Патент ссср 356847

 

О П И С А Н И Е 356847 изоьгитиния

К ПАТЕ НТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 43/32

Заявлено 03.VI.1970 (№ 1441152/23-4) Приоритет 04Х1.1967, ¹¹ 6908527, 6908528, 6908529, Голландия

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 23.Х.1972. Бюллетень ¹ 32

УДК 547,712.22.07(088.8) Дата опубликования описания 11.XII.!972

Авторы изобретения

Иностранцы

Антони Мари Аккерман (Нидерланды) и

Пауль Адриаан Ян Янссен (Бельгия) Иностранная фирма

«АСФ Кемифарма H. В.» (Нидерланды) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6,7-БЕНЗОМОРФАНА сн„

Н0 R3

R, 20

Изобретение относится к области получения новы.; соединений, производны. . бензоморфана, может найти применение в фармацевтической промышленности и основано на реакции циклизации некоторых замещенных 2-бензил4-пиперидинолов, известных при синтезе 9-монозамсщенных или 9-однозамещенных бензоморфанов. В результате применения 2-бензил4-пиперидинолов с другими заместителями, кроме примененных прн известной реакции циклизации, синтезируют новые бензоморфаны, обладающие большой физиологической активностью.

Известен способ получения производных

6,7-бензоморфана общей формулы где оба R — низшие алкильные группы или в комбинации с С9 — циклоалифатические кольца; Rt — водород или группа алкильная, галоидалкильная, алкенильная, галоидалкепильпая, алкинильная, аралкпльная, цнклоалкенильная, циклоалкилалкнльная, циклоалкенилалкнльная, циклоалкилнденалкнльная;

R — группа алкильная, арильная, гетероарильная, аралкильная;,R> — водород илн гидроксн-, алкоксн-, алкоксналкокс-, ацнлоксигруппа.

Описываемый способ отличается от известного тем, что замещенные 2-бензпл-4-пнперн10 динолы общей формулы где К, — группа алкильная или аралкильная;

К вЂ” водород, гидроксигруппа, алкококсигруппа, подвергают циклизации при повышен25 ной температуре с помощью сильной неорганической кислоты, преимущественно бромистоводородной или фосфорной. При этом возможно введение новых илн замена имеющихся заместителей, а также выделение целевого про356847

3 дукта в форме оптических энантиомеров или превращение его в соли.

l1 р и м е р 1. 2 -1 идрокси-2,5,9,9-тетраметил6,7-оензо морф ан

Смесь 7 г (2-(»»-метокснбензил)-1,3,3,4-тетраметил-4-пиперидинола и 70 мл фосфорной кислоты (89Я>) нагревают до 180 — 185 С

16 час, После охла>кде»»»»я к реакционной смеси добавляют жидкий аммоний, затем ес экстрагируют с хлороформом, и смесь станов»»тся щелочной. Экстракт просушивают над сульфатом магния и выпаривают, оставляя твердый остаток. Последний после нерекристаллизации из метилэт»».»»»»ето»»а плавится при

157 — 161 C с агломерацисй при 153 С. Выход составляет 48 /о. Хлорг»»драт плавится при 180 — 183 С с разложением, Аналогично получают 5-этил-2 -гидроксн2,9,9-триметил-6,7-бензоморфан, 2-гидрокси-5пропил-2,9,9-триметил-6,7-бензоморфан хлоргидрат, 2 -гидрокси-5-фенил-2,9,9-триметил6,7-бензоморфан, 2,5,9,9-тетраметил-б,7-бензоморфан хлоргидрат, 5-этил-2,9,9-триметил6,7-бензоморфан, 2-метил-9,9-пентаметиленG,7-бензоморфан хлоргидрат и др. соединения.

TI р и и е р 2. 9,9-Диметил-5-этил-2 -гидрокси-б,7-бензоморфан

Смесь 13,5 г 5-этил-2-гидрокси-2,9,9-триметил-6,7-бензоморфана и 52 мл уксусного ангидрида нагревают до 100 С 45 мин. После охлаждения раствор выливают на лед и после превращения в основание с 50 /о жидкого гидроксида калия получают производную

0-ацетила путем экстракции с эфиром. Продукт растворяют в 75 мл сухого хлороформа.

Раствор 8 г цианистого бромида в 50 мл сухого хлороформа, перемешивая, добавляют каплями при комнатной температуре. Перемешивание продолжается 3 час при температу ре обратно поставленного холодильника.

Затем растворитель удаляют путем выпаривания в вакууме, а остаток нагревают при ооратно поставленном холодильнике 18 час со смесью 160 мл 4н хлористоводородной кислоты, 160 мл воды и 80 мл уксусной кислоты.

Полученный чистый раствор подщелачива»от жидким раствором аммония и масло, которое сепарируется, помещают в хлороформе, содержащем некоторое количество бутанола. Органический раствор просушивают над сульфатом магния и концентрируют. Перемешивание остатка с метанолом вызывает кристаллизацию продукта. Выход 59О/о, т. пл. 170 — 174 С, Пример 3. 9,9-Диметил-5-этил-2 -гидрокси-2-(3-метил-2-бутенил) - 6,7 - бензоморфан бромгидрат, Смесь 400 мг 9,9-диметил-5-этил-2 -гидрокси-6,7-бензоморфан, 300 мг 3-метил-2-бутенилбромид, 250 мг бикарбоната натрия и 10 л»л диметилформамида перемешивают и нагревают при 120 С 3,5 час. Затем смесь концентрируют в вакууме, добавляют эфир, удалгнот путем фильтрации нерастворимый материал, выпаривают фильтрат в вакууме. Основной остаток превращают в бромгидрат, который

»о

65 после перекристаллизации из смеси этанола и эфира плавят при 213 — 215 С. Выход 50%.

Аналогично получают 2-аллил-5-этил-2 -гидрокси-9,9-диметил-6,7-бензоморфан, 2-аллил2 -гидрокси-5,9,9 - триметил-б,7 - бензоморфан оромгидрат, 2-циклопропилметил-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан хлоргидрат, 2-циклопронилметил-2-гидрокси-5,9,9-триметил-6,7 - бензоморфан бромгидрат.

ll р и м е р 4. 2-циклопропилметил-9,9-диметил-5-этил-2 -гидрокси-6,7-бензоморфан бромг»»драт

Соединение, опись»ваев»ое в предыдущем примере, мо>к»»о получать через соответствующее соединение циклопронанкарбонила при помощи восстановления с гидридом лития алюминия. Этот процесс устраняет образование изомерного производного н-циклобутила, побочного продукта, который может появиться при использовании метода, описанного в примере 3.

К раствору 1 г 9,9-диметил-5-этил-2-гидрокси-б,7-бензоморфана в 15 мл сухого пиридина добавляют каплями при перемешнвании и охлаждении льдом 1,4 мл циклопропенкарбонилхлорида. Раствор перемешивают 16 час при комнатной температуре и затем 1 час при 60 С и концентрируют путем выпаривания в вакууме, оставляя остаток, который растворяется в эфире.

Эфирный раствор промывают 2н хлористоводородной кислотой, насыщают жидким раствором бикарбоната натрия и после просушивания концентрируют в ваыууме. Остаток состоит из О,N-ди- (циклопропилкарбонил) -производного. Раствор последнего в 10 мл сухого тетрагидрофурана добавляют каплями к 1,5 г гидрида лития алюминия, суспендированного в 20 л»л сухого тетрагидрофурана. Смесь перемешивают и охлаждают льдом. Перемешивание продолжается при температуре обратно поставленного холодильника. После охлаждения в смесь добавляют 50 мл влажного эфира, а затем осторожно 10 мл воды. Полученную суспензию фильтруют и фильтрат после просушивания над сульфатом натрия выпаривают в вакууме. К раствору этого осадка в10мл изопропанола добавляют бромистый водород, растворяемый в уксусной кислоте до тех пор, пока смесь не становится слабокислой (рН 3) .

После добавления 20 л»л эфира указанный выше продукт сепарируют в кристаллической форме. Выход составляет 77 /о, т. пл. 280 С с разложением, Пример 5. 9,9-Диметил-5-этил-2 -гидрокси2-фенетил-6,7-бензоморфан бромгидрат

К перемешанной смеси 490 мг 9,9-диметил5-этил-2 -гидрокси-6,7-бензоморфана, 8 мл диметилформамида и 830 мг карбоната калия добавляют при комнатной температуре 780 мг фенацетилхлорида в течение 20 мин, Смесь нагрева»от 3 час при 120 С, затем охлаждают, разбавляют водой и смешивают со смесью бутанола и бензола (2: 1), Комбинированный

356847 сн, 40

Составитель Г. Мосина

Редактор T. Горячева Техред 3. Тараненио Корректор Е. Зимина

Заказ 3931/19 Изд. № 1664 Тираж 406 Подписное

11НИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Раствор 490 мг (+) 9,9-диметил-5-этил-2 гидрокси-6,7-бензоморфана в 7 мл сухого пиридина добавляют каплями при перемешивании при комнатной температуре в 700 мг циклобутанкарбонилхлорида. Перемешивание продолжают 3 час при комнатной температуре и затем при 40 С 10 мин. Чистая дубильная реакционная смесь испаряется в вакууме, после чего остаток смешивается с эфиром и водой. Эфирный раствор промывают раз- 10 бавленной хлористоводородной кислотой и водой, просушивают и выпаривают. Раствор этого остатка в 25 мл сухого тетрагидрофурана смешивают с перемешанной и охлажденной суспензией 750 мг гидрида лития алюминия 15 в 15 мл того же самого растворителя. Смесь нагревают при ооратно поставленном холодильнике 3 час и затем процесс проводится как обычно. Продукт получают в виде бромгидрата, который после перекристаллизации 20 из смеси этанола и эфира, плавится при 285= С с разложением. Выход составляет 60%, (и)р+ 131 (1,2% в диметилформамиде).

Пример 10. (— ) 2-Циклобутилметил-9,9диметил-5-этил-2 -гидрокси-6,7 - бензоморфана 25 бромгидрат

Это соединение получают аналогично способу 9. Точка плавления 288 С с разложением, выход 60%, (сг) ро — 126 (1 2% в диметилформамиде) . Зо

Предмет изобретения

Способ получения производных 6,7-бензоморфана общей формулы

35 где оба R — низшие алкильные группы или в комбинации с Сз — циклоалифатические кольца;

R> — водород или группа алкильная, галоидалкильная, алкенильная, галоидалкенильная, алкинильная, аралкильная, циклоалкенильная, циклоалкилалкильная, циклоалкенилалкильная, циклоалкилиденалкильная;

К, — группа алкильная, арильная, гетероарильная, аралкильная;

Rq — водород или гидрокси-, алкокси-, алкоксиалкокси-, ацилоксигруппа, отличающийся тем, что замещенные 2-бензил-4-пиперидинолы общей формулы где R, — группа алкильная или аралкильная, R — водород, гидроксигруппа, алкоксигруппа, подвергают циклизации при повышенной температуре с помощью сильной неорганической кислоты, например бромистоводородной, фосфорной, с последующим выделением продукта, возможно после введения новых заместителей или замены имеющихся заместителей в виде основания или переведением его в соль, или разложением на оптические энантиомеры.