Патент ссср 332630

 

332630

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

M. Кл. С 07d 49/36

С 07d 51/48

Комитет оо делам изобротаний и открытий ори Совете Министров

СССР

УДК 547.856.1.07 (088.8) Автор изобретения

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

5-Ф EH ИЛ ИМИДАЗОЛ ИДИ НО- (5,1-Ь)-5Н-ХИ НАЗОЛ И НА

ИЛ И ИЗОМЕРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 5-Ф ЕН ИЛ ИМИДАЗОЛ ИДИ НО-(1,5-а)-5Н-ХИ НАЗОЛ И НА, ИЛ И ИХ 10,10аИЛИ За,4-ДИГИДРОПРОИЗВОДНЫХ

20 или соответствующая 10, 10а- или За, 4-дигидрогруппа;

R> — атом водорода, насыщенный или нена25 сыщенный гидрокарбильный р адикал, содергде Š— группа

О П И С А Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Заявлено ЗО.VI.1969 (№ 1340070/23-4)

Приоритет 01.VII.1968, № 743912, США

Опубликовано 14.1111972. Бюллетень № 10

Дата опубликования описания 12.VI.1972

Иностранка

Маргарет Х. Шерлокк (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Шерико Лтд«» (Швейцария) Изобретение относится к способам получения новых соединений, обладающих улучшенными свойствами по сравнению с соединениями подобного действия. Такие соединения могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Известна реакция образования имидазольпого кольца из альдегидов и аммиака.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения новых производных 1О или

5-фенилимидазолидино - (5,1-b) - 5Н - хиназолипа или изомерных производных 5-фенилимидазолпдино- (1,5-а) -5Н-хиназолина, или их 10, 10а- или 3а, 4-дигидропроизводных общей формулы

15 2 т Ь

; б

C — N-P (Hz б

1!

332630

NH

СН

50

3 жащий не больше шести атомов углерода, или пиридилалкильная, фенильная, фенил— низшая алкильная, гидрокси — низшая алкильная, ацилокси — низшая алкильная группа;

К вЂ” атом водорода или низшая алкильная группа;

Кз — атом водорода или низшая алкильная, фенильная, фенил — низшая алкильная или галоидалкильная группа, или гетероциклический радикал, или Rg u Rg вместе со смежным атомом углерода образуют циклоалкилиденовую группу или 5 — 6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу;

Х, Ъ и Z, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атомы водорода или галогена или низшие алкилтио-, низшие алкилсульфинильные, низшие алкилсульфонильные, трифторметильные, низшие алкильные, нитрогруппы, гидроксильные или алкоксильные группы, или Х и Y вместе образуют конденсированное бензольное ядро, причем фенильные группы, указанные в о»ределении R> и К, могут быть незамещенными или замещенными низшими алкилтиогруппами, низшддрргцщ сульфинильными, низшими ал килсул ьфМйль7ы ми, тр ифтор метил ь ными, низшимЖълкММЪЖми, нитрогруппами, гидроксильными илй алкоксильными группами, или галоидными атомами (низший алкил содержит

6 атомов углерода) .

Способ заключается в том, что соединение формулы 1

С вЂ” 0H2- NHP или его 1,2-дигидропроизводное, или Л з-изо- 45 мер, где R, Х, Y u Z имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

Я2ЯЗС = О или его реакционноспособным производным, где R и R имеют указанные выше значения.

Целевой продукт выделяют в форме фармацевтически переносимой кислотно-аддитив ной соли или соли четвертичного аммониевого 55 основания с помощью малеиновой, салициловой, янтарной, метансульфоновой, винной, лимонной, хлористоводородной, бромистоводородной, серной или фосфорной кислоты. Целевой продукт можно выделять также .в виде 60 рацемата или оптического антипода известными приемами.

Пример 1. 2-Хлорметил-6-хлор-4-фенил3,4-дигидрохиназолин.

К смеси из 330 лил хлорацетонитрила и б5

103 лл концентрированной серной кислоты прибавляют при размешивании 86 г 2-амино5-хлорбензгидрола при реакционной температуре ниже 40 С. Реакционную смесь в течение ночи размешивают при комнатной температуре, концентрируют в вакууме, а остаток выливают в воду и превращают в основание при помощи разбавленного раствора едкого натра. Продукт экстрагируют хлористым метиленом. Раствор высушивают над безводным сульфатом натрия, концентрируют и продукт перекристаллизовывают из. бензола. Т. пл.

157 — 158 С. С целью получения хиназолинов, содержащих заместители Х и У, используют замещенный соответственным образом 2-аминооензгидрол. В состав этих соединений входят Х и Y-замещенные 2-ам.шобензгидролы, где Х и Y — З-хлор-, 4-хлор-, 5-хлор-, б-хлор-, З-бром-, 4-бром-, 5-бром-, б-бром-, 4,5-дихлор-, 5-метил-, 5-метокси-, 4,5-диметокси-, 5-трифторметил-, 4-трифторметил-, 5-нитро- и т. п. группы. Для получения Z-замещенного 4-фенил-3,4-дигидрохиназолина в качестве промежуточного продукта бензгидрол будет дальше замещен соответствующим образом.

Пример 2. 6-хлор-2-метиламино-4-фенил3,4-дигидрохиназолин. 250 лл 25,о-ного метанольного метиламина прибавляют 32,7 г 2-хлорметил-6-хлор-4фенил-3,4-дигидрохиназолина и дают раствору отстаиваться в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют и заливают в

10, о-ный раствор едкого натра, далее охла кдают и фильтруют. Т. пл. продукта 137—

138 С.

Подобным образом получают следующие соединения с использованием соответствующего замещенного 2-хлорметил-4-фенил-3,4дигидрохиназолина: 6-метокси-2-метиламиномстил-4-фенил — 3,4 - дигидрохиназолин, 6-трифторметил-2-метиламинометил -4-фенил-3,4-дигидрохиназолин, 6-метил-2-метиламинометил4-фепил-3,4 - дигидрохиназолин, 6-нитро-2-метиламинометил -4-фенил-3,4-дигидрохиназолин

6 -бром-2- метил аминометил - 4 - фенил-3,4-диги1 дрохиназолин, 6,7-диметокси-2-метиламинометил-4 - фенил-3,4 - дигидрохиназолин, 8-хлор-2метиламинометил-4 - фенил-3,4-дигидрохиназолин, 6-хлор-2-метиламинометил-4-и-хлорфенил3,4-дигидрохиназолип, 6-хлор-2-метиламипометил-4-и-метилфенил - 3,4 - дигидрохиназолин, 6-метокси- 2 — метиламипометил-4-и-метоксифенил-3,4-дигидрохиназолин -2- метил -аминометил-4-фенил -3,4 - дигидрохиназолип и 6,7-дихлор-2- метиламинометил-4-фенил-3,4-дигидрохиназолин.

Пример 3. 7-хлор-2-метил-5-фенилимидазолидино- (1,5-а) -5Н-хиназолин.

Раствор 2,0 г 6-хлор-2-метиламинометил-4фенил-3,4-дигидрохиназолина и 0,25 г параформальдегида в 30 ял бензола нагревают с обратным холодильником 30 мин. Растворитель удаляют в вакууме, а продукт перекристаллизовывают из диизопропилового эфира.

Т. пл. 155 — 157 С.

332630

Пример 4а. 7-хлор-2-метил-5-фенилимидазолидино- (5,1-Ь) -5Н-хиназолин.

Раствор 6,8 г 6-хлор-2-метил аминометил-4фенил-3,4-дигидрохиназолина и 2,3 .ял 36 /О-ного формальдегида в 60 мл метанола нагревают с обратным холодильником 2 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, а продукт перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Т. пл. 140 — 141,5 С.

В результате обработки свободного основания в этаноле этанольным хлористым водородом получают моногидрохлорид, который разлагается при 230 С после перекристаллизации нз этанольного эфира.

Пример 4б. 7-хлор-2-метил-3,3-пентаметилен-5- фенилимидазолидино - (5,1-b)-5H-хиназолин.

5 г 6-хлор-2-метиламинометил-4-фенил-3,4дигидрохиназолина растворяют в 100 мл теплого толуола, прибавляют 1,9 г циклогексанона, а полученную смесь нагревают с обратным холодильником 2 час. Продукт концентрируют в вакууме до твердого состояния, а твердый продукт порошкуют с петролейным эфиром. Затем фильтруют и перекристаллизовывают продукт из 200 мл ацетонитрила, в результате чего получают 7-хлор-2-метил-3,3пентаметилен-5 - фенилимидазолидино - (5,1-Ь)5Н-хиназолин в виде белого твердого вещества, т. пл. 196 — 200 С. Подобным образом, замещая 6-хлор-2-метиламинометил-4-фенил3Ä4-дигидрохиназолин замещенным соответствующим образом компонентом реакции, по методике, описанной в примерах 3 и 4, получают следующие соединения (в скобках даны точки плавления веществ): 7-хлор-2,3-диметил5-фенилимидазолидино - (5,1-Ь) -5Н - хиназолин (199 — 200 С), 7-хлор - 2 - изопропил - 5 - фенилимидазолидино - (5,1-b) -5H — хиназолин (точка плавления дигидрохлорида 204 — 205,5 С), 7-хлор-5-фенил-2,3,3 - триметилимидазолидино(5,1-b) -5Н-хиназолин (166 — 167 С), 7-хлор-2метил - 5 — (и-хлорфенил) - имидазолидино(5,1-Ь) -5Н-хиназолин, 2-циклопропил-5-фенилимидазолидино- (5,1-Ь) -5Н вЂ” хиназолин, 7-хлор5-фенилимидазолидино - (5,1-Ь) -5Н-хиназолин, 2-гидроксиэтил-5-фенилимидазолидино- (5,1-Ь)5Н-хиназолин, 7-хлор-2+гидроксиэтил-5-фенилимидазолидино - (5,1-bl - 5Н - хиназолин (149 — 151 С), 7-хлор-2-метил-3- (n-хлорфенил)—

5-фенилимидазолидино — (5,1-Ь) -5Н - хиназолин (150 — 153,5 С), 2-метил-3,5-дифенилимидазолидино- (5,1-Ь) -5Н-хиназолин, 7-хлор-2 - метил3,5-дифенилимидазолидино-(5,1-b)-5H- хиназолин (178 — 179 С), 3-фенэтил-5-фенилимидазолидино-(5,1-b) 5Í - хиназолин, 2-циклопропил7-хлор - 5 - фенилимидазолидино- (5,1-bl -5Н-хиназолин (147 †1 С), 3-дихлорметил-2-метил5-фенилимидазолидино - (5,1-b) -5Н-хиназолин, 7,8-дихлор - 2 - метил-5 - фенилимидазолидино(5,1-b) -5Н-хиназолин, 7-трифторметил-2-метил5-фенилимидазолидино - (5,1-b) -5Н-хиназолин, 2,7-диметил-5-фенилимидазолидино- (5,1-b) -5Нхиназолин, 7-хлор-2-метил - 3- (5 — нитро - 2-фурил) -5 - фенилимидазолидино- (5,1-b) -5Н-хиназолин (184 — 185 С), 7-;лор-2-бензил-5-фенилимидазолидино- (5,1-Ь) -5Н-хиназолин, 7-хлор2-метил-3,3- e pa ie r e>s - 5- фенилимидазолидино- (5,1-Ь) -5Н-хиназолин (137 — 139 С), 2-метил-5- фенилимидазолидино- (5,1-Ь) - 5H-бензо(g) -хиназолин (184 — 185 C), 7-хлор-2-метил3- (2-пиридил) -5 - фенилимидазолидино- (5,1-Ь)—

5Н-хиназолин (178 — 180 С), 7-хлор-2-метил3- (3,4-диметоксифенил) -5 - фенилимидазолиди10 но- (5,1-b) -5Н-хиназолин (192 — 193 С), 7-хлор2-метил-3- (и - метоксифенил) -5- фенилимидазолидино — (5,1 — Ь) -5Н - хиназолин (152 — 153 С), 2-метил — 5 — (а — метилфенил) - имидазолидино(5,1-b)-5H-хиназолин (123 — 125 С), 2,7,8-триметил-5-фенилимидазолидино — (5,1-b) -5Н-хиназолин (186 — 188 С), 7-хлор-2-этил-5-фенилимидазолидино - (5,1 - b)-5H-хиназолин (117—

118 С), 7-хлор - 2 - фенэтил-5-фенилимидазолидино - (5,1 - Ь) - 5Н - хиназолин (143 — 145 С), 20 7-хлор-2-метил - 3 - (3 - пиридил) -5-фенилимидазолидино- (5,1-Ь) -5Н-хиназолин (120 — 122 C), 7-хлор-2-метил - 5- (о-хлорфенил) -имидазолидино- (5,1-Ь) -5Н-хиназолин (106 — 108 С) и 7,8дибром-5 - фенилимидазолидино- (5,1- Ь) -5Н-хи25 назолин и 7,8-диметокси-2-метил-5-фенилимидазолидино- (5,1-b) -5Н-хиназолин.

Имидазолидино- (5,1-а)-5Н- и (5,1-Ь) -5Н-хиназолины согласно примерам 3 и 4 можно восстановить при помощи алюмогидрида ли30 тия в инертном органическом растворителе, например тетрагидрофуране, в результате чего получают: 7-хлор-2-метил-5-фенилимидазолидино - (1,5-а) За, 4-дигидро - 5Н - хиназолин, 7-хлор-2-метил-5 - фенилимидазолидино- (5,1 b)

35 10, 10а-дигидро-5Н-хиназолин, 7-хлор-2,3-диметил-5-фенилимидазолидино - (5,1- Ь)-10, 10а-дигидро-5Н-хиназолин, 7-хлор-2-изопропил-5-фенилимидазолидино- (5,1-b) -10, 10а,-дигидро-5Нхиназолин, 7-хлор-5-фенил — 2,3,3-триметилими40 дазолидино-(5,1- Ь) -10, 10а-дигидро-5Н-хиназолин, 2-метил - 5 — фенилимидазолидино - (5,1-Ь)10, 10а-дигидро — 5Н - хиназолин, 7-хлор - 2-Ргидроксиэтил-5 - фенилимидазолидино - (5,1-b)10, 10а-дигидро-5Н-хиназолин, 7-хлор-2-метил45 3- (n -хлорфенил) -5 - фенилимидазолидино(5,1-Ь) -10, 10а-дигидро-5Н-хиназолин, 7-хлор2-метил-3,5- дифенилимидазолидино - (5,1-bl10, 10а-дигидро-5Н-хиназолин, 2-циклопропил7-хлор-5 - фенилимидазолидино- (5,1- Ь) -10, 10а50 дигидро-5Н - хиназолин, 7-хлор -2- метил-3-(5нитро-2-фурил) -5- фенилимидазолидино (5,1-b)10а-дигидро-5Н-хиназолин, 7-хлор-2-метил-3,3тетраметилен-5 - фенилимидазолидино- (5,1 - b)10, 10а-дигидро-5Н-хиназолин, 7-хлор-2-метил55 3-(2-пиридил)-5-фенил -3- (3,4- диметоксифенил) -5-фенилимидазолидино- (5,1-b) -10, 10а-дигидро-5Н-хиназолин, 7-хлор-2-метил-3,3-пентаметилен-5-фенилимидазолидино-(5,1-b)-10, 10адигидро-5Н - хиназолин, 7-хлор - 2-метил - 3- (и60 метоксифенил) -5-фенилимидазолидино- (5,1-Ь)10, 10а-дигидро-5Н-хиназолин, 2-метил-5- (n-метилфенил) - имидазолидино - (5,1-b)-10, 10а-дигидро-5Н-хиназолин, 2,7,8-триметил - 5-фенилимидазолидино- (5,1-b) - 10, 10а-дигидро-5Н-хи65 назолин, 7-хлор-2-этил-5-фениламидазолидино332630

Предмет изобретения

Х

Y где E — группа

35 или

40

Редактор 3. Горбунова

Составитель Л. Пениева Корректор Е. Миронова

Заказ 2050/13 Изд. № 554 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий ири Совете Министров СССР

Москва, A-85, Раушская наб., д. 4/5

Типография, и1>. Сапунова, 2 (5,1-b) -10, 10а-дигидро-5Н-хин азолин, 7-хлор2 - фенэтил - 5 - фенилимидазолидино - (5,1 - b)10, 10а-дигидро-5Н-хиназолин, 7-хлор-2-метил3- (3-пиридил) -5- фенилимидазолидино- (5,1-6)10, 10а-дигидро-5Н-хиназолин, 7-хлор-2-метил5-(о-хлорфенил)-имидазолидино-(5,1-b)-10,10адигидро-5Н-хиназолин.

Способ получения производных 5-фенилимидазолидино- (5,1-b) -5Н-хиназолина или изомерных производных 5-фенилимидазолидино(1,5-а)-5Н-хиназолина, или их 10, 10а- или

За, 4-дигидропроизводных общей формулы или соответствующая 10, 10а- или 3а, 4-дигидрогруппа;

R> — атом водорода, насыщенный или ненасыщенный гидрокарбильный радикал, содержащий не больше шести атомов углерода, или пиридилалкильная, фенильная, фенил— низшая алкильная, гидрокси — низшая алкильная, ацилокси — низшая алкильпая группа;

Rz — атом водорода или низшая алкильная группа;

Ra — атом водорода или низшая алкильная, фенильная, фенил — низшая алкильная или галоидалкильная группа, или гетероцикличе10 ский радикал, или R и R3 вместе со смежным атомом углерода образуют циклоалкилиденовую группу или 5 — 6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу;

X, Y u Z могут быть одинаковыми или раз15 личными и представляют собой атомы водорода или галогена или низшие алкилтио-, низшие алкилсульфинильные, низшие алкилсульфонильные, трифторметильные, низшие алкильные, нитрогруппы, гидроксильные или

20 алкоксильные группы, или Х и Y вместе образуют конденсированное бензольное ядро, причем фенильные группы, указанные в определении R> и К, могут быть незамещенными или замещенными низшими алкилтиогруппа25 ми, низшими алкилсульфинильными, низшими алкилсульфонильными, трифторметильными, низшими алкильными, нитрогруппами, гидроксильными или алкоксильными группами, или галоидными атомами, или их солей, отличаго30 и1ийся тем, что соединение формулы или его 1,2-дигидропроизводное, или Л"-изомер, где Кь X, Y u Z имеют указанные выше

45 значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

Я2ЯЗС = О нли его реакционноспособным производным, где R и R3 имск>т указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или рацемата, или оптического антипода известными приемами.