 С. Спирт отгоняют,в вакууме и остаток перемешивают с толуолом, фильтрат промывают, водой, тщательно сушат:и испаряют в вакууме. Остаток представляет собой малозапрязненную смесь стер еоизомеров 2-амико-5-хлорбекзофеноицианметилимида, из которой можно:изолировать изомер кристаллизацией из лигроинтолуола, т. пл. 119,5 — 120,5 С.

В 10,0 г вышеуказанной смеси изомеров, растворенных в 200 мл безводного толуола, впускают в течение 2 час пр и Π— 10 С сухой поток хлороводорода. Избыток xJIopH ñòoãо во324745!

О.дорода удаляют азотом, суспензию насыщают аммиаком при охлаждении льдом и после этого отсасывают. Остаток, перемешивают с метиленхлоридом, фильтруют, и фильтрат испаряют. Получают 7,5 г сырого 2-амино 7-хлор-5-фвнил-3Н-1;4-(бензодиазепина, т. пл. 229—

232 С, после однократной перекристаллизации из мета иола 236 — 237 С. Вещество таутомерно с 2-имино-7-хлор-5-фенил-1,2-дигидр о-ЗН-1,4-бензодиазепином.

П р и м е,р 15. 30 г 2-метиламино-5-:метилбензофенонимина, 450 мл абсолютного спирта и 17 г глициннитрил-НСI перемешивают в течение 12 час при,камна|ной температуре. Испарением в вакууме, пвремешиванием с толуолом, фильтрованием .и .испарением фильтрата

:в вакууме получают 35, 5 г сырого 2-метиламино-5-метилбензофенонцианметилимина.

Через 10 г этого остатка, растворенного в

200 мл безводното толуола, пропускают в течение 2 час п ри Π— 10 С сухой хлористый водород и после этого также при охлаждении льдом — сухой аммиак до насыщения. Суспензию отсасывают, остаток промывают толуолом, .фильтрат,испаряют в вакууме до полного удаления аммиака, и остаток опять растворяют в

"безводном толуоле. Фракционным осаждением (раствором НСI в безводном толуоле), отсасыванием и сушкой при 120 С и 0,1 торр получают 6,2 г чистого 1,7-дкметил-2-имино-5-фенил-1,2-дигидро- 3Н- 1,4- бензодиазепингидрохлорида, т. пл. 259 — 260 С (с,разложением).

Для C»H»N>HCI (молекулярный вес 299,5) вычислено, /(. С 68,1; Н 6,0; N 14,05.

Найдено, /о.. С 67,6; Н 6,1; N 14,2.

Соответственно указаниям этого примера получают, например, следующие соединения: некорритированные точки разложения vlOiHOгидрохлоридов:

Вещество Т. пл.. С

I-Метил-,2-имино-5- (2-хлорфенил) -хлор- 1,2--дигидро-ÇH-1,4-бензодиазепин 249 †2

1-Метил-2-:имино- 5- (2-фторфенил) — 7-хлор1,2-дигидро-2Н-1,4- бвнзодиазепин 240 — 243

1-Метил-2-ямино-5- (2-иетокси(фенил) -7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4- бвнзодиазепин 237 — 239

1-Метил-2-имино-5- (2-трифторметилфенил) -7-хлор-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин

241 †2 ! -Метил-2-имино-5- (отолил) - 7-хлор-1,2-дипид(ро-ЗН-1,4-бензодяазепи н 242 — 246

1-Метил-2-имино-5- (3-трлфто рметилфвнил)-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4 бензодиазепин

247 — 25(2

I -Метил-2-.импно-5- (3-нитрофенил) - 7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенз одиазепин 281 — 282

1-Метил-2-;и мино-5- (3-хлорфенил) -7-хлор-1,,2-дигидро-ЗН-:,1,4-бе1нзод иазепи н 250 — 254 ,1-метил-2-имино-5- (3-:фтс(рфенял) -7-хло р-1,2.дипидро-3Н-1,4-бензодиазепин 251 †2

I-Метил-2-.ими но-5- (4-хлор фен(ил) -7-хло р-1,2-дигидро-ЗН-1,4- бе(нзодиазеп ин 257 — 261

I-Метил-2-,ими но- 5-(4-фто(рфвнил) -7-хлор-,1,2дигидро-3Н-1,4- бензодиазепин 258 — 261

1-Метил-2-имино-5- (4-трифторметилфенил)-7-хлор-1,2-дитидро-ЗН-1,4-б ензодя азепин

257 — 662

2-Метил-2-(и мино-5-(4(метокся(фенил) -7-хлор5 -1,2-дигндро-ЗН-1,4-бензод иазепин .259 — (262

I -Метил-2-.имино-5- (2-фтор-4-метилфенил) -7хлор- 1,2-дя гидро-3Н-(1,4-бензодиазепин

250 — (256

1-Метил-2-ими но-5- (2(фтор-4-метокся(фенил)10 -7-хло р-1,2-дигидра-ЗН-!,4- бензодиазепян

245 — 249

I Ìåпил-2-имино-5-(п-толил) - 7-хлор.1,2-дягидро-ЗН 1,4-6ензодя азери 264 — 265 1,6-Дииетил-2- имино-5-фенил-7-хлор- 1,2-дм15 гидро-ЗН-1,4-бензодиазепин 236 — 239

I -Метил-2-ииино-5-фенил-7,9-дихлор- 1,2-дигид ро-3Н-1,4-бензодиазепин 252 — 264

1-Изопропил-2- имино-5- фенил-7- хлор-1,2дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин 237 †2, 1-Лллил-2-имино-5-фенил-7-хлор- 1,2- дигидро-ЗН-11,4-бензодиазепин 250 — 251

1-и-пропил-2-ямино- 5- (2-хлор фе(н(ил) -7-хлор1,2-днгидро-ЗН41,4-бензодиазвпин 228 — 23!

1-Метил-2-имино- 3-этил-5-фенил- 7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-1бензодиазепин 248 — 250

I-Метил-2-их(ино-3-,метил-5-(2-хло(рфенил) -7-хл о р-1,2-ди гидро-ЗН-1,4-бенэод(и аз епин

236 — (239

1-Метил-2-и м и но-3-метил-5- (2-фто(рфенил) -7З0 -хлор-1,2-ди гидро-ЗН- .1,4-бвнзодиазепин

245 — 248

1-Метил-2-;и,мино-5-фенил- 7-фтор-,1,2-дигид,ро-3Н-1,4-бензодиазепи н, 256 — 258

1-Мотил-2-ямино- 5- (2-фторфвнил) - 7-(фтор-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин 233 — 240

1-метил-2-ими но-5- (2-хлорфвкил) -7-фторч1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин 251 — 253

1-Метил-2- и ми но-5- (2-трйф тор метил феня л)-7-фтор-1,2-дигидро-ЗН41,4-бензодиазепин

40 248 — 251

1-Метил-2и мнно-5- (4-хлорфенил) -У-фто р-1,2-дигид(ро-ЗН-1,4-бвнзодиазеп и и 251 254

1-Метил- 2чимино- 3-метил-5- (4-хло(рфенил)7,9-дифтор- 1,2-ди гидро-3Н-1,4-бензоди азеп(ин

45 256 — 258

1-Метил-2-имино- 5- (4-фтор фенял) - 7 -фтор1,2-дигидро-3Н-il,4-.бензодиазепин 245 — 249 (! -Бензил-2-их(и но-5-фенил-7-фтор-il,2- дигид:ро-ЗН-1,4- бгнзодиазепин 177 — 182

:1 -Метил-2- и ми но-5- фен ил - 7- бром-,1,2-ди гидро-ЗН-1,4-бензоди азепин 258 — 26!

1-Метил- 2-ими но- 5- (2-хлорфенял) - 7-бром-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин 249 — 252 ! -Метил-2-имино-5-(2(фторфенил) -7-бром-1,2

-ди гидро-ЗН-1,4-бензодиазепи н 242 — 244

1,3-Диметил- 2-,имино- 5- (2-хло рфенил) - 7-б ром-1,2-д((пидро-ЗН-1,4-бензодиазепин

249 — 251

60 I,З-Диметил-2-нм(ино- 5-фенил-7 -rpngm(p(x(.тил-1,2-дигидро-ЗН-1,4- .бензодиазепин 258 — 259

1-Метил-2-имино-5- (2-трифторметилфен ил)-7-бpoм-1,2-дягндро-3Н-1,4-бензодиазепин

245 — 248

65 1-Метил-2-имино- (2-vëîðôåíèë) - 7-трифтор324745

20

Н вЂ” R. в

Подп1ооное № "1847 Та раж 448

ЦНИИЛИ

Областная типография Костровккого удравлеиля по печати метил-1,2-диа.идро-ЗН-1,4-6ензоди азепи н

232 — 236

1-Метил-2-им ино- 5- (2-т>рифто рмет>илфенил)-7-",пр>и фторметил-1,2-дигидро-ЗН- il,4-бензодиазепин 237 — >241

1-метил-2-имвно-5- (2-фторфенил) -7-.прифто рметил-l, 2-дипидро-ЗН-1,4-бензоди азепин

246 — 249

1-Метил-2-им>и>но-5->фенил-7-н и про-1,2-дигидро-ЗН- 1,4-6ензодиазепин 247 — 248 ,14Метил-2-имино-5 - (2-хлорфенил) - 7-н>и про1,2-дипидро-ЗН 1,4-6ензодиазепин 243 — 250

1-Метил-2-имино-5 - (>2фторфенил) - 7->нитро-1,2-д>ипидро-3IH 1,4-беизодиазепин 239 — 242

1-Бутил-2-и м игго-5-фенил-7 -нитро-1,2-дигидðî-ÇÍ-1,4-:бензодиазепи|н 240 — 244

1-Метил-2 имино-5-фенил- 7->мепилтио-1,2-дипидр>о-3Н-1,4-бенэодиазеп>и:н 243 — 246

1-Ме пил-2-ими>но-5-фенил-7-,метилсуль>фонил-l,2-диэидро-3Н-1,4бензодиазепин 251 — 254

>1-Метил-2->им>ино.5 - (2-фторфенил) -7 -,метилсульфонил-1,2-дн гидр о-ЗН-1,4-бе>нзоди азе>пин

247 †2

1-Мепил- 2-имино-5 - (2-фтор фенил) - 7-,мегилтио-1,2-дипидро-ЗН- 1,4-бензодиазепи>н

242 †>244

1-Метил-2-.имино-5- (2-хлор фенил) — 7-метилтио-1,2-дипидро-ЗН-1,4-бензоди азепин

238 — 239

1-Алл ил-2-имино-5- фен>ил-7- три фторметил-1,2-дигидро-З Н-1,4-бензодиазепин 246 — 251

1-Аллил-2-ими>но-5- фенил-7- фгор-1,2- дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин 250 †2

1,6,8-тримегил-2-имино-5-феннл-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин 238 — i242

1-Метил-2-и>мино-5- (2-хлор>фенил) -1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин 250 — 254

4-Метил-2-и>мино-5- (2-фгорфеиил) -.1,2-диг идро-3Н-1,4-бензодиазепин 242 — 246

1-Метил-2-имино-5- (2-трнфто>рметилфенил)-1,2-дигид рю-3Н-1,4-бензод>и азепин 243 — 246

1-Метил-2-нмино-5- (3-фторфенил) -1,2-дигидipo-3H-1,4-бензодиазе>п>и>н 248 — 251

1-Метил-2-и,мино-5-(4-фгор>феинл) -1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепнн 261 — 255

1-Бутил-2-ими но-5-(2-хло>рфенил) -,1,2 -дигидро-3Н-1,4-бензодиазепнн 243 †2

1-Мет ил-3-и- пропил-2-им и но-5-фен ил-1,2-днгидро-ЗН-1,4-бе>нзоди азепин 246 — 249

1-Мепил-2-.ими>но-5- (3-трифторметилфенил)1,2-дипидро-3Н-1,4-бензодиазепин 239 — 245

1,7-Диметил-2- имино-5- (2-хлор>фенгил) -i1,2ди гидро-3Н-1,4-бензодиазепин 250 — 253

1,7-Диметил-2-имино-5- (2-фторфенил) -1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин 243 — 246

1,7-Д>иметил-2-ими но-5- (3-прифторметил фенил) -1,2-дитидро-ЗН-1,4-бензодиазепин

246 †2

1-Метил-7- этил-2-имино-5- фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-,бензодиазепин 249 — 253

1-Метил-2->им1и>но-5- (4-хло>рфенил) -1„2-дигидро-ЗН-1,4-бензоди азепи>н — 260 — 263

1-Метил-2-имино-5- (2-пиридил) -7- хло|р-1,2Заказ 3>52 Изд.

-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин 251 †2: 1-Метил-2 имино-5- (2-тиенил) - 1:,2-. дигидро-ЗН 1,4-бензодиазепин 244 — 246

- >1-Метил-2- имино-5-н-бутил--1,2- дигидро-3Н5 -1,4-бензод>иазепи|н 160 —.1631-Метил-2-и кино-5-ц иклогексил- 1,2- дигидро-ЗН- 1,4-бензоди азепи н 260 — 261

Предмет изобретения

10 Способ получения производных 2-имино4,2дигидро-3iH-:1,44бе>нзодиазепина общей форму. лы

25 где Ri —,водород ил и .алкил-, алкеннл-, алкинил-, .цнклоалкил-, циклоалкенил- нли а>ралиилпруп>па не б>оль>ше, чем с 1 2 атомами углерода;

Rg — водо род, бензил,или;низший алкил;

30 Ra — замещенный или незамещенный арил-, гетероарил-, .алгоил-, алиенил-, циклоалкилили цик>лоалкен>илпру>ппа, молекул>я риый вес кото>рой не,вьппе 160, причем бензольное ядро в общей формуле 1 может быть монозамещено

35 галогеном, низшим алкилом, трифторметилом, метилсульфо>нилом, метилтио-, метоксн- ил>и нитрогруппой, или дизамещено галогеном или низшим алкилом, отличающийся тем, что соединение общей >формулы

40 где Ri, R> и R3 имеют указанные выше значения, и бензольное ядро, может быть замещено, как указано выше,,подвергают циклизации

50 с последующим, выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклизацию проводят в среде инертного органического растворителя.

55 3. Способ по пп. 1 и 2, отгичающийся тем, что .циклнзацию проводят в,п>рисутствии кислого агента,;например хлористого водорода.

4. Способ:по пп. 1 — 3, отличающийся тем, То Uèêëèçàöèþ проводят в присутствии кисло60 ты;рН которой ниже 4.

5. Способ по пп; 1 — 4, отличающийся тем,. что циклизацию,проводят при температуре от — 20 до +50 С.