Способ получения 2-(фурилметил)-6,7- бензоморфанов

 

1Щ 42И87

ОГ1ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Х ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 04.02.72 (21) 1744912/23-4

{51) М. Кл. С Oid 5/16

С 07d 43/32 (32) Приоритет 08.02,71 (31) P 2105743.2

25.02.71 (31) P 2108954.3 (33) ФРГ

Государственный комитет

Совета Министров СССР во делам изобретений и открытий

Опубликовано 25.03.74. Бюллетень ¹ 11

Дата опубликования описания 12.09.74 (53) УДК 547.722.2 (088.8)

547.83 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герберт Мерц, Адольф Лангбейн, Гельмут Вик и Клаус Штокгаус (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(ФУРИЛМЕТИЛ)-6,7БЕНЗОМОРФАНОВ сн в

R,.0

С0

Х- СН2, Х

Предлагается способ получения новых соединений — 2-(фурилметил) -6,7 - бепзоморфанов формулы 1 где R — атом водорода, метил или ацетил;

R> — атом водорода, метил, этил, к-пропил, изопропил или бутил; R2 и Rs — атом водорода, метил или этил, или их кислотно-аддитивных солей.

Радикалы R и R находятся в цис-положении. Если R и/или R — алкил, то соединения являются оптически активными.

Предлагаемым способом получают как оптически неактивные рацематы или рацематные смеси, так и оптические изомеры.

Эти соединения обладают физиологической активностью.

Способ основан па реакции получения аминометилфуранов взаимодействием галогенметилфуранов с аминами.

Предлагаемый способ заключается в том, что бензоморфан формулы 2 где R> и Rq имеют указанные значения;

R4 — атом водорода, алкил, аралкил или ацил, подвергают взаимодействию с произ15 водным фурилметила формулы 3 где Z — атом водорода, метил, этил или заместитель, который путем химической реакции может быть переведен в атом водорода, 25 в метильную или этильную группу;

Х вЂ” атом галогена, алкилсульфонилоксиили арилсульфонилокси группа, и выделяют целевой продукт или переводят его в кислотно-аддитивную соль обычными

Зо приемами.

421187

5 и

15 гю гь зо

40

Х вЂ” предпочтительно означает атом хлора или брома или радикал тозила.

Реакцию взаимодействия производного бензоморфана формулы 2 проводят с эквимолярным количеством или небольшим избытком соединения формулы 3 преимущественно в присутствии связывающего кислоту средства.

В качестве последнего можно применять амины, например триэтиламин, дициклогексилэтиламин, карбонаты металла, например карбонат натрия или карбонат калия, бикарбонаты металла, предпочтительно бикарбонат натрия, гидроокиси или окиси металла. Реакцию осуществляют обычно в инертном растворителе или в смеси растворителей, например в тетрагидрофуране, диоксане, метиленхлориде, диметилформамиде, диметилсульфоксиде. Предпочтительно .применять смесь тетрагидрофурана и диметилформамида. Температуру реакции можно варьировать в широких пределах (от 0 С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей). После реакции продукты выделяют и кристаллизуют известными методами.

Исходные продукты, особенно нор-бензоморфаны формулы 2, широко известны и могут быть получены обычными методами.

Предлагаемый способ может быть проведен как с рацемическими, так и с оптически активными производными бензоморфана формулы 2, причем в последнем случае получают оптически активные конечные продукты. Возможно также рацематы или рацемические смеси конечных соединений формулы 1 разделять на оптические антиподы известными методами.

Подходящими кислотами для образования кислотно-аддитивных солей соединений формулы 1 являются, например, соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, масляная, валерьяновая, триметилуксусная, капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая, 8-хлортеофиллин, метансульфоновая и другие кислоты.

Пример 1. 2-Фурфурил-2 - окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

21,7 г (0,1 моль) 2-окси-а-5,9-диметил-6,7бензоморфана, 12,6 г (0,15 моль) бикарбоната натрия и 12,8 r (0,11 моль) фурфурилхлорида в смеси из 60 мл диметилформамида и

100 мл тетрагидрофурана при перемешивании кипятят в течение 3 час с обратным холодильником. Затем массу упаривают в вакууме и остаток извлекают встряхиванием с хлороформом и водой. Хлороформовую фазу отделяют, 2 раза промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. В остаток добавляют 100 мл горячего бензола и во время самопроизвольно начинающейся, кристаллизации размешивают до охлаждения. После стояния в течение ночи в холодильнике кристаллы отсасывают и промывают бензолом, а затем петролейным эфиром. При просушивании на воздухе получают кристаллы с т. пл. 104—

106 С, которые содержат 1 моль кристаллического бензола. В заключение,их просушивают при 80 С до постоянства веса и получают свободное от растворителя основание с т. пл.

121 — 122 С. Выход 50 г, что соответствует

84 / от теоретического.

Для перевода основания в метансульфонат основание суспендируют в 50 мл абсолютного этанола и путем добавки 2 н. раствора метансульфоновой кислоты в этаноле подкисляют и растворяют, В раствор добавляют абсолютный простой эфир до помутнения. После добавки затравочных кристаллов начинается кристаллизация. Смесь размешивают в течение 2 час, добавляют еще такое же количество эфира и размешивают еще 2 час.

Для завершения кристаллизации смесь оставляют на ночь стоять в холодильнике, затем отсасывают и промывают этанолом/эфиром и в конце простым эфиром. Кристаллизат просушивают сначала на воздухе, а затем при

80 С. Выход 35,5 г, что соответствует 90,5/ от теоретического, т. пл. 162 — 164 С. Выкристаллизованная из этанол/простого эфира проба плавится при 163 — 165 С.

Пример 2. (— ) -2-Фурфурил-2 -окси-а-5,9диметил-6,7-бензоморфан.

Аналогично примеру 1, используя оптически активный (— ) -2 -окси-а-5,9-диметил-6 7бензоморфан, получают левовращающую форму 2-фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7бензоморфана, выход 74 /, т. пл. 135 С, (я)Я 129 (с=l г/100 мл метанола).

Если применяют правовращающий (+)-2 окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан, аналогичным образом получают (+) -соединение, (а) +128 (с= l, метанол).

Пример 3. 2-(Фурилметил-(3))-2 -окси-а5-этил-9-метил-6,7-бензоморфан.

2,31 r (0,01 моль) 2 -окси-а-5-этил-9-метил6,7-бензоморфана, 1,26 r (0,15 моль) бикарбоната натрия и 1,28 г (0,011 моль) 3-хлорметилфурана в 15 мл диметилформамида и

25 мл тетрагидрофурана, размешивая, кипятят в течение 4 час с обратным холодильником. Затем смесь упаривают в вакууме и остаток распределяют между хлороформом и водой. Хлороформовую фазу промывают 2 раза водой, просушивают сульфатом натрия и упаривают. Остаток разбавляют 10 — 20 мл абсолютного этанола и подкисляют 5 н. этапольным раствором соляной кислоты. В раствор добавляют абсолютный простой эфир до помутнения. Гидрохлорид кристаллизуется и после стояния в течение ночи в холодильнике его отсасывают и промывают этанолом/эфиром, затем абсолютным простым эфиром.

После просушки на воздухе, а потом при

80 С получают 3,0 г (96,5 /ц от теоретического) 421187 вещества, т. пл. 268 С, она не меняется при перекристаллизации из этанола эфира.

Пример 4. 2-Фурфурил-2 -окси-а-5-метил9-этил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2 -окси-а-5-метил - 9-этил-6,7 - бензоморфан и фурфурилхлорид получают метансульфонат названного соединения, выход 55% от теоретического, т. пл. 156 — 157 С.

Пример 5. 2-Фурфурил-2 -окси-п,-5-этил9-метил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2 -окси-а-5-этил - 9-метил-6,7 - бензоморфан и фурфурилхлорид, получают гидрохлорид указанного соединения, выход 87%, т. пл, 254 С.

П р и м ер 6. 2-Фурфурил-2 -окси-ю-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2 -окси-сс-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан и фурфурилхлорид, получают гидрохлорид названного соединения, выход 72 jo, т. пл. 236 С.

Пример 7. 2-(Фурилметил- (3) )-2 -окси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан и 3хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 78%, т. пл. 252 С.

При мер 8. 2-(Фурилметил-(3))-2 -окси-а5-метил-9-этил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2 -окси-а-5-метил-9-этил-6,7 — бензоморфан и

З-хлорметилфуран, получают указанное соединение, выход 81%, т. пл. 268 С.

Пример 9. 2-(Фурилметил- (3) )-2 -окси-а5,9-диэтил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2 -окси-а-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан и 3-хлорметилфуран, получают гидрохлорид, выход

80%, т. пл. 278 С.

Пример 10. 2-(2-Метилфурилметил-(3))-2 скси-сс-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан и 2-метил-3-хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 80%, т. пл.

270 С.

Пример 11. 2-(2-Метилфурилметил- (3))2 -окси-а-5-метил-9-этил-6,7-бензоморфан.

Описанным ia примере 1 методом, применяя

2 -окси-а-5-метил-9-этил - 6,7 — бензоморфан и

2-метил-З-хлорметилфуран, получают гидрохлорид указанного соединения, выход 89%, т. пл. 261 С.

Пример 12. 2-(2-Метилфурилметил- (3) )2 -окси-сс-5-этил-9-метил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 .методом, применяя

2 -окси-а-5-этил-9 - метил-6,7-бензоморфан и

2-метил-3-хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 97%, т. пл. 300 С.

Пример 13. 2-(2-Метилфурилметил- (3) )2 -окси-а-5,9-диэтил-6,7-бензоморф ан.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2 -окси-а-5,9-диэтил — 6,7-бензоморфан и 2-метил-3-хлорметилфуран, получают названное

65 основания, выход 71%, соединение в виде т. пл. 216 С.

Пример 14. 2-(2. Этнлфурилметнл- (3) )-2 окси-ññ-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2 -окси-а-5,9-диметил - 6,7 - бензоморфан и 2этил-З-хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 94%, т. пл.

133 †1 С.

П р и и е р 15. 2-(2-Этилфурилметнл-(3) )-2 окси-и-5-метил-9-этнл-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2 -окси-а-5-метил-9-этил - 6,7 — бензоморфан и

2-этил-З-хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 79%, т. пл.

285 С.

Пример 16. 2-(2-Этилфурилметил- (3) )-2 скси-а-5-этил-9-метил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2 -окси-сс-5-этил-9 - метил — 6,7-бензоморфан и

2-этил-З-хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 95%, т. пл.

165 †1 С.

Пример 17. 2-(2-Этилфурилметил- (3) )-2 окси-а-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2 -окси-а-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан и 2-этилЗ-хлорметилфуран, получают гидро <ëîðèä названного соединения, выход 87%, т. пл.

265 †2 С.

Пример 18. 2 - Фурфурил - 2 -метокси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2 -метокси-а-5,9-днметпл-6,7 - бензоморфан и фурфурилхлорид, получают гидрохлорид названного соединения, т. пл. 210 С.

Пример 19. 2-Фурфурил-2 -ацетокси - n5,9-диметил-6,7-бснзоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2 -ацетокси-а-5,9-дпметпл-6,7-бензоморфан и фурфурилхлорид, получают гидрохлорид названного соединения, т. пл. 134 — !35 С.

Пример 20. 2-Фурфурпл-2 -окси-а - 5,9диметил-6.7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом 2 -оксн-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан путем взаимодействия с 5 - карбометоксифурфурилхлорпдом разлагают в 2- (5-карбометоксифурфурнл) -2 окси-R-5,9-диметил - 6.7 - бензоморфан, который выделяют в виде гндрохлорида, т. пл.

215 С. Этот гидрохлорид посредством кипячения с 20%-ным патронным щелоком омыляют в 2-(5-карбоксифурфурил)-2 -окси-а - 5,9 - диметил - 6,7-бензоморфан. Осаждением при рН 6,5 и выкристаллнзовываннем из водного метанола выделяют это соединение. т. пл.

290 С.

0,34 г (0,001 моль) 2-(5-карбоксифурфурил) -2 -окси-а-5,9-днметил-6,7 - бензоморфана, 0,2 г медного порошка и 2 мл хпполпна в течение 15 мин нагревают в масляной бане с температурой 225"С. Затем перегонкой с водяным паром выделяют хпнолпн, "; остаток распределяют между водой и хлороформом. Хлороформовую фазу сушат пад сульфатом пат.

421187

З0

7 рия и фильтрацией освобождают от остатков меди, после чего упаривают и остаток выкристаллизовывают из 1 мл бензола. Выход

0,12 г, что соотвегствует 40,5О/о от теоретического, т. пл. 105 †1 С. После перекристаллизации из 2 мл бензола и 0,5 мл петролейного эфира при обесцвечивапии активировапным углем, т. пл. 120 — 122 С.

П р и м ер 21. 2-(5-Метилфурфурил)-2 оксип-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2 -окси-а - 5,9 - диметил-6,7-бензоморфан и 5формилфурфурилхлорид, получают 2- (5-формилфурфурил) -2 -окси-и - 5,9 - диметил - 6,7бензоморфан.

3,0 г (0,01 моль) 2-(5-формилфурфурил)-2 окси-а-5,9-диметил - 6,7 - бензоморфана, 5,0 г

85 /о-ного раствора гидразин-гидрата и 2,3 г гидроокисп калия в виде мелкого порошка в

20 мл триэтиленгликоля кипятят с обратным холодильником до окончания выделения азота (1,5 — 2 час). Затем массу разбавляют водой, добавляют хлорид аммония и выпавший продукт реакции после декантирования воды поглощают хлороформом. Раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и снова упаpHBBIoT. Целесообразно очищать сырой продукт путем хроматографирования на силикагеле с применением смеси хлороформа, метанола и концентрированного аммиака в соотношении 95: 5: 0,1. Чистые фракции обьедипяют и упаривают. Остаток выкристаллизовывают из бензола и сушат при 80 С, Выход

0,75 r, что соответствует 25/о от теоретического, гидрохлорид (из этанола/простого эфира) плавится при 232 С.

Пример 22. 2-Фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

3,8 г (0,01 моль) 2-фурфу рил-2 - ацетокси- х5,9-диметил-6,7 - бензоморфан - гидрохлорида растворяют в 100 мл метанола и раствор смешивают с 25 мл 2 н. МаОН. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанол в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл 2 н. хлористого аммония и 50 мл хлороформа, отделяют слой хлороформа, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. При дигерировании остатка с 10 мл горячего бепзола наступает кристаллизация. В течение почи массу охлаждают в холодильном шкафу, отсасывают и промывают небольшим количеством бензола, затем петролейным эфиром, После сушки па воздухе и далее при 80 С получают 2,65 г (98,5О/о) вещества, т. пл. 121 С.

Пример 23. 2-Фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

4,02 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2 -бензоилокси-сс-5,9-диметил-6,7-бензоморфан - гидрохлорида, т. пл. 224 С, в смеси 100 мл метанола и 25 мл 2 н. соляной кислоты в течение

5 мин кипятят с обратным холодильником.

Затем массу подщелачивают аммиаком и метанол удаляют в вакууме. Остаток распределяют между водой и хлороформом, отделяют фазу хлороформа, сушат и упаривают в вакууме. Остаток, как описано в примере 1, переводят в метансульфонат. Выход 3 г, что соответствует 76,5 /о от теоретического, т. пл.

162 — 164 С, после перекристаллизации т. пл.

163 †1 С.

Пример 24. 2-Фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

3,8 г (0,01 моль) сложного эфира серной кислоты указанного соединения, т. пл. 204 С, омыляют описанным в примере 22 способом и продукт реакции изолируют как метансульфонат. Выход 2,9 г, что соответствует 74 /о от теоретического, т. пл. 163 †1 С.

Пример 25. 2-Фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

3,8 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2 -ацетокси-а5,9-диметил-6,7- бензоморфан - гидрохлорида экстрагируют 25 мл воды, 5 мл 2 и. аммиака и 50 мл простого эфира путем встряхивания.

Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешивая, при 10 С по каплям добавляют в суспензию 0,38 r (0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира. Размешивание продолжают в течение 15 час при комнатной температуре, затем массу в течение 30 мип кипятят с обрат1ым холодильником, охлаждают в ледяной ванне и прикапывают при размешивании

0,4 мл воды, 0,4 мл 15 /о-ного едкого патра и наконец еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают и промывают простым эфиром. После упаривания фильтрата остается продукт реакции, который описанным способом кристаллизуют из бензола, выход 2,2 г, что соответствует 74О/о от теоретического, т. пл. 122 С.

Пример 26. 2-Фурфурил-2 -окси-я-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2 -метокси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан-гидрохлорида нагревают с 35 г пиридин-гидрохлорида в масляной ванне (200 С) в течение 30 мин. Смесь охлаждают, смешивают с 20 г карбоната натрия и 50 мл воды и удаляют пиридин перегонкой с водным паром. Массу затем охлаждают, экстрагируют хлороформом и фильтруют высушенный сульфатом натрия раствор над 75 г окиси алюминия (степень активности

III, нейтральная). Собирают 300 мл элюата и упаривают фракции чистых веществ. Остаток кристаллизуют из бензола и кристаллизат переводят в гидрохлорид, для чего растворяют примерно в 20 мл этанола, подкисляют 60 /оной бромистоводородной кислотой и смешивают с абсолютным эфиром до помутнения.

Кристаллизуется гидрохлорид, который после многодневного стояния в холодильном шкафу отсасывают и промывают простым эфиром, Выход 2,5 г, что соответствует ббо/О от теоретического, т. пл. 189 †1 С. Перекристаллизованное из этанола/эфира вещество плавится при 195 — 197 С.

421187

Пример 27. 2-Фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2 -метокси-а5,9 — диметил-6,7-бензоморфан-гидрохлорида с

21 г гидроокиси калия в 140 мл диэтилепгликоля в течение 5 час нагревают в масляной ванне (200 С) . Затем смесь разбавляют

860 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и подщелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом (3 раза, каждый раз по 140 мл), промывают объединенные экстракты хлороформа водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

Остаток кристаллизуют из бензола, выход

2,1 r, что соответствует 70 /о от теоретического, т. гп. 120 — 122 С.

Пример 28. 2-Фурфурил-2 -ацетокси-а-5,9диметил-6,7-бензоморфан.

Реакцией обменного разложения 2-фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7 — бензоморфана с ангидридом уксусной кислоты в пиридине получают указанное соединение, гидрохлорид которого плавится при 134 †1 С.

Пример 29. 2-Фурфурил-2 -метокси-а-5,9дим етил-6,7- бензо морф ан.

Указанное соединение получают реакцией обменного разложения 2-фурфурил - 2 -окси а-5,9- диметил-6,7-бензоморфана с диазометаном в тетрагидрофуране/простом эфире или реакцией обменного разложения с фепилтриметилгидроокисью аммония в диметилформамиде при нагревании. Продукт реакции известным образом переводят в гидрохлорид, который плавится при 210 С.

Пример 30. 2-Фурфурил-2 -окси-5 - этил6,7-бензоморф ан.

2,17 r (0.01 моль) 2 -окси-5-этил - 6,7-бепзоморфана, 1,26 г (0,015 моль) кис;того углекис,чого натрия и 1,28 r (0,011 моль) фурфурилхлорида в смеси 6 мл диметилфорттамида и

10 мл тетрагидрофурана в течение 3 час кипятят с обратным холодильником, Затем реакционную массу упаривают в вакууме и остаTGK экстрагируют хлороформом и водой путем

BcTpHxHBBI. Фазу из хлороформа отделя от, два раза промывают водой, сутпат сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток растворяют в 10 — 20 мл абсолютного этанола и слегка подщслачиватот 5 и. этатсюльной соляной кислотой, Раствор смешивают с аосолютным простым эфиром до начала помутнения.

Кристаллизуется гидрохлорид, который после стояния в течение ночи в xîëîäèëüíом шкафу отсасывают, промывают этанолом/простым эфиром, затем абсолютным эфиром и сушат сначала на воздухе, а потом при 80 С. Выход

2,7 г, что соответствует 79,5О/о от теопетического, т. пл. 242 С. которая не изменяется при перекристаллизации из этанола/простого эфира.

П р и и е р 31. 2-(2- Метилфурилметил-(3))2 -окси-5-н-пропил-6,7-бензоморфан.

2,3 г (0,01 моль) 2 -окси-5-и-пропил - 6,7бензоморфана, 1,26 г (0.015 моль) гидрокарбоната натрия и 1,42 г (0,011 моль) 2-метил-35

65 хлорметилфурана в смеси из 6 мл диметилформамида и 10 мл тетрагидрофурана в течение 4 час, размешивая, кипятят с обратным холодильником. Затем массу упаривают в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряхивания. Хлороформовый раствор два раза промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из 70 мл ацетона и 10 мл воды. Выход 2,4 г, что соответствует 73,5 /о от теоретического. т. пл. 159—

160 С. После перекристаллизации из ацетона! воды т. пл. 160 — 161 С.

П р и м с р 32. 2-Фурфурил-2 -окси-5-изопропил-6,7-беязоморфап.

Исходное соединение для данного примера получают сле-,ующим образом. N-Метил-2 скси-5-изопропил-6,7-бензоморфан деметилируют фосгеном в толуоле. После отделения не прореагировавтпего N-метилсоединения изолировапньтй разбавленной соляной кис,чотой промежуточттьтй пттодукт омьтляют в нор-соединение. Выход 48 /О от теоретического.

2,3 r (0,01 моль) 2 -окси-5-изопропил-6,7бензоморфана, 1,28 г (0,11 моль) фурфурилхлорида и 1,26 г (0,015 моль) гидрогенкарбоната натрия в 45 мл тетрагидрофурана/диметилфорхтампда (2: 1) в течение 3 час т<ппятят с обратным холодильником. Массу сгущают в ротацттоттно т исп".ðI:òåëå. поглощают в хлоросЬорме, экстрагпруют несколько раз водой.

После сушки и сгущеттия остаток хроматографируют тта колонке с окисью алюминия (основная, стегтень активности П1) zëîðoIhîðìoì и 1О/т метанола. Чистый остаток перекристаллизовьтвают из метанола. Получают 0,5 г, что соответствует 16,/, от теоретического, основания, которое п:тавится пптт 173 176 Г.

П р и м с р 33. 2-Фурфурил-2 -окси-5-метил6,7-бензоморфан.

Ана".îrII÷íî,тетолу примера 30 2 -окси-5метил-6,7-бензоморфан подвергают взаимочействито с сттт рфурплх:торпдом. Полх чают соединение в виде основания, выход 56,5О/О, т. пл.

188 С.

П р и хт е р 34. 2-ГФ .ртт,чмстил-(3))-2 -окси-5метил-6.7-бен",r ìîrôàí.

Аналогично i:ñ олу, опттсанном .. в примере 30. 2 от си-5- теттт.ч-6.7-бензоморфан подвергают взаимодействию с 3-xëîðìåòèëôóðàном. Пол татот соединение в вттче основания, выход 74,5О/,, т. п,ч. 179 C.

П р и м стт 35. 2- ГФурттлметтт,ч- (3) ) -2 -окси-5этил-6,7-беттзохторфан.

Аналогично методу. описанному в примере 30, 2 -окси-5-этил-6,7-беттзо .торс1татт почвергают взаимодействию с 3-xëëðìåòIIëI1Ióðàíîì.

Соединение вьтделятот в вттде гичрохлорида, Выхо I 75 л, т. пл. 225 C.

П и и т с и 36 2- ГФупттл тетил- (3) 7-2 -окси-5н-проптт ч-6.7-бензо. топс1тан.

Аналс гично ппимерс 30 2 -с кси-5-и-пттопил6,7-бензотторфан почвергают взатт точеттствттто с 3-хлорметилфураном. Получают соединение в виде основания, выход 61%, т, пл. 182 С.

421187

Пример 37. 2- (2 Метилфурилметил- (3) )—

2 -окси-5-метил-6,7-бензоморфан.

Аналогично примеру 30, исходя из 2 -окси5-метил-6,7-бензоморфана и 2-метил-3-хлорметилфурана, получают указанное соединение в виде гидрохлорида, выход 81О/о, т. пл. 218 С.

Пример 38. 2-(2-Метилфурилметил- (3) )2 -окси-5-этил-6,7-бензоморфан.

Аналогично примеру 30 2 -окси-5-этил-6,7бензоморфан подвергают взаимодействию с

2-метил-3-хлорметилфураном. Соединение выделяют в виде гидрохлорида, выход 89Я, т. пл.

253 С.

П р и м с р 39. 2- (2-Этилфурилметил- (3) J -2 окси-5-этил-6,7-бензоморфан.

Лналогично примеру 30 2 -окси-5-этил-6,7бензоморфан подвергают взаимодействию с 2этил-3-хлорметилфураном. Соединение выделяют в виде гидрохлорида, выход 74,5 /О, т. пл. 265 С.

Пример 40. (— ) -2-Фурфурил-2 -окси-5-метил-6,7-бензоморфан.

Лналогично примеру 30 (— ) -2 -окси-5-метил-6,7-бензоморфан подвергают взаимодействию с фурфурилхлоридом.

Пример 41. (+) -2-Фурфурил-2 -окси-5-метил-6,7-бензоморфан.

Аналогично примеру 30 (+) -2 -окси-5-метил-6,7-бензоморфан подвергают взаимодействию с фурфурилхлоридом. . Пример 42. Аналогично описанному в примере 30 методу, применяя 2 -ацетокси-5этил-6,7-бензоморфан и фурфурилхлорид, выделяют гидрохлорид указанного соединения, т. пл. 222 — 223 С.

Пример 43. 2-Фурфурил-2 -метокси-5-этил6,7-бензоморфан.

Аналогично описанному в примере 30 методу 2 -метокси-5-этил-6,7-бензоморфан подвергают взаимодействию с фурфурилхлоридом. Гидрохлорид плавится при 202 С.

Пример 44. 2-Фурфурил-2 -окси-5-и-пропил-6,7-бензоморфан.

0,72 r (0,002 моль) 2- (5-карбоксифурфурил) -2 -окси-5-н-пропил - 6,7 - бензоморфана, 0,4 г медного порошка и 4 мл хинолина в течение 15 мин нагревают в масляной ванне с температурой 225 C. Затем хинолин перегонкой с водяным паром удаляют и остаток распределяют между водой и хлороформом.

Хлороформовую фазу сушат сульфатом натрия и фильтруют, затем упаривают и остаток очищают путем хроматографирования на силикагеле (150 г, растворитель: хлор/метанол/

/концентрированный аммиак 90: 10: 0,5) .

Фракции с чистым веществом объединяют и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из этанола/воды. Выход 0,3 г, что соответствует 48,5% от теоретического, т. пл. 169—

171 С. Очищенное перекристаллизацией вещество плавится при 173 †1 С.

Исходные соединения могут быть, например, получены следуюшим образом. Лналогично примеру 30 алкилируют 2 -окси-5-н.-пропил6,7-бензоморфан с 5-карбометоксифурфурил5

12 хлоридом в 2- (5-карбомстоксифурфурил) -2 окси-5-н-пропил-6,7-бензоморфап, который выделяют в виде гидрохлорида (т. пл. 240 С).

Гидрохлорид путем омыления 2 п. раствором едкого патра переводят в 2-(5-карбоксифурфурил) -2 -окси-5-н-пропил-6,7-бензоморфан и путем осаждения при значении рН 6,0 выделяют и кристаллизуют из метанола/воды, т. пл. 239 С.

Пример 45, 2- (5-метил фурфурил) -2 -окси5-этил-6,7-бензоморфан.

3,0 r (0,01 моль) 2-(5-формилфурфурил)-2 окси-5-этил-6,7-бензоморфана с 5,0 г 85 /р-ного раствора гидразингидрата и 2,3 г мелко измельченной гидроокиси калия в 20 мл триэтиленгликоля кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока не прекратится выделение азота (примерно 1,5 час). Затем массу разбавляют 400 мл воды, смешивают с хлористым аммонием и продукт реакции экстрагируют хлороформом, Объединенные хлороформовые экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остающийся продукт очищают путем хроматографирования на колонке с силикагелем (200 г, растворитель: хлороформ/метанол/концентрированный аммиак 90: 10: 0,5). Фракции с чистым веществом вместе упаривают и остаток кристаллизуют в виде гидрохлорида, выход 1,1 г, что соответствует 32О/о от теоретического, т. пл.

230 †2 С.

Исходные соединения получают путем алкилирования 2 -окси-5-этил-6,7-бензоморфана с 5-формилфурфурилхлоридом аналогично примеру 1.

Пример 46. 2- (2-Метил фурилметил- (3) )2 -метокси-5-к-пропил-6,7-бензомор фан.

Аналогично методу, описанном,. в примере 30, из 2 -метокси-н-пропил-6,7-бензоморфана и 2-метил-3-хлорметилфурана получают указанное соединение.

Пример 47. 2-Фурфурил-2 -метокси-5-изопропил-6,7-бензоморфан.

Аналогично описанному в примере 30 методу, исходя из 2 -метокси-5-изопропил-6,7-бензоморфана и фурфурилхлорида, получают указанное соединение.

Пример 48. 2-Фурфурил-2 -ацстокси-5-ипропил-6,7-бензоморфан.

Аналогично примеру 30 из 2 -ацетокси-5-нпропил-6,7-бензоморфана и фурфурилхлорида получают указанное соединение.

Пример 49, 2-Фурфурил-2 -окси-5-этил-6,7бензоморфан.

3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил

2 -ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфана растворяют в 100 мл метанола и раствор смешивают с 25 мл 2 н. раствора едкого натра, Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем метанол удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл

2 н. хлорида аммония и 50 мл хлороформа путем встряхивания, хлороформовый слой отделяют, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл

421187

14

65 абсолютного этанола и 2,0 мл 5 н, этанольной соляной кислоты и раствор смешивают с абсолютным эфиром до помутнения. Выкристаллизовывающийся гидрохлорид после стояния в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают, промывают спиртом/эфиром и затем абсолютным эфиром. Выход 3,5 г, что соответствует 94,5 /о от теоретического, т. пл.

242 С.

Пример 50. 2-Фурфурил-2 -ацетокси-5этил-6,7-бензомор фан.

2-Фурфурил-2 -окси-5-этил-6,7- бензоморфан подвергают взаимодействию с гидр идом уксусной кислоты в пиридине и соединение выделяют, гидрохлорид плавится при 222—

223 С.

Пример 51. 2-Фурфурил-2 -окси-5-этил-6,7бен замор ф ан.

3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2 -ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфана со смесью

100 мл метанола и 25 мл 2 н. солянои кислоты в течение 5 мип кипятят с обратным холодильником. Затем массу подщелачивают аммиаком и метанол удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряхивания, хлороформовый слой промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в виде гидрохлорида. Выход 2,5 г, что соответствует 75О/, от теоретического, т. пл. 242 С.

Пример 52, 2-Фурфурил-2 -окси-5-этил-6,7бензомор фан.

3,8 r (0,01 моль) гичрохлорида 2-фурфурил2 -ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфана экстрагируют 25 мл воды, 5 мл 2 н. аммиака и 50 мл простого эфира путем встряхивания. Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешивал и охлаждал, при 10 С по каплям добавляют в суспензию 0 38 г (0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира, Размешивание продолжают в течение 15 час при комнатной температуре и затем 30 мин кипятят с обратным холодильником. Смесь охлаждают в ледяной ванне и, пазмешивал, прикапывают 0,4 мл воды, 0,4 мл

15%-ного раствора едкого натра и наконец еще раз 1,2 ..u воды. Осадок отсасывают и промывают простым эфиром. После упаривания фильтра остается продукт реакции, который кристаллизуют в виде гичрохлорида. Выход 2,7 г, что соответствует 80,5О/, от теоретического, т. пл. 242 С.

Пример 53. 2-Фурфурил-2 -окси-5-этил-6,7бензоморфан.

3,5 r (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2 -метокси-5-этил-6,7-бензоморфана нагревают с 35 г пиридин-ги,чрох.чорида в масляной ванне (200 С) в течение 30 мин, охлаждают, смешивают с 20 г соды и 50 мл воды и пиридин удаляют путем перегонки с водяным паром.

15 го г5

Массу затем охлаждают, экстрагируют хлороформом и хроматографируют высушенный сульфатом натрия раствор на 75 r окиси алюминия (степень активности III, нейтральная).

Собирают примерно 300 мл элюата, объединяют фракции с чистым веществом и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в виде гидрохлорида, выход 1,1 r, что соответствует 32",о от теоретического, т. пл. 241 С.

Пример 54. 2-Фурфурил-2 -метокси-5-этил6,7-бензоморфан.

Соединение получают из 2-фурфурил-2 -окси-5-этил-6,7-бензоморфана путем реакции обменного разложения с гидроокисью фенилтриметиламмония в диметилформамиде при нагревании или путем реакции обменного разложеннч с диазометаном в тетрагидрофуране/

/эфире. Продукт реакции кристаллизуют в виде гидрохлорида, который плавится при 202 С.

Пример 55. 2-Фурфурил-2 -окси-5-этил-6,7бензоморфан.

3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2 -метокси-5-этил-6,7-бензоморфана с 21 г гидроокиси калия в 140 мл диэтиленгликоля в течение 5 час нагревают в масляной ванне с температурой 200 С. Затем смесь разбавляют 900 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и затем подщелачивают аммиаком, Массу экстрагируют хлороформом, промывают объединенные хлороформовые экстракты водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в виде гидрохлорида, выход 2,0 г, что соответствует 60О/о от теоретического, т. пл. 242 С.

Пример 56. 2- (2-Метилфурилметил- (3) )—

2 -метокси-5-этил-6,7-бензоморфан.

2- (2-Мстилфурилметил- (3) )-2 -окси-5 - этил6,7-бензоморфан метилируют диазометаном в тетрагидрофуране/эфире.

Пример 57. 2- (2-Метил фурил метил- (3) )2 -ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфан.

2- (2-Метил фурилметил- (3) ) -2 -окси-5 - этил6,7-бензоморфан ацетилируют ацетилхлоридом в пиридине.

Пример 58. 2-Фурфурил-2 -окси-5-н-бутил6,7-бензоморфан.

Аналогично описанному в примере 30 способу 2 -окси-5-н-бутил-6,7-бензоморфан подвергают реакции обменного разложения с фурфурилхлоридом, Получают соединение в виде основания, выход 56 /о от теоретического, т. пл.

158 †1 С.

Пример 59. 2- (Фурилметил- (3) ) -2 -окси6,7-бензомор фан.

Из 1,42 r 2 -окси-6,7-бензоморфана и 3-хлорметилфурана получают указанное соединение аналогично способу примера 30, выход 67О/о от теоретического. Гидрохлорид плавится после перекрпсталлизации из эфира/этанола при

239 †2 C.

Предлагаемым способом можно получать соединения, приведенные в таблице.

16

R, Rs

СН, С,НЗ

5-С,Н, Н

СН, С,Н, СЗНз

СН, 5-СН, 5-СН3

СЗНз сН3

СНз

С,Н

СН

Н

Н

Н

Н

Сн, С,Н, СН, С,Н, С,Н

СН, 5-СН, 5-Сгнз

5-СЗН, 5-СЗНз

5-Ñ,Н, СНзСО

СНЗ

СНз

5-СН, 4-СНз

5-СНЗ

5-СН, СН

СН

СНЗ

СН

СН

Н

Н

Н

СЗНз и СЗН7 с(-(3 н-СзН, 5-С,Н

5-СНЗ

5-СЗН, 5-С,Н, Н

Н

Н

С,Нз

4-СНЗ

4-СНЗ

5-СНЗ

СН

С,н, СНз

Сн, СН

СНЗ н-С,Н, С,Нз

С Н,.з-сн

3-СН, Н

Н

Н

Н

4-СН, Н

2-СН з-сн, Н

Н

Н

Н

Н

СН сН3

СЗНз

СНз

СЗНз

З-СНЗ з-сн

3-СНз

4-СНЗ

3-СНз

СНЗ

С,Нз

СН

СН, СН, СНз

СНзСО с(.(з

СНзСО

СН, СНзcO

Н

СН, н-СЗН, СН, н-СзН, сз(17

СЗНз

С,н, СНз н-С,Н, С,Н, Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

421187

5-СН.

5-СНЗ

5-С,Нз

5-СЗНз

4-С,Н;

5-СНЗ

5-СН, 3-СНз

3-СНз

3-сн

Положение группы фурилметил

Температура плавления, С

192 (гидрохлорид) 169

140 (гпдрохлорид) 147

151

172

161

128 (гидрохлорид) 212 †2 (гидрохлорид) 250 (гидрохлорид) 248 (гидрохлорид) 217 (гидрохлорид) 161

199

169

188 (гидрохлорид) 162

120

171 (гидрохлорид) 214 (гидрохлорид) 278 (гидрохлорид) 218 (гидрохлорид) 278 (гидрохлорид) 191 †1 (гидрохлорид) 222 †2 (гидрохлорид) 235 †2 (гидрохлорид) 119

177

178

144 †1

2(Д

421187

Предмет изобретения сн в

0 х-сн, г

R0

Н

Составитель 3. Латыпова

Редактор О. Кузнецова Техред 3. Тараненко Корректор А. Дзесова

Заказ 2029;II Изд. № 665 Тираж 506 Подписное

Цг!ИИ!!И Государствеишого комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения 2- (фурил метил) -6,7-бензоморфанов формулы где R — атом водорода, метил или ацетил;

RI — атом водорода, метил, этил, н-пропил, изопропил или бутил;

R2 и R3 — атом водорода, метил или этил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что бензоморфан формулы где Ri и Й импог указанные значения;

R< — атом водорода, алкил, аралкил или ацил, подвергают взаимодействию с производным

5 фурилметила формулы где Z — атом водорода, метил или этил, или заместитель, который путем химической реакции может быть переведен в атом водорода, 15 метильную или этильную группу;

Х вЂ” атом галогена, алкилсульфонилоксиили арилсульфонилоксигруппа, и выделяют целевой продукт или переводят его в кислотно-аддитивную соль обычными

20 приемами.

Приоритет по признакам:

08.02.71 при R — атом водорода, метил или ацетил; R — метил или этил; R2 — метил или этил; R3 — атом водорода, метил или этил;

25 25.02.71 при R — н-пропил, изопропил или бутил; R — атом водорода.

По признаку Ri — атом водорода, может быть установлен приоритет 04.02.72 по дате подачи данной заявки в СССР.