Способ получения -(метоксиметил-фурилметил)-6,7- бензоморфанов или -морфинанов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕКТУ

Союз Советских

Социалистических

Респубиик (61) Дополнительный к патенту (22} Заявлено 25.10.74 (2l) 2069689j23-4 (23) Приоритет - (32) 27, I0,73 (31} P 2354002.5 (33} ФРГ

Государстванный иамитот

Соовто Миниотров СССР па деном изобретений и открытий (43) Опубликовано 25.0376 Бюллетень.№ 1 (45) Дата опубликования описания „10.05.76

8.8) Иностранцы

Герберт Мерц, Адольф Лангбейн, Герхард Вальтер и Клаус Штоккхаус (ФРГ) (72) Авторы

: изобретения

Иностранная фирма К.Х. Берингер Зои" (ФРГ) (71} Заявитель

0 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N - (МЕТОКСИМЕТИЛФУРИЛМЕТИЛ) -,б .

7-БЕНЗОМОРФАНОВ ИЛИ-МОРФИНАНОВ

Ps0

Изобретение относится к способу получения новых производных ряда бензоморфанов или-морфинанов, обладающих ценными терапевтическими свойствами. Предлагаемый способ основан на реакции . получения алкилированных аминов путем разложе, ния четвертичных оснований под действием щелочей.

При применении известной реакции к четвертич;ным основаниям ряда норбензоморфанов или-норгде Рт и "p (одинаковые или различные) - атом водорода лли алкильный радикал с 1-3 а1ома.1и уг-. .! и". рОиа:

Я Ф

; морфинанов получают новые обладающие высокой

- -Ъ—

:физиологической активностью алкилированные производные этого ряда, где в качестве алкильной груп.пы у атома азота использован метоксиметилфурило вый радикал.

Описывается способ получения N - (метоксиметилфурилметил)-6,7-бенэоморфанов или-мгрфинанов общей формулы н - атом водорода или метильная группа (бензоморфаны) или %1 и ð вместе - l,4-бутиленовая

_#_ псиь н Р, . агом аолоро:и (морфинаны); имеют: указанные значения.

В бензоморфанах радикалы Р, 11а, если они означают алкильную группу,.находятся в цис-положении (речь идет об R -.бензоморфанах).

Соединения формулы 1 являются стереонзомет- рическими, Изобретение относится как к рацематам, так и оптически активным антиподам, предпочти. тельно к (-) -формам формулы l.

О

Сущность способа заключается в том, что четвертичное аммониегое соединение общей формулы Я, 3

R - метоксиметилфуриловыи радикал фоомуль, Я СО-GH

Дг - атом водорода или метильная группа, или солей этих соединений.

Предпочтительно применяют соединения формулы 1, где 4 - атом водорода, а радикалы У1 - >4, где 1 - "у имеют указанные значеиия, А - ави-, он, образованный неорганической или органической кислотой; 4 - группа, например -феннлэтил, нафтилэтил или 1,2-днфенилэтил, легко удаляемая по методу Гофманна, подвергают взаимодействию с сильными щелочачи. Реакци,о;проводят воздействием оснований на четвертичные соли, прн этом она может быть проведена разли ными методами. Полученный це4 левой продукт вьщеляют в виде основания или соПригодными кислотами для образования соли являются, например, минеральные кислоты, такие как соляная, или органические кислоты, такие как уксусная, аскорбиновая и т.п.

В бензоморфаиах радикалы 21 и Р, если они

: означают алкильную группу, находятся в цис-положении, т.е. речь идет об А -бензоморфанах.

9 Соединения формулы 1 могут быть получены как в рацемической, так и оптически активной форме, предпочтительно в (-)-форме.

Исходные соединения формулы 2 могут быть получены алкилированием соответствующих норсоединений.

П р и ме р 1. 5,9 А -диметил-2-окси-2.(2-метоксиемиифурин. (3)-метин).á7 бензоморфмсме.

° тансульфона.

А. получение соли четвертичного основания взаимодействием 5,9 K -диметил-2 =окси-2- (P -фенилзтил) -6,7-6ензоморфана с 2.метэксиметил-3хлорметилфураном.

1,6 г, (5 моли) 5,9 А -диметил-2 -окси-2- (p -февйлэтил} -6,7-бензоморфана с 0,9 г 2-метоксиметил3-хгориетилфурана в смеси 30 мп абсолютного ацетона и 30 мп абсолютного нитрометана кипятят, размешивая, с обратным холодильником в течение .10 час. Затем упаривают s вакууме и четвертичиуто соль осаждают абсолютным эфиром. Отсасывают, промывают абсолютным эфиром и сушат в вакууме экснкаторе, выход 1,4 г.

Б. 5,9 бС -диметил-2 -окси-2-t2-метокснметилфурил- (3) -метил)-6,7-бензоморфанметансульфонат.

Полученную в стадии А четвертичную оль (1 4 r) с 50 мл 3:н раствора едкого патра s течение 2 час кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают, подкисляют концентрированной соляной кислотой и подщелачивают концентрированным аммиаком.

Экстрахируют три раза хлороформом, соединенные хлороформовце экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силика;еле и кристаплиэуют в виде метансульфонат „,Получают 0,6% указанного соединения, т.е. общий выход из стадий А и Б 25%.

Аналогично получают следующие соедииения формулы 1, указанные в таблице. с

Р

Гидро хлорид

НЗСОСН2 о

22,8

С2Н5

2Н5

173 — 175

Метансульф онат К ь сОСН2

4 Сн

160- 163

Метансульф онат

15,0

НЗС

5 И,-СЗН7

189 — 191

30,9

Метансульфонат 161

19,8

28,5

НЗ ОСН2

НзСОСН2

8 ЯСН3

28,6

9 HCHÇ

23,2

НЗ

3 С 2

10ИСН, 20,!

СН, Н

3 осНг

i

1 Пример

К1

1 2

2 СН

6 СН3 "t

7Я СНЗ

НЗСЮН

НЗСОСН2!

7. пл., С Выход от тео реисото, g — »

142 — 144 18,7

158

Гидрохлорид а

4ЦД Ф с 1, метанол) 158

Гидрохлорид

Ма - es

П (с 1, метанол) 220 — 221

Гидрохлорид

КЛ8 72 2О (c 1,-метанол) 220 — 221

Гидрохлорид

L j П +72 (с 31, метанол) 224

Гидрохлорид

С2Н5

И СН3

Н .

16,0

Н СОСН

12 С2Н5

128 -- 129

13 СН3

Н. 186 — 187

Гидр охлорид

29,4

НЗСОСН

197 — 198

Гидрохлорид

14 С2Н5

33,0

3 2

115 и.— СЗН7

15,5

163

Н.

32,8

3 Н2

19,4

О

ЗС ЗСН2

37,1

236 — 238

Гидро хлорид

25,0

С2Н5

Н СОСН!

04 — !06

Гицроллорил

26.6

H <(Ос i, О

16 — СН2- (СН2) 2 — СН2

17 (-) -СН2- (СН2) 2 — СН2

18 (+)-CH2- (СН ) 2-СН2О

Продолжение таблицьг

7 8

212

Соль щавелевой кислоты

138 139 4 е

Лев овращаемое

138 - 139.

Правовращае мое

5081 92

Продолжение таблицы! 2

128 — 130

31,7

3 2

11б — 118

Левовращаемое

29,1

НЗСОСН

23 СН

202 — 204

25,5

3 2

СН3

lб3

Гндрохлорид

28,9

1, 3 (+) Ца-Р

83С0-Сна или

21 —.СН2 (СН2) 2 — СН2—

22 (— ) — СН2- (СН2) 2 — СН2-: Н

Формула изобретения

Способполучения М -(метоксиметнлфурилметил) -6,7. бензоморфанов или- морфинанов общей формулы t где и 9g (одинаковые или различные) - атом водорода или алкильный радикал с 1-3 атомами углерода, ß»- атом водорода или метильная группа или Я! и вместе - 1,4-бутиленовая цепь н 1»атом водорода;

Р - метоксиметилфуриловый ра шкал формулы ф

Р - атом водорода или метильная группа, или их солей, отличающийся тем, что четвертичное аммониевое соединение общей формулы 2 где 21 - Рг имеют указанные значения, А - ани он, образованный неорганический или органическ ой кислотой; в - легко удаляемая по методу Гофманна rpynfla, например $ - фенилэтил, нафтилэтил или 1,2цифенилэтил, подвергают взаимодействию с сильными щелочами с последующим выделением целевого процукId в рацемической или оптически активной форме в свободном вице или в виде соли известными при60; м. ми.