Способ получения сложных эфиров оксисоединений

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ к ьвтоРскомь свмдетельствь

Союз Советски|

Социапистичвскиз

Республик

Зависимое от авт. свидетельства ¹â€”

М, 1хл. С 07с 169/34

С 07с 69/00

Заявлено 02.11.1962 (№ 763215/23-4) с присоединением заявки №вЂ”

Приоритет

Опубликовано 04.1Х.1972. Бюллетень № 26

Дата опубликования описания II.IX.1972

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.689.6.07 (088,8) Авторы изобретения

Иностранцы

Герхард Лангбайн, Манфред Мейер и Карл Хеллер (ГерAt 1!Icкая Дсмократи !еская Респуолt!K!) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ОКСИСОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относится к области синтеза сложных эфиров оксисоедииеиий, в частности к получению соединений класса стероидов таких, как кортизон, гидрокортизон и других применяемых в терапии.

Известен способ получения сложных эфиров, т. е. ацилирование оксисоединений типа а-кетолов, путем взаимодействия оксисоединеиий с ангидридами или хлорангидридами кислот в присутствии пиридина в качестве катализатора (особенно для стероидов) с невысоким выходом.

Последнее объясняется тем, что оксисоединения типа оксиацетона или диоксиацетоиа очень чувствительны как к кислой, так и к щелочной среде, т. е. тем соединениям, которые являются хорошими катализаторами ацилирования.

Поэтому разработка способа получения сложных эфиров в присутствии нейтральных, но эффективных катализаторов, имеет большое значение.

С целью повышения выхода целевого продукта и ускорения процесса, в предлагаемом способе в качестве катализатора используют соли низших карбоновых кислот и металлов

1 и II главных групп периодической системы элементов, например ацетат бария. Процесс протекает в основном при комнатной температуре с колличественным выходом.

Пример 1. 100 лг (=025 яяоль) вещесТВа S Рейхштейиа (Л -ирегисидиол-17а, 21дион-3,20) растворяют в небольшом количестве пропионовой кислоты.

При комнатной температуре прибавляют по порядку 0,8 ил 100%-ного раствора ацстата бария в пропиоиовой кислоте и 0,75 ял (=- 5 л.поль) ангидрида пропионовой кислоты.

1о Через 1 час реакционный раствор разбавляют хлороформом, промывают содовым раствором и водой, высушивают сульфатом натрия и концентрируют.

15 Получают количественный выход вещества

S Рейхштейна 21-пропионата. Точка плавления 230 — 232 С. (а) зо = + 133 (диоксан, с=0,014 г/лтл) .

Пример 2а. 5 г (= 15 ялтоль) вещества

2О S Рейхштейна растворяют в минимально возможном количестве уксусной кислоты и прибавляют раствор из 500 л1г ацетата лития в

25 лл ледяной уксусной кислоты.

25 После добавления 15 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 3 час поддерживают постоянную температуру, равную 50 С. Затем разбавляют хлороформом, промывают содовым раствором и водои, высушивают

30 сульфатом натрия и концентрируют, 349684

Получают. количественный выход ацетата вещества $ Рейхштейна с т. пл. 239 — 241 С.

Сравнительное исследование чистого ацетата вещества S Рейхштейна показывает полное совпадение инфракрасных спектров.

Пример 26. 300 мг (0,85 ммоль) Л4-прегнентриол-11 а, 17а, 21-триокси-3,20 — дикетопрегнена и 20 мг ацетата лития растворяют в ледяной уксусной кислоте. После добавления

0,85 мл (8,5 ммоль) ангидрида уксусной кислоты в течение 5 час поддерживают постоянную температуру около 50 С. Затем ведут обработку так, как показано в примере 2а.

Получают колличественный выход (340 мг)

11а, 17а-диокси-21-ацетокси - 4 - прегне-3,20диона. (а) = + 120 (хлороформ, с =0,010 г/мл) . (а) "=+118 (диоксан, с=0,014 г/мл).

Инфракрасный, спектр подтверждает структуру полученного вещества.

Пример 3. 0,5 г (1,5 ммоль) вещества

$ Рейхштейна и 100 мг ацетата калия растворяют в 3,3 мл уксусной кислоты и нагревают до температуры около 50 С. После добавления 1,5 мл (15 ммоль) уксусного ангидрида поддерживают постоянную температуру (около 50 С) в течение 9 «àñ. Затем реакционный раствор разбавляют хлороформом, промывают содовым раствором и водой, высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Получают 90 /о ацетата вещества S Рейхштейна с т. пл. 239 — 241 С.

Сравнительное измерение чистого ацетата вещества показывает полное совпадение инфракрасных спектров.

Пример 4а. 11,2 г фенилацетата бария добавляют к 4,5 мл хлорангидрида фенилуксусной кислоты и 5 мл диметилформамида и оставляют смесь стоять на ночь. Затем эту реакционную смесь добавляют в раствор из

1,0 г вещества S Рейхштейна и 0,8 г ацетата бария в 9 мл ледяной уксусной кислоты и оставляют для реагирования на 24 час при комнатной температуре, Далее разбавляют хлороформом, многократно промывают содовым раствором и водой и концентрируют.

Получают количественный выход 21-ацетата вещества S Рейхштейна с т. пл. 232 — 234 С. (а)2г =132 (диоксан; c=0,01 г/мл).

Пример 46. 11,2 г фенилацетата бария добавляют к 4,5 мл хлорангидрида фенилуксусной кислоты и 5 мл диметилформамида и оставляют смесь стоять несколько часов. Затем добавляют эту смесь к раствору фенилуксусной кислоты, фенилацетата бария и

1,0 г вещества S Рейхштейна в 9 мл хлороформа и выдерживают реакционную смесь в течение 16 час при 60 С, после чего добавляют 3 мл хлороформа и промывают все вместе два раза 2н. содовым раствором и два раза

2н. соляной кислотой с последующим промыванием водой и высушиванием сульфатом натрия. Хлороформенный раствор концентрируют, после чего добавляют эфир. Получают почти количественный выход 17а, 21-диокси4-прегнен-3,20 — дион — 21 - фенилацетата, который плавится при 164 †1 С, Величина угла вращения плоскости поляризации составляет (а) „ь =+110 в диоксане (с=1 г/мл).

Лналогичным образом получают например: а) дезоксикортикостерон - 21 - гексагидробензолат с т. пл. 113 †1 С; (а) „о =+163 (с=1 г/мл, этанол);

6) 3,20-дикето-17а - окси - 21 - (фуроил-215 окси) - 4 прегнен с т. пл. 223 С; (а) о=

=+182 (с=0,90 г/мл хлороформ); в) кортизон - 21 - циклопентилпропионат с т. пл. 158 †1 С;

r) кортизон — 21 — гексагидробензоат с г0 т. пл. 219 С; (а) 2О =+195 (с=1 г/мл хлороформ); д) преднизон - 21 - гексагидробензоат с т. пл. 272 С; (а) о =+172 (c=0,5; диоксан);

25 е) преднизон - 21 - (4-метоксифенокси) ацетат с т. пл. 130 — 135 С; ж) преднизон - 21 - (4 — трет - бутилфенокси) - ацетат с т. пл. 130 — 135 С; з) преднизон - 21 - (феноксиацетат) с т. пл.

З0 205 — 207 С; и) преднизон - 21 — (4 - хлорфенокси) ацетат с т. пл. 180 — 182 С; к) преднизолон — 21 — гексагидробензоат с т. пл. 245 С;

Ç5 (n) о =+106 (с=0,5; диоксан); л) преднизолон - 21 - (4 — хлорфенокси) ацетат с т. пл. 184 — 186 С.

П р им ер 5. 150 мг вещества $ Рейхштей40 на и 850 мг триметилацетата бария растворяют в смеси из триметилуксусной кислоты и хлороформа. После добавления 0,5 мл хлорангидрида триметилуксусной кислоты оставляют для реагирования при комнатной тем45 пературе в течение 24 час, затем промывают многократно содовым раствором и концентрируют до сухого состояния. Получают 175 мг

21-триметилацетата. После перекристаллизации из ацетона получают чистый триметил50 ацетат вещества S Рейхштейна с т. пл. 265—

267 С.

Пример ба. 100 мг кортексона и 40 мг ацетата бария растворяют в 0,7 мл уксусной кислоты. После добавления 0,3 мл уксусного

55 ангидрида оставляют на 4 час при комнатной температуре. Затем разбавляют органическим несмешивающимся с водой растворителем, промывают содовым раствором и водой, высушивают сульфатом натрия и концентри60 руют; получают дезоксикортикостеронацетат с т. пл. 155 — 157 С.

Пример бб. Растворяют 100 мг Зр, 17а, 21-триокси-11,20 - дикетоаллопрегнана и 70мг ацетата бария в 1,3 мл усксусной кислоты и

65 0,5 мл уксусного ангидрида. После отстаива349684

СоставнтельГ. Андион

Редактор Л. Новожилова Техред Т, Ускова

Корректор E. Михеева

Заказ 2884/12 Изд. Хв 1225 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений н открытий прн Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 ния в течение 3 час обрабатывают, как в примере 6 а.

После перекристаллизации из ацетона получают 85 /о 21-моноацетата с т. пл. 235—

239 С.

Аналогичным способом получают например

3,17 а, 21 - триокси - 20 - кетопрегнан - 21ацетат с т. пл. 224 С;

Зр, 17а, 21 — триокси - 20 - кето - 5 - прегнен - 21 — ацетат с т. пл. 212 — 215 С;

31з, 21 - диокси - 20 — кето - 5 - прегнен-21ацетат с т. пл. 183 — 185 С.

Пример 7. 500 мг (=.1,4 ммоль) 11а, 17, а, 21 - триокси - 4 — прегнен - 3,20 - диона и

35 яг формиата кальция растворяют в ледяной уксусной кислоте. После добавления

1,4 мл (= 14 лмоль) уксусного ангидрида в течение 1,5 час поддерживают постоянную температуру 50 С. Затем реакционный раствор разбавляют хлороформом, промывают содовым раствором и водой и концентрируют.

Получают 21 — ацетокси - 17 - а, 11 - диокси4 - прегнен — 3,20 - дион, идентичный получаемому в примеру 2б.

П ример 8. 5,0 г альдегида салициловой кислоты добавляют к 90 мл ледяной уксусной кислоты и 42 мл уксусного ангидрида и растворяют в смеси 5,0 г ацетата бария. Раствор оставляют стоять на ночь. Добавляют органический растворитель, несмешивающийся с водой, и экстрагируют раствором соды и водой.

После отгонки органического растворителя получают фракцию О-ацетоксибензальдегида, структура которого подтверждается инфракрасным спектром.

Пример 9. Растворяют 400 мг ацетата бария и 1,0 г прегнан-За, ба - диол - 20 - она в смеси растворителя (7 л1л ледяной уксусной кислоты и 3 лл уксусного ангидрида).

После выдерживания реакционного раствора в течение нескольких часов при комнатной температуре его разбавляют хлористым метиленом, промывают содовым раствором и водой и концентрируют.

Получают прегнан - За, 6ст, - диол - 20 - он3,6 - диацетат с количественным выходом и

10 т. пл. 130 †1 С, (а) = +49 (диоксан).

Пример 10. 10 г этилового эфира молочной кислоты и 10,0 г ацетата бария добавляют к 195 л1л ледяной уксусной кислоты и

86 мл уксусного ангидрида, оставляют стоять в течение 4 час при комнатной температуре и затем его разбавляют хлористым метиленом, промывают содовым раствором и водой и концентрируют.

Получают чистый этиловый эфир (кислый) а - ацетоксипроппоновой кислоты, структура которого подтверждается инфракрасным спектром.

Предмет изобретения

25 Способ получения сложных эфиров оксисоединений, имеющих наряду с ацилируемой оксигруп пой кар бонильную группу, способную образовывать клешневидные циклические соединения, например, а-кетолов; Зсс - оксиЗО 1 - кетопрегнана; За, 6а — диокси-20-кетопрсгнана, ацилированисм ангидридами кисlот в присутствии катализаторов, отличаюи4ийся тем, что, с целью ускорения процесса и повышения выхода целевого продукта, в ка35 честве катализатора используют соли низших карбоновых кислот и металлов 1 и 11 главных групп периодической системы элементов, например ацетат бария.