Способ получения ацилпроизводных эритромицил амина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

346864

Союз Советоиих

Социалистичесних

Респтблин

Зависимый от патента ¹

Заявлено 31.Ч11.1968 (№ 126152?/23-4)

Приоритет ОЗХП1.1967, ¹ P 1541/67, СФРЮ

Опубликовано 28.Ч11.1972. Бюллетень № 23

М. Кл. С 0?Л 9!00

Комитет по делая ивобретеиий и отнрытид при Совете Министров

СССР

УДК 547.9(088.8) Дата опубликования описания 15. т II!.1972

ВСЕСОЮЗНАЯ

1!г. т - «h..» : г» ..г»;.";

Авторы изобретения

Иностранцы

Зринка Тамбурашев, Габриела Ваздар и Слободан Дьекич (Социалистическая Федеративная Республика Югославии) Иностранная фирма

«Плива фабрика фармацевтических и химических продуктов» (Социалистическая Федсратгвная Республика Югославии) .Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ АЦИЛ ПРОИЗВОДНЫХ

ЭРИТРОМИЦИЛАМИ НА

Изобретение относится к способу получения новых ацилпроизводных 9-амино-3-0-кладинозил-5-0 - дезозаминил-6,11,12 - тригидрокси2,4,6,8,10,12 - гексаметилпентадекан — 13 - олида (эритромициламина), обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Способ основан на известной реакции ацилирования аминов.

Г1редлагается способ получения ацилпроизводных эритромицEIJIBìèíà, заключающийся в том, что эритромициламин подвергают реакции обмена с галогенангидридами алифатических или ароматических монокарбоновых кислот общей формулы

RC0Ha1, где R — алкилостаток с 2 — 17 атомами углерода или фенилостаток, или с галогенангидридами сложных эфиров дикарбоновых кислот структуры

НаIСО (СНв) „COOR, где R — низший алкилостаток, гг — целое число от 1 до 4.

Целевой продукт выделяют известными приегиами.

Найдено, что моно- и бисацилпропзводные можно получать реакцией эритромициламина с ацилирующими агентами в присутствии соли щелочного металла, например бикарбоната натрия. Если ацплирование проводят в инертном безводном растворителе, например ацетоне, при применении эквивалентного количества нли маленького избытка средства ацилирования в присутствии соли щелочного металла при комнатной температуре, то получают исключительно моноацнльное производное. При применении избытка более двух эквивалентов средства ацилирования в присутствии двукратного количества соли щелочного металла в том же самом инертном растворителе при повышенной температуре получают бнсацплпропзводные.

Пример 1. Эритромициламин-монопропион ат.

К раствору 5 г (6,8 лгмо.гь) эритромициламина в 100 лги безводного ацетона прибавляют 2,5 г (29,7 льтголь) бикарбоната натрия.

К полученной суспензни прибавляют по каплям раствор 0,798 г (8,64 млголь) пропионилхлорида в 25 мл безводного ацетона в течение 1 час. Затем продолжают перемешивание

Ф в течение одного часа и реакционную смесь фильтруют; и фильтрату прибавляют раствор

2,5 г оикарбоната натрия в !30 лги вовы, 346864 после чего экстрагируют один раз 100 мл простого эфира и два раза по 50 ял эфира.

Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и эфир испаряют досуха в вакууме. Для анализа кристаллизуют продукт из ацетона при прибавлении воды. Выход 4,10 г (76,2о/о), т пл. 122 — 126 С.

Вычислено, : С 60,74; Н 9,43; N 3,54.

Сы% 1х1г%з.

Найдено, /о. С 60,92; Н 9,59; N 3,21.

Пример 2. Эритромициламин-монопальмитат.

Из 5 г (6,8 л люль) эритромициламии, 2,0г (7,28 мяоль) пальмитоилхлорида и 2,5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 1 способом 4,78 г (72,3 /о) монопальи ит ат а, т. пл. 62 — 67 С.

Вычислено, /о.. С 65,39; Н 10,36; N 2,87.

СззН ЬгО з.

Найдено, /о. С 65,57; Н 10,42; N 2,68.

Пример 3. Эритромициламин-моностеарат.

Из 5 г (6,8 ммоль) эритромициламина, 2,5 г (8,26 ммоль) стеароилхлорида и 2,5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 1 способом 4,81 г (70,6 /о) моностеарата, т. пл. 63 — 66 С.

Вычислено, . .С 65,96; Н 10,47; N 2,80.

СввН104ХгО iз.

Найдено, о/о. С 65,68; Н 10,77; N 2,64.

Пример 4. Эритромициламин - мопобензоат.

Из 5 г (6,8 ммоль) эритромициламина, 1,26 г (8,64 ямоль) бензоилхлорида и 2,5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 1 способом 4,26 г (74 о/о ) монобензоата, т. пл. 180 — 187 С.

Найдено, о/,: С 62,69; Н 8,56; N 3,11.

С44Н7 1х1гО!з.

Вычислено, : С 62,98; H 8,88; N 3,33.

Пример 5. Эритромициламин-монометилсукцинат.

Из 5 г (6,8 смоль) эритромициламина, 1,024 г (6,8 м коль) хлорангидрида сложного метилового эфира янтарной кислоты и 2,5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 1 способом 4,52 г (78,5 /о) монометилсукцината, т. пл. 114 †1 С.

Найдено, /о. С 59,63; Н 8,77; N 3,28.

С4гНи1ЧгО и.

Вычислено, /о.. С 59,40; H 9,02; N 3,33.

П р и м ер 6. Эритромициламин-моноэтилсукцинат.

Из 5 г (6,8 млюль) эритромициламина, 1,118 г (6,8 ммоль) хлорангидрида сложного эфира (этилового) янтарной кислоты и 2,5 г бикарбоната натрия получают описанным в в примере 1 способом 4,8 г (81,7о/о ) моноэтилсукцината, т. пл. 103 †1 С.

Найдено, /о. С 59,61; Н 9,28; N 3,51.

С4зНтвХгО >в. .Вычислено, /о. .С 59,83; Н 9,11; N 3,04.

Пример 7. Эритромициламин-монометиладипат.

Из 5 г (6,8 лтмоль) эритромициламина, 1,215 г (6,8 л л оль) хлорангидрида сложного метилового эфира адипиновой кислоты и 2,5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 1 способом 4,75 г (79,6 /,) монометиладипата, т. пл. 102 — 105 С.

Найдено о/о С 59,97; Н 8,84; N 2,96.

Сз4Нво1х! О в.

Вычислено, /о. С 60,25; II 9,19; N 3,19.

П р и и е р 8. Эритромициламин-моноэтиладипат.

Из 5 г (6,8 ммоль) эритромициламина, 1,31 г (6,8 ммоль) хлорангидрида сложного этилового эфира адипиновой кислоты и 2,5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 1 способом 4,70 г (76,8 /о) моноэтиладипата, т. пл. 91 — 95 С.

Найдено, о/о. С 60,54; Н 9,20; N 2,98.

С4вНвЛгОы.

Вычислено, /о.. С 60,65; Н 9,28; N 3,14.

Пример 9. Эритромициламин-бипропионат.

К раствору 5 г (6,8 млюль) эритромициламина в 100 мл безводного ацетона прибавляют 5 г (59,4 ммоль) бикарбоната натрия.

К полученной суспензии прибавляют в течение одного часа раствор 1,596 г (17,29 ммоль) пропионилхлорида в 50 л л безводного ацетона. Продолжают перемешивание в течение

8 час при кипячении с обратным холодильником. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, к фильтрату прибавляют раствор 5 г бикарбоната натрия в 250 мл воды, экстрагируют один раз 100 мл и дважды по

50 мл простого эфира. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и эфир испаряют досуха под вакуумом. Для анализа продукт кристаллизуют из ацетона с добавлением воды. Выход 4,38 г (76,1о/о), т. пл. 194 — 195 С.

Найдено, /о. С 60,72; Н 9,36; N 3,01.

С зН в1Х1г0 4

Вычислено, о/о. С 60,96; Н 9,28; N 3,31.

Пример 10. Эритромициламин-биспальмитат.

Из 5 г (6,8 ммоль) эритромициламина, (16,38 ммоль) пальмитоилхлорида и 5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 9 способом 6,13 г (74 /о) биспальмитата, т. пл. 65 — 67 С.

Найдено, /о. С 68,57; Н 10,73; N 2,54.

Св9Н ио1Х1г 014.

Вычислено, /о. С 68,39; Н 10,81; N 2,31.

Пример 11. Эритромициламин-бисстеар ат.

Из 5 г (6,8 м коль) эритромициламина, 5 г (16,52 л моль) стеароилхлорида и 5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 9 способом 6,54 г (75,8о/о) бисстеарата, т. пл. 61 — 63 С.

Найдено, о/о. С 69,47; Н 10,71; N 2,44.

Стз Н i зв Хг 014.

Вычислено, о/о. С 69,15; Н 10,97; N 2,21.

Пример 12. Эритромициламин - бисбензоат.

346864

Предмет изобретения

RCOI- а1, 30

Составите.чь Г. Коннова

Техред T. Ускова

Редактор Е. Хорина

Корректор С. Сатагулова

Заказ 2536!13 Изд. № 1079 Тираж 406 Подписное

Ц1!ИИПИ Когиитета по дечагя изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская иаб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

Из 5 г (6,8 лтмоль) эритромициламина, 2,52 г (17,28 41моль) бензоил: лорида и 5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 9 способом 4,8 г (74%) бисбснзоата, т. пл. 192 — 195% .

Найдено, %: С 64,45; Н 8,67; N 2,69.

С;1Нте И 2014.

Вычислено, %: С 64,95; Н 8,33; N 2,97.

Пример 13, Эритромициламин-бисметилсукцинат.

Из 5 г (6,8 ммоль) эритромициламина, 2.4 г (16,1 ммоль) хлорангидрида сложного метилового эфира янтарной кислоты и 5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 9 способом 5,0 г (76,4%) бисметилсукцината, т. пл. 95 — 101 С.

Найдено, %: С 58,65; Н 8,50; N 3,17.

С4тНв N2O18.

Вычислено, %: С 58,60; Н 8,58; N 2,90.

Пример 14. Эритромициламин-бисэтилсукцинат.

Из 5 г (6,8 лт,ноль) эритромициламина, 2,649 г (16,1 л1,11оль) хлорангидрида сложного этилового эфира янтарной кислоты и 5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 9 способом 5,20 г (77,29199) бнсэтилсукцината, т. пл. 160 — 162 С.

Найдено, %: С 59,81; Н 8,69; N 3,31.

C.19 Н8.1 12018.

Вычислено, %: С 59,37; Н 8,75; N 2,82.

Пример 15. Эритромицилам11н-бисмети.7адип ат.

Из 5 г (6,8 ммоль) эритромициламнна, 2,87 г (16,1 л4л1оль) хлорангидрида сложного метилового эфира адипиновой кислоты и 5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 9 способом 5,25 г (75,6%) бисметиладипата, т. пл. 88 — 90 С.

Найдено, %: С 59,97; Н 8,84; N 2,96.

С Н90Ы2018.

Вычислено, %: С 60,09; Н 8,80; Х 2,75.

Пример 16. Эритромици7амин-бисэтиладипат.

Из 5 г (6,8 11 11оль) эритромициламина, 3,102 г (16,1 ллоль) хлорангидрида сложного этилового эфира адипиновой кислоты и 5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 9 способом 5,65 г (78,8%) бисэтиладипата, т. пл. 69 — 71 С.

Найдено, ", С 60,60; Н 9,35; N 2,86.

10 C„-ЗН94Х2018 °

Вычислено, о/: С 60,78; Н 9,05; N 2,68.

1. Способ получения ацнлпроизводных

apIIrpoi1IIuII.7asII»ra, отлпчающш1ся тем, что эритромицила AIIIII подвергают реакции обмена в инертном органическом растворителе с

20 га 7ol ellaIII II.7pIIZailII а 711$al llsecl Ilx или ароматических монокарбоновых кислот общей формулы

25 r7e R — алкилостаток с 2 — 17 атомами углерода илп фенилостаток, или с галогенангпдрпдами сложных эфиров дикарбоновых кислот структуpbl

Ia1 CO (CI I2) „COOR где R — низший алкилостаток, л — целое !пело от 1 до 4, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

35 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве галогенангидридов применяют хлоранп1дрпд кислоты или хлорангидрид сложного эфира кислоты.

3. Способ по и. 1, отличающ11йся тем, что

40 процесс ведут в присутствии соли щелочного металла.