Способ получения производных 2,4-
ОПИСАЙЙЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Реслублик
Юз щд " == - ам кц QQp
Зависимый от патента №вЂ”
Заявлено ОЗ.VI 1.1970 (№ 1454754/23-4)
Приоритет 04.VII.1969, № Р1934036.4, ФРГ д 51/48
Комитет ло делам изобретений и открытий лри Совете Министров
СССР
Опубликовано 11.IV.1972. Бюллетень № 13.1.07 (088.8 }
Дата опубликования описания 7.IX.1972
Авторы изобретения
Иностранцы
Руди Байерле, Инге Штахель, Софи Штахель, Рольф-Эберхард Ниц, Клаус Резаг и Экхард Шравен (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«Касселла Фарбверке Майнкур АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
2,4-(1Н, ЗН)-ХИНАЗОЛ И НДИОНА
20 (11 2) пт
C 0—
tl (Rq) Изобретение относится к области получения новых соединений, обладающих фармакологической активностью, превышающей активность соединений такого рода.
Известен способ получения производных
1,2,3-бензотриазин-4 (ЗГ1) -она, заключающийся в том, что оксипроизводное 1,2,3-бензотриазин-4(ÇII)-она подвергают ацилировапию алкоксибензойной кислотой или ее функциональным производным.
Описывается, основанный на известной реакции, способ получения производных
2,4-(1Н, ЗН)-хиназолиндиона общей формулы:
0
Ю СН2 СН СН2 В р,)„( м
Н
C=0 где R означает связанный через один атом азота остаток вторичного алифатического, циклоалифатического, аралифатического амина с 2 — 10 атомами углерода или остаток
5-6- или 7-члепного азотосодержащего гетероцикла, который может содержать и кольце другие гетероатомы — азота, кислорода или серы;
R — низшие алкоксигруппы с 1 — 4 углеродных атомов, которые предпочтительно могут находиться в б, 7 или 6, 7, 8 положении кольца;
R — алкоксигруппа с 1 — 4 углеродных атомов;
1о m — числа 1, 2, 3;
n — 2илиЗ; отличающийся тем, что 2,4- (1Н, 3H) -хиназолиндионы общей формулы
О (р ) it " К где R> и и имеют вышеуказанное значение, а R=R или R содержит ацилоксиостаток общей формулы 335839 2)„, 60 65 подвергают ацилированию с алкоксибензойной кислотой общей формулы: или ее функциональным производным с последующим выделением целевого продукта известными присмами. Процесс может вестись в присутствии связывающего кислоту средства в среде органического растворителя. Пример 1. а) Получение 6,7,8-триметокси-2,4-(1 Н, 3 Н )-хиназолиндиона. 22,6 г (0,1 мол) 3,4,5-тримеоксиантраниламида и 11 г соды суспепдируют в 120 мл хлорбснзола и после этого прибавляют по капЛям при перемешивапии при 80 — 90 12 г (0,11 мол) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После этого дополнительно перемешивают реакционную смесь в течение 7 час при 100 . Отсасывают в горячем состоянии от неорганических солей и концентрируют фильтрат в вакуум. Оставшийся сырой продукт перемешивают для дальнейшей очистки с эфиром, отсасывают и сушат. Получают таким образом 6,7,8-триметокси — 2,4- (1Н, ЗН) - хиназолиндион с точкой плавления 259 †2 . Выход: 18 г (71,5 от теоретического). б) Получение 3-(хлор-гидроксипропил)6,7,8триметокси-2,4-(1Н, ЗН)-хиназолиндиона. 25,2 г (0,1 мол) 6,7,8 - триметокси - 2,4(1Н, ЗН) -хиназолиндиона растворяют в 90 мл безводного диметилсульфоксида и после прибавления 11,2 г (0,1 мол) трет. бутилата калия перемешивают примерно один час при комнатной температуре. Этот раствор после этого прибавляют по каплям при 30 — 35 при перемешивании в 90 г эпихлоргидрина. Перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре и выливают потом реакционную смесь в воду. Взбалтывают водный раствор многократно с метиленхлоридом, отсасывают от нерастворенной части и промывают потом объединенные вытяжки метиленхлорида 5 н. соляной кислотой. После концентрации раствора метиленхлорида в вакууме получают 3- (у-хлор-Р- гидроксипропил) -6,7,8-триметокси2,4-(1Н, ЗН)-хинахолиндион в форме бесцветных игл с т. пл. 185 . Выход: 11 г (31,8О/о от теоретического). 3-т-хлор-р - гидрокси - пропил) - 6,7,8- триметокси -2,4-(1Н, 3H) - хиназолиндион получают также взаимодействием 2,3,4-триметокси-6метоксикарбонилфенилизоцианата с 3-хлор-1аминопропанол (2) -гидрохлоридом следующим образом: 26,7 г (0,1 мол) 2,3,4-триметокси-6-метоксикарбонил фенилизоцианата, изготовленного из сложного метилового эфира 3,4,5-триметоксиантраниловой кислоты и фосгана, растворяют в 240 мл диоксана и после этого прибавляют раствор 16,1 г (0,1 мол) 3-хлор-1-аминопро5 4 панол(2)-гидрохлорида в 80 мл воды. После этого прибавляют по каплям при перемешивании раствор 11 г соды в воде. Перемешивают в течение 12 час при комнатной температуре и отсасывают кристаллически осажденный реакционный продукт. Для дальнейшей очистки перекристаллизовывают из диоксана. Получают таким образом 3-(у-хлор+ гидроксипропил) -6,7,8-триметокси-2,4- (1Н,ÇH)хиназолиндион с точкой плавления 185 . Выход: 32 г (92,6 /о от теоретического). в) Получение 3-(у-диэтиламино Р-гидроксипропил)- 6,7,8- триметокси - 2,4-(1 Н, ЗН)-хиназол индиона. 34,5 г (0,1 мол) 3- (у-хлор-Р-гидроксипропил) -6,7,8-триметокси -2,4- (1Н, 3H) -хиназолиндиона, 11 г соды и 14,6 г (0,2 мол) диэтиламина суспендируют в 350 мл безводного хлорбепзола и после этого перемешивают в автоклаве в течение 12 час при 120 . Реакционную смесь сгущают в вакууме досуха и остаток перемешивают с разбавленной соляной кислотой. Отсасывают от нерастворимой части и доводят фильтрат до щелочной реакции поташом. Выделяющийся в кристаллической форме реакционный продукт отсасывают, промывают водой и сушат, Для дальнейшей очистки его перекристаллизовывают из диоксана. Получают таким образом 3-(удиэтиламино-P - гидроксипропил) -6,7,8-триметокси-2,4- (1Н, 3H) -хиназолиндион в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 182 . Выход: 21 г (55 /о от теоретического). 3- (у-Диэтиламино-P - гидроксипропил) - 6,7,8триметокси-2,4- (1Н, 3H) -хиназолиндион получают также путем взаимодействия 2,3,4-триметокси-6-метоксикарбонилфенилизоцианата с у-диэтиламино+гидроксипропиламином. Для этого 26,7 г (0,1 мол) 2,3,4-триметокси-6-метоксикарбонилфенилизоцианата, изготовленного из сложного метилового эфира 3,4,5-триметоксиантраниловой кислоты и фосгена, растворяют в 130 мл безводного толуола и после этого прибавляют при перемешивании при комнатной температуре раствор 16 г (0,11 мол) у-диэтиламино+оксипропиламина в 50 мл метанола. Перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре и отсасывают кристаллически осажденный сырой продукт. Для дальнейшей очистки растворяют промытый до этого небольшим количеством метанола сырой продукт в разбавленной соляной кислоте, фильтруют до прозрачности, и фильтрат доводят до щелочной реакции водным раствором поташа. Осажденный реакционный продукт отсасывают, промывают водой и сушат. После перекристаллизации из диоксана получают 3-(у-диэтиламино — P - гидроксипропил) -6,7,8-триметокси -2,4- (1Н, 3H) -хиназолиндион в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 182 . Выход: 35 г (92 /о от теоретического). г) Получение 3(7-циэтиламино-р-(3,4,5-триметоксибензокси) - пропил) - 6,7,8-триметокси2,4-(1Н, ЗН)-хиназолиндиона. 335839 38,1 г (0,1 мол) 3-у-диэтиламино-р-гидроксипропил) -6,7,8-триметокси - 2,4 - (1Н, ЗН)хиназолиндиона растворяют,в 380 мл хлороформа и прибавляют 11,1 г (0,11 мол) триэт иламина. Теперь при бавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин раствор 25,3 г (0,11 мол) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 80 мл хлороформа и перемешивают,в течение одного ча са при комнатной температуре. После этого нагревают до кипения и перемешивают в течение 12 час с обратным холодильником. После охлаждения сгущают реакционную смесь в вакууме досуха. Остаток перемешивают в разбавленной соляной кислоте и полученный таким образом раствор фильтруют до прозрачности. После этого доводят водный раствор соляной кислоты до щелочной реакции внесением твердого поташа. Реакционный продукт растворяют в сложном уксусном эфире. После сушки над поташом получают, при барботировании сухого хлороводорода в раствор сложного уксусного эфи р а, гидр охлорид 3-(у-диэтил амино+ (3,4,5- триметоксибензокси) -пропил)-6,7,8триметокси-2,4- (1Н,ЗН) - хиназолиндиона в форме бесцветных игл с т. пл. 191 — 192 . Выход: 51 г (83,3% от теоретического) . Пример 2. Получение 3-(у-(4 +3,4,5-триметокси-бензоксиэтил)-пиперазино(1 ))-$(3,4,5триметокси - бензокси) - пропил) - 6,7,8-триметокси-2,4-(1H, ЗН)-хиназолиндиона. 43,8 г (0,1 мол) 3-(у- (4 р-гидроксиэтил-пиперазино(Г)-р - гидрокси-пропил) - 6,7,8- триметокси-2,4- (1Н, ЗН) -хиназолиндиона суспендируют при прибавлении 22,2 г (0,22 мол) триэтиламнна в 400 мл безводного хлорбензола. Затем прибавляют по каплям при псремешивании при комнатной температуре раствор 46 г (0,2 мол) 3,4,5-тримстоксибензоилхлори5 да в 120 мл хлорбензола. Перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре и после этого еще 8 час при 120 С. После этого реакционную массу отсасывают от нерастворенного осадка и сгущают филь1р трат в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и раствор доводят до щелочной реакции водным поташом. Выделяющийся в маслянистом виде реакционный продукт раство15 ряют в сложном уксусном эфире. После сушки над поташом осаждают введением хлороводородного газа дигидрохлорид-3-(у- (4 -P3,4,5-триметокси - бензокси-этилпиперазино(1 )р- (3,4,5 - триметокси - бензокси - пропил) - 6,7,82р триметокси - 2,4 - (1Н, ЗН) - хиназолиндиона в форме бесцветны. игл с т. пл. 154 — 156 . Выход: 54 г (60о о от теоретического). Аналогичным образом, как описано в примерах 1 и 2, можно получить следующие сое25 динения по изобретению — общая формула: К N — CHg CH-С11 -R J=n о Ы C 0 335839 Таблица Т. нл., С (гидрохлорид) (Rl)n (R )m 6, 7, 8 — (ОСНз) э 3,4,5 — (ОСНэ)э 150 — 152 6,7,8 — (ОСНз)з 3 4 5 — (ОСНз)з 140 †1 6,7,8 — (ОСНз)з 3 4 5 — (ОСНз)з 155 6,7,8 — (ОСН,)э 158 3 4 5 — (ОСНз)з -Х N- СНз ,б -1Я & 6, 7, 8 — (ОСНз) э 175 (дигидрохлорид) 3 4 5 — (ОСНз)з 80 (разложение) С11, 1 И СН> llzСН2 0-(",Нз сн Х СН2 СвНз СН, 1 — N- СН2- СН=-СН2 6 7 8 — (ОСНз)з 122 †1 3 4 5 — (ОСНз)з 6 7 8 — (ОСНз)з 90 (разложение) 3 4 5 — (ОСНз)з 6 7 8 — (ОСНз)з 120 (разложение) 3 4 5 — (ОСНз)з сн -з», н ) 6 7>8 — (ОСНз)з П6 — 118 3,4,5 — (ОСНз)э СН3 I б, — N— - (:Н2СН2(Н,— - N 1 > 6, 7,8 — (ОСНз)з 90 (разложение) (дигидрохлорид) 182 †1 3 4 5 — (ОСНэ)з — И(СзНз)з — 1Ч(Сз Нз)г 6 7 8 — (ОСНз)з 3 4 5 — (ОСНз)з 90 (разложение) 1. Способ получения производных 2,4(1Н, ЗН) -хиназолиндиона общей формулы 45 N — СН,- СН- СН,-B о о М H C=O 50 зз2 (H СН2-Я -з он Н (н,) -( (. z) 55 где R — связанный через атом азота остаток вторичного алифатического, циклоалифатического, аралифатического амина, содержащий от 2 до 10 атомов углерода или остаток пяти-, шести-, семичленного азотсодержаще- 60 го гетероцикла, который может содержать другие гетероатомы — азот, кислород, сер), Ri — низшая алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, которая может находиться в 6, 7 или 6, 7, 8 положении хиназолинового ядра, 65 (-ОII (К2}„0 6,7,8 — (ОСНэ)з 3,4,5 — (ОСНэ)з 6,7,8 — (ОСНз)з 3 4 5 — (ОСНз)э Предмет изобретения -N O -М R2 — алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, m — целое число: 1, 2, 3, и — целое число 2 или 3, отличающийся тем, что оксипроизводное 2,4(1Н, ЗН)-хиназолиндиона общей формулы где R и п имеют вышеуказанные значения, а R=R или R содержит ацилоксиостаток общей формулы подвергают ацилированию алкоксибензойной кислотой общей формулы 335839 Составитель Л. Пеняева Техред Л. Богданова Корректор С. Сатагулова Редактор В. Левятов Заказ 2695/9 Изд. № 1l90 Тираж 448 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 Г» - соон 1" г jm где R2 и m — имеют указанные выше значения, или ее функциональным производным с последующим выделением целевого продукта известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии агента, связывающего кислоту. 3. Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя, 
