Способ получения аналогов простаглаидина ео
ОП И САН И Е ЗЗО6!6
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Co!os Ссеетскиа
Сспиалистическиа
Республик
К ПАТЕНТУ
3(!висимыи от !!атснта, акоевЂ
М.КЛ. С 07с О!/00
С 07(61 32
3115!!)г!сно !3.111.1970 (№ 1412)50();23-4) Пр((оритс! 14.11!.1969 № 807405, США
Кстлитет пс делаю
«асбретемий и откр((тип
ap((Coee1(< Мммист1)сс
СССР
Опубл:!кoa;it!0 24.1!.1972. 1>10ллстсиь М S
> ДК Ч7.39 (088.8) I 11иострансц Уильям Поль Шнайдер (Соединенные Штаты Америки) 3 1 l t t 0CTp
«Дзи Апджон Компани» (Соединенные Штаты Америки) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА Е Л., =--< < <ооон ,"4 ); « Л и, (О(,))- , 1ЛI / 1п 0 Изобрстс)t,(с от !Осиптся к сио обам по(у«с-! и)I рацpми Iсски < ан<1.!О! Ов-иpостаглаl)д иii«i1 Lo, которые могут найти применение в .,aчест1)с (1);!35!Ологи
If3I0åT след)лощсс сгроснис Рацемичес.лй PGEe представлен сочеташ(ем вышепривсде!ной формулы с зеркальным отображе)!исм этой формулы. В формуле I, а также в формулал, ириводимык ниже, прерывистая линия связи с циклопентановым кольцом указывают на заместители в а-кон )игурации, т. е. ниже плоскости циклопситаиового кольца; сп,70ш !h!е жирнl>lс :1 ниии связи с циклОис1!типовым кольцом указывают иа заместитс.tll !3 бета-конфигурации, т. с. выше плоскости циклопеитаиовог0 ольц:-1 . PGI:q является производным простановой кислоты, которая имеет следующее строение и нумерацию атомов.111. <1 И Ч ( 7- f ()))-октил) - циклоиспт-Iа- и11- гситановая 10 Кна10I < . Сосдиисl! IIII. Скодные с формулой II. !î с боко 3;)i цепью, з;)к,. . 1ив<пощсйс>1 карбокси,1031, II P:IСО Н!Иеll ной К Ц:IIw170IICIIT IIIOI3031), кольц3 в р-ко 1(<) .!гурации, обозначаются как ! 5 8 —:130!!,)i: T
3
1 а t(3!:I !CC!(i!11 !I i)()i 1 <)г1 <1! Iд1<(и 1 е t CTi) 1)и (1Л.)171, Ii);13 I i. ; I!(Ы : СОI, 11С110 Д 1! И 0 313 I;3()() Р(1 (30: .I!О, иР: д- 1 330616 A-соотг, 4 с=с он из RZ 17 сн -С:С A-COOR, R4 c=c он 05 с 0Н где R! — -:..-., ..1,7 - 1 — 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 — 10 атомами углерода, аралкил с 7 — 12 углеродными атомами, фенил, фенил, замещенный 1 — 3 атомами хлора или алкилом с 1 — 4 атомами углерода, или эти7, замещенный в Р-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома или 1,2 или 3 йода; Rz — водород или алкил с 1 — 10 атомами углерода, замещенный С вЂ” 3 атомами фтора: R3 !и К4 — водород ил!и алкил с 1 — 4 атомами углерода; А — алкилен с 1 — 10 углеродными атомами, замещснпым Π— 2 атомами фтора; — указывает присоединение группы СН3 — НС вЂ” СН вЂ” А — СООК1, к ко1ьцу В !гили р-положении, и фармацевтически приемлемыми солями его, когда Rl — водород. Ацетиленовый простагландин, 5,6-детидро-PGE и его аналоги, полученные согласно данному изобретению, представлены формулой где К4, Rl, К2, К3 и А имеют значения, приведенные .выше для формулы, и--показывает присоединение — СН3 — C=C — А — COORl группы к кольцу в О,- или Р-положении, и фармацевтически приемлемыми солями его, когда Rl — водород. В формулы IV u V также включаются отдельные изомеры, у которых гидроксил боко,вой цепи находится в R- или S-конфигурации. Все соединения, охваченные приведенными формулами, имеют транс — СН = СК1--СК2КЗОН боковую цепь, присоединенную к кольцу в P-êîíô1rãóð ации. Формулы IV H V представляют соответственно PGE2, 5,6-дегидро-PGE, когда в этих формулах Кг, К3 и К4 каждый представляет собой водород, К3 пентил, А — триметилен, группы — СН --СН = СН вЂ” А — COOR1 или — СН вЂ” C== С вЂ” А — COOR l 17o отношениго к циклопснтановому кольцу находятся в 14-конфигурации, а конфигурация гидроксила боковой цепи представляет S. Примерами алкила с числом углеродным атомов 1 — 4 Slиляlотся мстил, этп1> пропил, 10 ЗО 5 э 60 (1 бутил и изомерные формы их. Примерами алкила с 1 — 8 углеродными атомами являются примеры, данные выше, пентил, гексил, гептил, октил и их изомерные формы. Примерами алкила с !- — 10 углеродпыми атомами являются примеры, данные выше, »опил, децил и изомерные формы их, Примерами циклоалкила с 3 — 10 углеродпыми атомами, которые включают ачкилзамеrr1errrrr,rii циклоалкил, являются циклопропил, 2-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 2,3-диэтилциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил, 8-пропплциклобутил, 2, 3, 4-триэтилциклобутил, циклопентил, 2,2-диметилциклопептил, З-пенти.гциклопептил, З-трет-бутилциклопентил, циклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 3-изолролилцпклогексил, 2,2-диметилциклогексил, ц гклогсптнл, циклооктил, циклононил и циклодецил. Примерами аралкила с числом углеродных атомов 7 — 12 являются бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 2-фенилпропил, 4-фенилбути.1, 3-фепплбутил, 2-(1-нафтилэтнл) и 1-(2-пяфтилмстил) . Примерами феиила, замещенного 1 — 3 атомами хлора или алкилом с 1 — 4 углсродпь:ми атомами являются п-хлорфенил, !г-:хлорфенил, о-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2, 4, 6-трихлорфенил, п-толил, rl-òîëè,7, о-то.1 пи, и-этилфенил п-трет-бутилфенил, 2,5-диметилфенил, 4-хлор-2-метилфенил и 2,4-дихлор-3-метил фен ил. Алкиленом с числом углеродных атомов 1 — 10 являются метилен, этилен, трпметилен, тетраметилеи, пентаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен и декаметилен и изомерные формы их с разветвленной цепью. Примерами алкила с 1 — 10 углеродными атомами, замещенного 1 — 3 атомами фтора, являются 2-фторэтил, 2-фторбутил, 3-фторбутнл, 4-фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-4-метилпентил, З-фторизогептил, 8-.фтороктил, 3.4дифторбутил, 4,4-дифторпентил, 5,5-д:гфторпентил, 5, 5, 5-трифторпентил и 10, 10, !0-трифтордецил. Примеры алкилена с 1 — 10 углсродными ятомамп, замещенного одним или 2 атомами фтора, имеют формулы — СН2СНà —, — СН,— CFg — СН,СН,СНРСН,—, — СН,СН,СН,— CF; СНЯ (СН3) CHCHgCHF — СН.,СН,СН,СНРСНŠ—, СН,СН,СН СН,СН,СНР—, — СН СН СНЗСНЗСН2 СР3 —, — CHgCHgCHgCF„. СНгСНЗСН3— и — СН2, СНЗСН СН СН3 СНЗСНЗЕДля получения оптимального сочетания специфичносги биолог. гческих реакций и силы действия предпочнтаются соединения формул IV u V типа РСгЕ,. Что касается формулы IV, то когда — СН3 — CH=CH — А --СООК! Ирисоедггшясгся в (f,-конфигурации, предпоч 3ительllO, 330616 IIZ V A-C0OR C(OS0gRgg)K4 -С(ОЯО КфвР где Кг, R3) R4 Ri А и )):!ме)от вышеуказанное значение; — указывает место присоед:щсш)я — СН,— — Ч вЂ” А — COORi группы и цш<лопситаио;)ому кольцу в а- или (>-конфигурации и С (OSOgRI;! R4, С (OSOgRtз) К КЯ Грt i)ilh! !3 Эк— зо- и эндо-конфигурации, К); — алкил с 1 — 5 атомами углсро-,а, Водой при температуре 0 — 60 С с иоследующи)1 Выделением целевых продуктов:!звсст:!ы>!и и р нем а )(и. Превращение cocдинеш)й ) 11 в сocl,:)пение VI осуществляется взаимодси.тв!c» сосдииепий i 11 с водой при температуре в пре..(сл))к 0 — 60 С. При иолучсшш рацсмического 1 GL:.. или 5,6-дегидро- (GL ооыч:)о 25 С является lIoJxo,1ÿøåé рсякц:)ои.)ой температурой. р 3i(ц:)я затем протс)>аст до завершения пр:)мерно зя 5--10 час. Удобно иметь гомогенпу)О pc3!(— циоп;)ую сме.ь. Это достигается добавлением достаточного количества водора=тво)>им ого орга.)ичсского разбав .)геля, который ие всту паст В реакцшо. Подходящ:!)! разбавптслсм ))ВЛ)1Е ) С)! 2ЦСТОИ. Целевой пподукт отделяется путем упяриваtI! f H изоыт);! В,> (bl I! p 33(>3 2)!l c lH. OcT3 i 0! . содср>к))т смесь изомеров формулы 1)<, которые ОТ.)пнаЮ ГСЯ ПO КОП ф))г\ РсIЦИИ ОКСИ ГP) ° П 1>! В боковой цепи, находящейся в К- ил)! S-конфигурации. Оип отделяются от побочших продукT0!3 i: (Pk C OT 1PX TЯ C lI Dih)iCiIC II)1CX! Xj>O tl
>аф)lи из c)1.1!l!(3Ãñ lÿ. Обы )ПО пООО<)иыЙ пр0 1УКТ )IРСДСГ»В1ЯЕТ Э.()ИР МОИОС> ЛЬфОКИСЛОТI I. -)тот эфир моиосульфокислот)! этер))фицируСТС<с! 13 Эф lipо Iмк! ь! ) 1 пpcäпо 1:!т2cтся !IспозbзоВ3ть 0;!с— )! С 3 И Л О!3 Ы С Э i()! I P bl, Т. < . С 0(31 И! I (. 111! ß, К 0 Т О i> i>! : Кi„; представ)яст соб)й метчл. Коифигурац:!я гру,)пы — CH — СН=СН вЂ”вЂ” А — COOR! ПГ)и коиф)!Гурация группы — ГII -C=-С--А — СООК! в бисэфиря ) II i!e замепястся !3 i "Ic!1!Ic этих превра)це)3П)3. Следователь.!о, когда К представляет собой !Icilтил, Rl u R l - - Водор >д и А — Tj>)I>lcT)itic! I, р2цсмичсские эфиры 1 ()Е полу!iatoTcH, если — СН вЂ” -CI I CH — А — СООК, присоединяется сначала и ц-копфигурац:iii, а рацсмичсскис Э(!))", р Ь! 8-изо-1 GL ) 110 l) Ч с) Ю)Ся, КОГда дя:!ияя часть )!(>i!coc;t!f;!HCTся В (>-конфигурации. !.палсич)ч)i<), сел;! К представлясг собои пспт)п, R; и Ri -- атомы ))одорода и А — тримстилспэфиры 5,6-дсгидро-Р(>Ее получаются, когда полон.i:ià — СН> — C=-Ñ вЂ” A — COORl присосд!иястся первоначально в (x-конфигурации, и эфиры 8-из0-5,6дсгидро-PGL. > ))олучаются) (О! Дя Дc)il:I ЯЯ 11:), IOÁ!1 I я ИР))СО(ДИИЯСТС)1 )3 ()К ) !(() IГУ()ЯЦ:I.I. II j) il x! i !..)10 T )l ë î )3 û p<)цсмичсского:>,6-дегидро-PGI: ()) и рацеми-!!сс!(0ã0 5,6-дсг:)дро-15-эпи-1%1: (К!. .>(стаисульфоиилкг)орид (1 )(л) дооявляют ! lO Ксl.);) Я >>1 К Р3-! ВОР) >ICTII I 0ÂÎÃÎ Э(()ИР3 ЭИДО-6- ((1, - дион :IГсг)1 ил ) - 2- (6-к»рООксиГскс-2 -(l-еil-ил) -бицикло-8.1.0) -гекс»il-8-она (587 )!3) l(i I> 10 !.л пирид Iия при 0"C в атмосфере»зотя. Гмссь псремсшивгпот 2 1<)(при медленном ))одогрсвя:I:!.1 до 25 С. Раствор о>па>кдан>г до 0 С. 100 i)!3 !H!0T смссь л ьд ) )I ВО >1 !I экстра) )! ;>м)от повтор:!о эг:11»цстятом. )З Г)оhi 1 )!1 П ))ЫС ЭлСТр2КТЫ IlpOX!1!!>1110! !IOC,I(до 32)ель !О «олод)пой Подои, 8 !!. соляной кислОTОЙ )! Вась!щ !Iiih!31 i30;I!Iы>! 1)2cтВОPОм \10Р.1CT0! О И » 1 0 Ш <)Т И МПИВ Я !О If!)11 110!1!I< к с 11 и 0 м д Я В, c)1)1)1, и О, м ч Я Я м с т! 1, 1 О i3 hl и э (() ! 1> >() э:1:li)-6- (! -о:>c)1-2-xlc3:покс )геi)T)i,i) -2,(>- I( Гидpo Р(>(;.> и )1ст:IЛОВВI Й э(!)Пр;);lцсм:I!I((ко! О ;. 6-;(ег:t:ëpî-15-эии-PGI 2з) ()-11зо t:ср яцст:псиового о. )ц)lxc)o- (!.1.0)ГСКСЯ:! )>C 0 <13 li Ë )1)ОТ, К»К О!) Ис.:1! ii) 1>1>)Ш(. . Igc1i<(I1> . II:!3 (), (>. (!!-тр)!., !Орэ)". 1, О!3oi О !! 3! сT:1,! ОВО! Э(!);! P<)I3 ЭИ:1;)-:I ЭКЗО, ()- il (>-3!1(T; i i СЭ : ОВ! lX ГЛПКО ICÈ ПРСВР!il)2!OT С.lc!ЧЯЛЯ В Д))МС3. !Л Ит, СОО !)3()СТБМ)ОИ()1!) II!>O)i(>К>> Ti) i! I hi М;(Имсзилятпым ирод) ктям пр!!М(.ра, » зятем !3 (>, (>, ()-Т .>!!Х !Dhi МО)<О>) 3»ii cl гя 3 Д(Г:1;l j> )- 1 )-эи и-1 () 1,::(<1>кдhlll:Iз котор h! x < i) OT3CTCTi3) (. Т О:1:103!) !3 ТР X !()!1("1:IЬ!." !IPi) )МКТОВ. При li(-р . Чст:)лови!(э(()ир,, ря>дсмичсского 5,6-.(с) идро-PGF (Sj и рацем»icского 5,6-;1 г:I;1pO-15-эии-PGL (R). .Чст;)псу<)! Фо:! I,ix,lopèä (.6 дь)1 ДО();)13
ИО 1:,311 1 Я М ) . Pc)СTВОРМ МCT! !Л 0130ГO Эф:I P;i Эид<)— -6- ((1,2-д;Ii>к ПI спт!и) - )- (6-: яроок t ll (. > (,1. - II i! pil„ti! .! 3 при 0 С В с)тмосфере <1,>от(1. С ))Ось персмсш:)в-IloT 2 .<)(. добавляю Г смесь Воды С О Л Ь I O Xi i Э К С Т Р Я ) .1 Р М 10 Т Э Т И, 1 Ц(> Т с! Т О М . (. ) ((h > ! Р 0 >11>! )3 сl 10 Г О Ь! С Т Р 0 О.". Я >К ДС i! !1011 1 h ДО )1 > .1. СО)ЯПО!! Кпс IOTOII. !12Cl!И(С)!ПЫМ i!i);I!Ihiм Ря<. ГВОРО>1 X 1 OP!!i ТОГО !12 1 j))IH. С>> Il)3T И М П ЯР И Л 110 it P!I i)0 ii)I>I4C! l il<>Xl;13!3ËÑÈÈÈ, Дав» Я ))(Tili! ОВЫ И эфир андо-6- (1.2-димсз)покс))ге пп-2- (6-кярбокс.!гс (c-2- !I-((-llë) -оицикло-, ).1.0(— гскс(!и-,)ПО -OI1c1. 1)l)1СЗИ,! 2Т рс)(Т)30(>Я !ОТ В <1 t)(1 Оп((! .)О .ИЛ ) и ряст;)ор j>330313 1H!0T ПОПОЙ (77 .It)t) ..(,!Пив)1! раствор lf(рсмешивают В атмосфере азот» ири 25 С H TC I< !1!IC 1 5 I>D ПОИИ>КСППОМ Д
330616 «;т(пи(концевая алкнльнал груе)на К не была н«нт)tfiü:ti)é. !i в то же время алкпленовая гру.!!i3 А — — с п1)я7!(7!! цен >10 и нсзамеще !ной, т. с. Ирс;,kfo l;.ITBOìt»)I.I со« ()IIIP!I)I))ì:l IV, где — СН вЂ” СН==-(Н вЂ” С001э! !t 0) 1<. — - пе))т:!л, .i те соединеш.я, у которых 1»2— .алкин иной, чем пенти1, i . с. е!лкчл с 1 — -4 углеродным:i атомами включительно ил. ал-! <Ил с 6 — 8 углеродными ато.;Еами. Эти соединения пролг,:!яюf вы шую снецифич:!ость био.Логической 1эеакцни и 31 Фторзамсщсние или разветв;tet;èñ, но крайней мере, одногo из А и К. B этих конкретных группах соед нсннй формулы IV увел)(чивает специ(1)ичность биологической реакции и актив)!Ось!ь. Это особсн:!о видно в случае Л> когда К представляет „ентил. 11с;<оторые соедиис:!Ил (!)Ор)!ус! IV — Ъ особсн:ю I;01:çíû, T3i< как о) 1 обла.ают более Ирода 17!<)ITcab;Io)! активное! ью, чем другис coP!(H.1".I7IH формул с PG>".>. Iто 1<3с3РТсН фор)>!ул IV — Ъ, эт:! кон кретныс сосди lp)ня включают соединения, у которых А предсгав.:.лет собой — (СН ),; 2, где 6=0, 1, 2 или 3 и 7 — этилен, замещенный од<ним >нлн 2 атомам:.l фтора, х!ст)ь!Ом 1)ли этилом, или од;им алкилом с 3 — 4 угэеродными атомам;:!. Эт 1 OC06bt(. с;)с;! -t!1 if;IH TBHЭкс k)t 4 и Х вЂ” изобугнл, трет-бутил, 3,3-дифторбутил, -1,4-дифторбутил или 4, 4, 4-трифторбутил. Эти ОСО01>IЕ COP.>I.НIЕНИЯ T357!<(ВКЛ(ОЧ3!ОТ ТЕЕ, Ч КОторых Л предста;)ляст - — (СН2),; — Z. t<3) указывается зыше, и 14---(СН>),1 — Х. Предпочтительными среди этих соединений являи)тсл те, у которых Кэ н 1<,! оба водород. В случае Z — - двухвалснтная этиленовая групна— — СН. --СН2 — замещается у одного или у обоих углеродных атомов, т. с. а и f3 по 0ТНошешно к карооксплатной функции. Например I лвляеfcsI — СН вЂ” С11Г- — СНЕ--СН2---, — -СН вЂ” СF: — СF2 — — CH2 — СЕП вЂ” СНР- —, CH> СН (С 1 I3) СН (CH ) СН >, CH9 — С (СН;)) — С (CH;)" — СН вЂ” СН (СНз) — СН (СНз) — и аналогично э.пис), о;(ин фтоl) и один мстил, один (I)T()p и один этнл, одни метил н оди)! этнл. / Г)0 выбору представляет собой этнлсii, замещенный у одного из углеродных атомов Tipo!IHлом, пзопронило»1, бут)ь!071, пз()бутис!ом, (р!Орбуг!лом нли трет-бутнлом. Фар»!ако.foi H ..ски присмлемыс соли соедиие:!ий формул 1Ч- — Ч Iiofieafiiie длл цепей, 0» i,саины» вьш(с, представляют сооой силн с фарХ!E)КОЧОГИЧ C!!Т! .71l37!)1 МС".Г il;l, () В, 3 7! 31() f k "l St, Е) Э);)Н Н Ь: :Э! П H 3 TH O! I 3»i! i, Е Г;)(.PТИЧ II Ы М .! Е) МЭI ОНИСЕИ>k >)Н КBТИОI!Е! М)(. 0CO()OIItl0 fi );,;10 l;! i 3СМЬ!7(и Ка !" Io !El«i I t(1 3,"! f ОВ )! B 1 !i i()Т(.:rl 1<3ТI!С):il» Н(Е 10>l Ill>1» МСТ3;1. l () 1. 1! i)II!) Н МС,Э ЛН . IIH,,!)1 ГРН!1 Н К3Л)IH, И Щ(. Г!О loземельных металлов, например магния и кальция, хотя катиоснныс формы других металлов, нап1энме17 алlОминия> цинка и железа, также охватываются сферой данного изобретения. 5 Фармакологически приемлемыми ам>циымн катионами являются катионы первичных, втори иых нли трет:.!чных аминов (метиламин> диметиламин, триметиламин, этиламин, днбутнламеш, триизо" poIIHлачнн, »)-метилгекс.;!л)ь амин, дециламнн, додецсилам:)и, ?,Iëèë3»!>Ií, кротиламин, циклопе:-ггиламин,, ициклогскснламин, бензиламин, дибснзиламчн, и-фенилэт;-!лаз!Ин, р-фенилэтила мин, этчленднамин. диэтч ie:iòðHàìèH) .1 3Hàëîãè÷íl»c а:IHôàòH÷åские, цнклоалифатнческис и аралнфатичсские амины, содержащие до 18 углеродных атомов, также, ка;< и гстсроциклнческнс ам:ны пииерпд!lit, МО))фоли н, пнр1)0,1н ее(н,:1 (пс1)ази1!) и низшие алкь)е)про)!зводныс !t» (1-мегнлпписрид.lil, 4-этилморфолин, 1-изог!рогили>!рроли..)ин, 2-мегилпирролиди, 1,4-днметилпнперазин, 2-метнлп гперидин) и аналогичные амины, содержащие водорастворяюшие нл:I гидрофильныс группы (моно-. ди- н трн-, этаноламин, этилднэ га))ол ам и, Х-бутнлэтанол а »ин, 2-амнно-1-o>, riiio;!, 2-3мино-2-этил-1,3-г!ропандиол, 2-а пино-2-метил-I-пропанол, тр)lc- (оксимстил) -аминочета ., U-фс;шлэтано t;))I;f;t. (п-трет-амилфенил) -диэтаноламн;i. галактахи)i, N-э!стилгл!Окамнн, Х-метис!Гл)окоза»! .i, эфедрин, фен)ь!эфре!41, энинефр:и, снрокаил). Примерами по;еходящих фармакологпчсски приемлемых четвертичны» аммоннсвы» катио:)ов являются тстраметиламмоний, тетраэтнламмоний. бснзилтрнметнламмо! Ий, фс)илтрпэтнла >17101tHÉ. Оптиче 1<н 3! С це 1 ью нх)учения нов1>1» я на,эогов и 170ста! л анди на Е > предложен способ пос! уче.(н)1 сосд)пений обнеей форчулы 55 где Rk, R>. Igg. R4 ) ."-(имеют вышеуказанное ЗНЗЧЕНПС; 4 — t!!i(-СН-СН вЂ” группа л — С С вЂ” групН3. ПОЭ) 1 сilll i»P (i! I!if!О!Ч! II;)OC) 3 Г, 31!:l н! I а Г > 00Г>() Л 3ДаloТ 00, 1(. (. 1!1(T(.P Р(1! !» М I СBОИСТВ3 М)! По с равнсн.но с уже:!звсст.)ым естествен, I tiI i! p<)cT )г:! а:f:l t ttoч. Сo", I(l c;10 i! зобp(тен)lю :()(. Л)! k., !(.. I)IЯ обl! !ей форм(лы 4> I получая)т ll 1(7t обработк !7(,(H(;, 1!ений общей ф.)рмч.(ь 330616 1C) этилацетатом. Экстракт промывают водой, насыщенным водным хлористым натрием, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют»а 100 г силикагеля, элюируют 3 л 50 — 100 /О градиента эт?илацетат — целлозольв В и собирают и 10 лл фракции. Первые фракции объединяют и упаривают, получая метиловый эфир эндо-6- ((1-окси-2-мезилоксигептил) - 2- (б-карбо(<сигек с- 2- ен-а-ил)-биц икло - 3.1.0) -гекса:.-3она. Фракции 13 — 20 объединяют и упарп- I0 вают, получают 178 г метилового эфира рацемического 5,6-дегидро-15-эпи-PGE . Фракции 22 — 29 об.ьединяют и упаривают, получая 27 г метилового эфира рацемического 5,6-деги..ро1 -2. Пример 3. Метиловый эфир рацс- 15 миче"кого PGE2. Метансульфонилхлорид (2 л(л) добавляют по (ка плям к раствору мевило(вого эфира эндо-6- (1,2- диоксигептил-2- (6-карбоксигекс- 2- e:-а-ил) -бицикло-3.1.0) -гексан-3-or(a (1,70 г) в 20 7 л(л пиридина при 0 С в атмосфере азота. Смесь перемешивают 2 час при 0 С. Затем (обавляют смесь льда и воды и э(<страгпру(от этилацетатом. Экстракт промывают пос:3< ц?вательно холодной водой, 3 н. соляной кii ло- =5 той и насыщенным водным хлористым нат.,?ив ем, сушат и упаривают при пониженном д:(влении, получая эндометиловый эфир энди-6- ((1,2-димезилоксигептил)-2- (6-карбокспгскс2-ен-а-ил) -бицикло-3.1.0) -гексан-3-она. 30 Димезилат растворяют в ацетоне (30 .3(л):i воде (15 мл), и раствор перемешивают нэл азотом при 25 С в течение 20 час. Смесь за-.".м нейтрализуют добавлением водного бикарбоната натрия, ацетон удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют дихлорм;таном. Экстракт сушат и упаривают, а оста r;?i хроматографируют на 75 г силикагеля. Ко 3":3ку элюируют 250 лл — 200/О, 250 л(л — -10 „, 500 3(л — 60 /О, 250 лл — 80,0 этилацетата ii целлозольве В, а затем этилацетатом и соби,рают фракции. Фракции 25(800/О-этилацетаi в целлозольве В) и 26 — 28 (этнлацетат) объел iняют и упарпвают, получая 11-1 3(г метилового эфира рацемн-(ес(<ого PGE2. 45 Пример 4. Рацемический PGE2 (S) и .рацемичес:<ий 15-эпи-PGE2 (R) р, I1, р-трихлорэтиловые эфиры. Метансульфонилхлорид (2,5 3(л) добавляют по каплям к раствору I1, P, I-трихлорэтилово50 го эфира эндо-б- ((1,2-диоксигептил) -2- (б-карбокспгек-2-ен-а-ил) -бицикло-3.1.0) - гек=ан - 3-она (800 л(г) в 25,3(л пиридина при 0 С в атмосфере азота. Смесь перемешивают 2 час при ;о 55 медленном подогреванип до 25 С. Раствор охлаждают до 0 С, добавляют смесь льда и воды (2 обьема) II смесь экстрагируют повторно этилацетатом. Объединенные экстракты промываю г последовательно холодной водой, 00 3 н. соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают при по.п(?кенном давлении, получая P, P. (3-трихзорэтиловый эфир эндо-6- ((1,2-димези.. (оксигептил) - 2- (6-карбоксигекс- 2- ен-а-ил) - 65 -бицикло-3.1.0) -гексан-3-она II виде олсдножелтого масла. Димезилат растворяют в ацетоне (72 мл) и воде (36 .3(л), и раствор перемешивают в атмосфере азота при 25 С в течение 15 час. Ацетон i:äàëÿþò при пониженном давлении, и остаток экстрагпруют повторно этилацетатом. Об ьед:-шенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. Остаток хроматографнруют на 100 г силикагеля, элюируют 2 л 50— 100";(? эт:iëàöåòàò — целлозольев В собирают 50 3(л фракции. Фракции 3 — 16 объединяют и i trap!tI3aIoT, получают 604 (e p, p, p-трихлорэтпловогoэф.::ра эндо-6- ((1-окси-2-мезилоксигектпл) -2- (6-кароокснгекс-2-ен-а - ил) - бнцикло-3.1.0) -гексан-3-она, который 3(спользуют вместо части исходного гликоля в следующем Опыте. Фракции 17 — 19 объединяют и упарилают, получая 96 л(г P, P, P-трихлорэтилового эфира рацемического 15-эпи-РСЗЕ2. Фракции 33 — 44 объединяют и упаривают, ((олучают 100 .3(г I), 8, I1-трпхлорэтилового эфира рацемпчес <ого PGL2. Пример 5. Метпловые эфиры рацемнческого PGE (S) и рацемического 15-эпи-PGE2 (R). Следуя процедурам примера 4. метиловый эфир эндо-6- ((1,2-диоксигег тил) -2-(6-карбоксигекс-2-еп-и-ил) -бицикло-3.1.0) — гексен-3-она превращают сначала в метиловый эфир эндо-6- ((1,2- днмезилокснгептил) - 2- (6-карбоксигекс-2-ен-а-ил) -бицикло-3.1.0) — гексен-3-она, а затем с помощью ацетона и (воды в смесь продуктов, которую разделяют, как описано в примере 4, получают метиловый эфир эндо-6- ((1-оксп-2-мезнлоксигептил) - 2- (6-карбоксигекс-2-е»-а-:ил) - бицикло-3.1.0) - гексен-3-она, метпловьш эфпо рацемического PGE2 и метиловый эфир рацемического 15-эпи-PGE2. Следуя приемам примеров 4 и 5 Р-изомер этнле:(ового бицпкло - (3.1.0) - гексангликольэфпр.(ого реагента примера 4 илп 5 превращают сначала в соответствующий промежуточ:ti ti этиловый бпцпкло- (3.1.0) -гександимезплат, а затем в смесь соответствующего этп:IeIIoI3or бицикло- (3.1.0) - гексанмономезилата, P, t). (3-трихлopэтилoвoгo н метилового эфиров рацемического 8-изо-PGE2 и рацемпческого 8-изо-15-эпи-РСЗЕ2, которые разделяют, кat< описано в примере 4. Следуя также приемам примеров 4 и 5 - (3.1.0) -гександпмезилатэфирным проду;там примеров 4 и 5, а затем в I1, Р, р-трихло ?этиловый и метпловый эфиры мономезилат;3, соед(irte»ite рацемнчсского типа РСЗЕ2 и сосди:tert(re типа p Iue»tiveci 15-э!(и-PGE2, каждое соответствует одному пз грех коне:(ных продуi Пример 6. 1?, р, р,-Т 1? 33 х л о р э т:I.л ов ы е э ф и р ы рацемического 5,6- hei ндро
