Способ получения 4-галоген-1,2а; 6,7р-бисметилен-д|-3- кетостероидов

 

347999

О П И С А Н..И.Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Заявлено 11.Ч111.1967 (№ И8 0045. 23-4) М. Кл. С 07с 167136

Приоритет 25ХП1.1966, ¹ Sch 39449 1Ъ о/12о, ФРГ

Опубликовано 10.Ч111.1972. Бюллетень № 24 комитет по делам изобретений и открытий оои Совете Министров

СССР

УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.Х.1972

Автор изобретения

Иностранец

Рудольф Вихерт (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ГАЛОГЕН-1,2а;

6,7р-БИСМЕТИЛ ЕН-Лч-3-КЕТОСТЕРОИДОВ

СН1

C=O

OR

z= (н

rO — CH2

Н2С

0 — С вЂ” 0 (,Сн2 ипи

Зависимый от патента ¹

Изобретение относится к способу получения новых 4-галоген-1,2а; 6,7Р-бисметиленЛ -З-кетостероидов, обладающих значительной фармакологической активностью.

Метиленирование Л 4 -3-кетостероидов, в молекулах которых в положении 4 находится атом галогена, одновременно по Л и Л двойным связям не было известно.

Предлагаемый способ получения 4-галоген1,2а; 6,7р-бисметилен — Л -3 - кетостероидов формулы где Х вЂ” атом галогена с атомным весом не более 81, заключается в том, что 4-галогенЛ -3-кетостероид формулы где Х вЂ” имеет указанное значение;

1 =1-1з или О;

R — атом водорода или ацильный радикал, вводят во взаимодействие с диметилметиленсульфоокисью с выделением целевого продукта известными приемами.

Процесс метиленирования осуществляют с использованием в качестве метиленирующего агента диметилметнленсульфоокиси, которая может быть получена из метосоли диметилсульфоксида при реакции с безводным соединением основного характера в апротонных растворителях, например в диметилсульфоксиде или диметплформамиде. Диметилметиленсульфоокись без выделения исполь. зуют для взаимодействия с ненасыщенным кетоном, Процесс проводят при минус 40— плюс 100 С, преимущественно при комнатнойй температуре.

Используемые в качестве исходных веществ стероиды в кольцах С и Д могут быть

ЗО замещены, например, на галоген, алкильную гидроксильную, ацильную, оксиалкильную и/или оксиацильную группы; указанные стероиды могут содержать кетогруппы и/или

34 7999

ЗО

СН3

С=О ! 0R

OR н 0 — СН2 или Н2С сн

L0y

55

Г. Жукова

Л. Евдонов

Редактор О. Кузнецова

Корректор T. Гревцова

Заказ 3563/11 Изд. № 1416 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 пр, Сапунова, 2

Типография, двойные связи, однако, в них не могут при этом вступать ненасыщенные кетонные группировки.

Приме,р 1. К раствору 2,92 г йодида триметилоксисульфония и 690 г гидрида натрия (50%-ная масляная суспензия) в 55 мл диметилсульфоксида в токе азота добавляют

1,77 г 4-хлор-Л 4 -андростатриен-17Р-ол-З-она.

Реакционную смесь после перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре помещают в ледяную воду, слегка подкисленную уксусной кислотой, выпавший осадок отделяют, промывают до нейтральной реакции и высушивают. После перекристаллизации из изопропилового эфира получают 910 мг

4-хлор-1,2а; 6,7р - бисметилен-Л4 — андростен17р-ол-3-она с т. пл. 197 — 197,5 С. UV:ея74 ——

= 12700.

iH р и м е р 2. 1,2 г 4-хлор-Л 4 -прегнатриен17а-ол-3,20-диона добавляют к раствору

2,34 г йодида триметилоксисульфония и

470 мг гидрида натрия (50%-ная суспензия в масле) в 40 мл диметилсульфоксида и перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре в токе азота. Реакционную массу помещают в ледяную воду, слегка подкисленную уксусной кислотой, выпавший осадок отделяют, промывают и высушивают.

После перекристаллизации из смеси изопропилового эфира и метиленхлорида получают

510 мг 4-хлор-1,2а; 6,7р-бисметилен-Л4-прегнен-17а-ол-3,20-диона с т. пл. 251 — 256 С.

UV: езт4=.11800.

Пример 3. Для получения исходного соединения к раствору 3,2 г 17,20; 20,21-бисметилендиокси-Л "-прегнатриен — 3,11-диона в 50 мл диметилформамида при — 30 С в течение 10 мин при перемешивании медленно прикапывают раствор 565 мг хлора в 10,5 мл пропионовой кислоты. После этого реакционную смесь оставляют стоять при — 30 С в течение 2 час и, наконец, помещают в ледяную воду. Выпавший осадок экстрагируют хлористым метиленом, экстракт последовательно промывают раствором сульфата натрия, раствором кислого углекислого натрия и водой и высушивают над прокаленным сульфатом натрия. После перекристаллизации сырого продукта из уксусного эфира получают

1,3 г 4-хлор-17,20; 20,21-бисметилендиоксиЛ 4 -прегнатриен-3,11-диона с т. пл. 247 ——

249 С (с,разложением), 1,3 г 4-хлор-17,20; 20,21-бисметилендиоксиЛ 4 -прегнатриен-3,11-диона растворяют в

6 мл хлористого метилена и полученный таким образом раствор при комнатной температуре и перемешивании прибавляют в токе азота к раствору 1,3 г йодида триметилоксиСоставитель

Техред сульфония и 290 мг гидрида натрия (в ниде

50%-ной суспензии в масле) в 17 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 2 час при упомянутых условиях. По истечении этого срока реакционный раствор, окрашенный в темный цвет, помещают в ледяную воду, слегка подкисленную уксусной кислотой, экстрагируют хлористым метиленом, раствор продуктов реакции в

10 хлористом метилене промывают раствором кислого углекислого натрия и водой, высушивают над прокаленным сульфатом натрия и после этого упаривают. Полученный сырой продукт хроматографируют на кизельгуре.

15 После элюирования при помощи смеси пентана с 11 jo ацетона получают 396 мг 4-хлор17,20; 20,21-бисметилендиокси-1,2а; 6,7р-бисметилен-Л4-прегнен-3,11-диона, который после перекристаллизации из смеси гексана с аце20 тоном имеет т. пл. 276 — 277 С. UV: ез» вЂ”вЂ” 9140.

Предмет изобретения

Способ получения 4-галоген-1,2а; 6,7р-бисметилен-Л4-3-кетостероидов формулы

25 2 где Х вЂ” атом галогена с атомным весом не больше чем 81, отличающийся тем, что 4-га35 логен-Л1л 3 кетостероид формулы

Х где Х вЂ” имеет указанное значение;

У=На или О;

R — атом водорода или ацильный радикал, вводят во взаимодействие с диметилметиленсульфоокисью с выделением целевого продукта известными приемами.