Патент ссср 374811

 

О П И С А Н И Е 3748I1

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советсиив

Сецизлистическиз

Ресаублин

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 47/18

Заявлено 03. т !1.1969 (№ 1343491/1479168/

23-4)

Приоритет 05.VII.1968, № 10065/68, Швейцария

Опубликовано 20.Ш.1973. Бюллетень № 15

Комитет оо лелем изобретений и открытиЯ ори Совете Министров

СССР

УДК 547.45.07(088 8) Дата опубликования описания 6 VIII.1973

Автор изобретения

) (!

1 °"

Иностранец

Альберто Росси (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Д-АРАБИНОЗЫ

Я - 0СНз ! к, — осн

НС ORз СНОН

СН вЂ” СН

ОН

20

Изобретение относится к способу получения новых производных Д-арабинозы, обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения 2-О-бензил-4-0формил-Д-арабинозы окислением 3-О-бензилД-глюкозы периодатом натрия, а также способ получения 2,3,5-три-О-метил-Д-арабинозы окислением 3,4,6-три-О-метил-Д-глюкозы периодатом натрия.

Предлагаемый способ получения производных Д-арабинозы формулы

СНО

К,о- а- Н

g — т". — ОН

Я вЂ” С вЂ” ОК4

СН,— OR где R2, R4 и Кз — замещенный или незамещенный остаток. углеводорода, 2 заключается в том, что Д-глюкофуранозу формулы окисляют расщепляющим гликоль окислителем, например вадиоднюй кислотой, в присутствии органической карбоновой кислоты, например уксусной кислоты. Полученные соединения выделяют в свободном виде или ацилируют, или переводят в соли известными приемами.

Под замещенными или незамещенными углеводородными остатками следует понимать, в первую очередь, органические остатки спиртов, замещенные или незамещенные алифатические, зли циклические, алициклически-алифатические, аралифатические или ароматические углеводородные остатки.

37481f—

Низшие остатки содержат 4 — 7 атомов углерода.

Алифатическими углеводородными ос атками являются, например, низшие алкил-, алкенил- или алкинилостатки. В качестве заместителей этих остатков, в особенности низших алкилостатков, применяют прежде всего свободные или замещенные аминогруппы, например моно- или дизамещенные низшими алкилами, алкенилами, циклоалкилами или циклоалкенилостатками аминогруппы, свободчые или функционально модифицированные гидрокси- или меркаптогруппы, этерифицированные алкоксигруппами являются, на65 в простой или сложный эфир гидрокси- или меркаптогруппы, свободные или функциональ- 15 но модифицированные карбоксигруппы, а также гетероциклические остатки, в особенности моноциклические гетероциклические остатки ароматического характера. При этом замещенные или.. незамещенные алифатические 20 углеводородные остатки могут содержать один или несколько одинаковых или различных заместителей, например гидрокси- и низ- -шие алкоксигруппы.

Алициклически-алифатические углеводород- 25 ные остатки могут содержать до 8 кольцевых атомов углерода и представляют собой. соот-.. ветствующие циклоалкил — низший алкил, а также циклоалкенил — низшую алкилгруппу, которые могут быть моно-, ди- или полизаме- 30 щены в циклоалифатическом кольце.

Аралифатическими углеводородными остатками могут быть моно- и бициклические арилалкил- или арилалкенил-., в.особенности, бензилгруппы. Они могут быть в соответствую- 35 щем случае моно-, ди- или полизамещепы в ароматическом ядре, например, низшими алкил радикалами свободными, этерифицированными в простой или сложный эфир гидрокси- или меркапто-, а также низшими алкил- 40 меркаптогруппами или атомами галогена.

Ароматическими углеводородными остаткаками могут являться, например, моно- или бициклические остатки этого рода, в особенности фенилгруппы. Они могут быть замещены 45 в ароматическом ядре аралифатическими углеводородными остатками.

Ацилостатками О-ацилпроизводных могут быть остатки алифатических карбоновых кислот, такие как жирные низшие алканкарбоно- 30 вые, низшие алкенкарбоновые кислоты, а также аралифатические или ароматические карбоновые кислоты, которые могут быть замещены в ароматическом ядре, или органические сульфоновые кислоты, например бензол- ss сульфоновые кислоты, замещенные в ароматическом ядре.

Низшими алкилостатками являются, напри мер, метил-, этил-, пропил, гептил; низшими алкиленостатками — аллил-, пропаргилостатки. 60

Замещенной низшими алкилостатками ами-ногруппой:являются,: например, диметиламино-, пирролидино-, пиперидино-. или морфолиногруппа.

Низшими

4 пример, метокси-, этокси-, пропилокси- или метилендиоксигруппы; низшими алкилмеркаптогруппами — метилмеркапто- или этилмеркаптогруппы.

Атомами галогена являются галогены с ат. вес 19 — 80, т. е. атомы фтора, хлора или брома.

Низшими карбо-алкоксигруппами являются, например, карбометокси- или карбэтокси группы в то время, как карбамилгруппы мо гут быть N-моно- или N,N-дизамещены.

Замещен н ые фенилостатки могут содержать в положении 4 заместитель; при многокрагном замещении могут быть одинаковые или различные заместители.

В многократно замещенных аралифатичес. ких углеводородных, в особенности бензиловых, остатках могут быть одинаковые или различные заместители в ароматическом ядре. Замещенный фенил-низший алкил-, например, бензилгруппа содержит предпочтительно один заместитель в положении 4,кольца: Низшей алканкарбоновой кислоты является, например, муравьиная, уксусная, пропионовая или масляная кислота. Низшая алкандикарбоновая кислота содержит 2 — 7, предпочтительно 3 — б, углеродных атомов и представляет собой, например, малоновую или янтарную кислоту. Низшая алкендикарбоновая кислота содержит 4 — 7 углеродных атомов и представляет собой, например, малеиновую или фурмаровую кислоту. Алициклической карбоновой кислотой является, например, циклопентанкарбоновая кислота в то время, как аралифатическая,карбоновая кислота означает, например, фенилуксусную кислоту, а ароматическая карбоновая кислота — бензойную.

Эти кислоты могут быть замещены в алициклическом или ароматическом ядре. Бензосульфоновой кислотой является, например, толуолсульфоновая кислота.

Соответствующими окислителями являются надиодная кислота или ее соли, в особенности периодаты щелочных металлов, периодат натрия, а также известные окислительные карбоксилаты тяжелых металлов, например тетраацетат и тетрабензоат свинца. Окислители употребляют предпочтительно в присутствии соответствующих органических карбоновых кислот, например, уксусных, которые одновременно являются и разбавителями. Работа ведется при охлаждении или нагревании.

В получаемых по предложенному способу соединениях с 3-О-ацилгруппами ацилостатки мо;:.::o заменять водородом, обработкой с щелочным агентом, например гидроокисью щелочно-земельного или щелочного металла или карбоната такого металла, или окисью серебра в водной или спиртовой среде.

В соединениях со свободными гидроксигруппами их можно ацилировать путем .обработки ацилирующими средствами, вводящими ацилостаток органической кислоты. В качестве ацилирующих средств при этом применяю1 соответствующие производные кислот — ан374811 гидриды и галоидангидриды, например хлорянги,чриды. Проводят реакцию обмена с анги,чридами, например ангидридом уксусной или янтарной кислот, в присутствии кислых или щелочных конденсирующих средств, например пиридипа. С помощью галогенангидридов кислот, например хлорапгидрида уксусной кислоты или монохлорида янтарной кислоты, можно провести реакцию обмена в присутствии связывающих кислоту конденсирую- 10 щих средств, например третичных оснований или ацетата натрия. Свободную гидроксигруппу можно этерифицировать в сложный эфир также посредством карбоновых кислот в присутствии соответствующих конденсирующих средств, например карбодиимидов или тиокарбодиимидов, например дициклогексилкарбодиимида, или при помощи реакционноспособных сложных эфиров карбоновых кислот-, например N-гидроксисукцинимида.

Соединения с ацилостатком, содержащим солеобразующие группы, например свободные карбоксильные группы, можно получить в зависимости от реакцио.гных условий в свободной форме или в форме солей. Эти формы 25 переводимы одна в другую общеизвестным образом. Солями соединений со свободной карбоксильной группой являются соли с металлами, в особенности со щелочными (например, натриевые, калиевые, магниевые или З0 кальциевые соли, а также аммониевые соли, триметиламины). Соли новых соединений со щелочными металлами отличаются хорошей растворимостью в воде. Соли могут служить промежуточными продуктами в очистке соответствующих свободных соединений, Их получают, например, обраооткой свободных соедипений гидроокисями или карбонатами металлов с аммиаком или аминами, а также с соответствующими ионообменниками.

Соединения, содержащие основные группы, переводят в соли с кислотами, в особенности с неорганическими. или органическими: галогеноводорочпыми, хлористо- или бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной или 45 на,чхлор ой кислотами, а также алифатическими, алициклическими, япоматическими. или гетероциклическими карбоновыми или серными кислотами (муравьиная, уксусная, фенилуксусная, янтарная, метан- и толуолсульфоновая).

Полученные соли переводят в свободные соединения: соли с основаниями — обработкой кислыми агентами, соли с кислотами— обпяботкой шелочными агентами. 55

Описываемый способ получения производных Л-арабинозы осуществляют известными мето,ча ми в отсутствии и.ли предпочтительно

R присутствии разоавителей или DBcTBopHTeлей, если необходимо, при охлаждении или 60цагпевании в закпытом сосуде и/или в атмосфепе инептного газа, няпримеп азота.

Пример 1. К раствору 4000 мл 5%-ной волной уксусной кислоты, содержащей 53 г3,5,6-три-О-бензил-Д-глюкофура новы прибав= 65 ляют раствор 58,4 г надйодной кислоты в !

35 мл воды при 20 С. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 16 «ас при Π— 5 С, зятем фильтруют белый кристаллический осадок, промывают небольшим количеством ледяной воды и сушат в водоструйном вакууме при 60 С. Полученная таким образом 2,4,5три-О-бензил-3-О-формил - Д - арабиноза плавится при 78 — 79 С и путем обработки основанием может быть переведена в 2,4,5-три-Обензил-ар абинозу.

Суспензию 500 г сырого этил-3,5,6-три-Обензил-Д- глюкофуранозида в 500 мл 50%-ной уксусной кислоты нагревают при интенсивном перемешивании в атмосфере азота в течение 16 «ас при внутренней температуре 70 С.

Светло-желтую суспензию охлаждают до 30 С и затем полностьго выпаривают при пониженном давлен ии и температуре бани 35 С. Полученный как легкотекучий сироп остаток растворяют в 1200 мл толуола, при помощи раствора бпкарбоната натрия и воды промывают,чо н ейтральной реакции и сушат над сульфатом натрия. При прибавлении по порциям 4200 мл гексана выделяется 3,5,6-три-Обензил-Д-глюкофураноза как кристаллический. почти бесцветный продукт. При перерастворении 2 об. ч. смеси этанола и воды (1: 1) при 0 С получают совершенно бесцвет ый продукт, который плавится при 68 — 71 С; (а) = — 30 и +1 (с=1 в хлороформе); Согласно топкослойной хроматограмме (силикагель), вещество однородное и имеет Ry=0,18;

0,32 или 0,40 в системах циклогексан — ацетон (70: 30), хлороформ — ацетон (85 — 15) и хлопоформ — сложный этиловый эфир — уксуспая кислота (50: 50) .

Этот проме>куточный продукт получают следующим образом.

Суспензию 9,8 г 1,2-0-изопропилиден-3,5,6три-О-бензил-Д-глюкофуранозы нагревают в смеси 65 м.г ледяной уксусной кислоты 35 мл

1 п. во. чпой серной кислоты в течение 30 мин при внутренней темпепатуре 80 С. Светло>келтый, прозрачный реакционный раствор охлаждают до 1О С доводят до рН 2 — 3 при помощи 40 лгл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия с последующим выпариванием при пониженном давлении и температуре бани

35 C. Концентрат растворяют в 100 мл хлороформа, промывают до нейтральной реакции при помощи 1 н, водного раствора бикарбоната калия и воды и сушат над сульфатом магния. Раствор хлороформа выпаривают при пониженном давлении, остаток в течение } «ас полностью освобождают от остального растворителя путем нагревания (температура баHH 40 С в высоком вакууме). Маслянистый остаток растворяют в 40 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и кристаллизуют, прибавляя по порциям 480 мл гексана.

Полученная таким образом бесцветная 3,5,6,0-оензил-Д-глюкофурацоза плавится при 68—

70 С.

374811

Промежуточный продукт можно приготовить и следующим образом, Суспензию 10 г 1,2-0-изопропилиден-3,5,6три-О-бензил-Д-глюкофуранозы в 1000 мл

50О/о-ной водной муравьиной кислоты перемешивают в течение 6 час при 70 С и затем экстрагируют ее толуолом. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и путем прибавления толуола доводят до объема 100 мл. После разбавления

100 мл петролейного эфира (т. кип. 60 — 90 С) эту смесь обрабатывают 0,3 г активированного угля. Смесь в течение нескольких минут кипятят с обратным холодильником и фильтруют в горячем состоянии. По охлаждении до

30 С фильтрат разбавляют при перемешивании и прибавлении по порциям 500 мл петролейного эфира. По окончании прибавления продукт оставляют стоять несколько часов при 0 С; т. пл. 64 — 66 С. 3,5,6-Три-О-бензил-Дглюкофуранозу выпаривают до появления бесцветных, тонких игл.

Пример 2. К раствору 49,8 г 3-О-и-пропил-5,6-ди-О- (4-хлорбензил) - Д - глюкофуранозы в 2000 мл уксусной кислоты прибавляют раствор 52,5 г надйодной кислоты в 400 мл воды. Раствор оставляют стоять в течение

1 час при комнатной температуре, затем фильтруют. По прибавлении 1600 мл воды фильтрат экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия. Путем выпаривания раствора получают 2-0-п-пропил-4,5-диО-(4-хлорбензил) - Д - арабинозу, употребляемую без дальнейшей очистки.

Исходное вещество можно приготовить следующим образом. Раствор 82 г 1,2-0-изопропилиден - 3 - О - аллил - а-Д-глюкофуранозы в

800 мл этанола гидрируют в присутствии 1 г

10 /о-ного катализатора палладий/на угле, фильтрат выпаривают, и остаток, содержащий 1,2-0-изопропилиден-З-О-п-пропил-а-Дглюкофуранозу c(n) — 49 +1 (с=1 в хлороформе), обезгаживают в высоком вакууме.

К раствору 32 г 1,2-0-изопропилиден-З-О-ппропил-а-Д-глюкофуранозы в 100 мл абсолютного диоксана прибавляют 87,5 г распыленной гидроокиси калия. Затем к раствору при перемешивании прикапывают раствор

131 г 4-хлорбензилхлорида в 50 мл абсолютного диоксана в течение 5 час при 80 С. Избыточный 4-хлорбензилхлорид дистиллируют при помощи водяного пара и экстрагируют хлороформом по охлаждении. Органический экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Путем дистилляции остатка получают 1,2 - О - изопропилиден-3-0-п-пропил-5,6ди-О- (4-хлорбензил) -а-Д-глюкофуранозу как желтоватое масло при 230 С/0,015 мм рт. ст.; (а) р — — — 22 + -1 (с=1 в хлороформе).

8

Суспензию 5 г 1,2-0-изопропилиден-3-0-ппропил-5,6-ди - 0 - (4-хлорбензил) -а-Д-глюкофуранозы в смеси 35 мл ледяной уксусной кислоты и 17,5 мл 1 н. водной серной кислоты нагревают при интенсивном перемешивании в атмосфере азота в течение 30 мин при внутренней температуре 80 С. Реакционную смесь охлаждают до 10 С, доводят до рН 2 — 3 при помощи 2 н. водного раствора гидроокиси натрия с последующим выпариванием при температуре бани 35 С. Концентрат экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают до нейтральной реакции при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток соответствует 3-О-и-пропил-5,6-ди-О-(4-хлорбензил) -Д - глюкофуранозе, имеющей на тонкослойной хроматограмме (силикагель) в системе хлороформ — сложный этиловый эфир — уксусная кислота (85: 15) Ry=0,12; т. пл. 60 С по перекристаллизации из смеси толуола и гексана (1: 3) и охлаждении до — 17 С.

3-О-и-Пропил-5 6-ди — О - (4-хлорбензил) -Дглюкофуранозу можно получать, обрабатывая

15 г этил-3-0-п-пропил-5,6 - ди - О-(4-хлорбензил)-Д-глюкофуранозу 600 мл воды, нагревая смесь в течение 16 час до 70 С, дистиллируя избыточную уксусную кислоту, экстрагируя водный остаток эфиром и перерабатывая эфирный раствор.

Пример 3. К раствору 26,8 г 3-О-метил5,6-ди-О- (4 - хлор бензил) -Д-глюкофур анозы в

800 мл 75 /о -ной водной уксусной кислоты прибавляют раствор 30 г надйодной кислоты в 100 мл воды при 20 С, затем 400 мл воды и фильтруют белый кристаллический остаток, после чего промывают небольшим количеством ледяной воды и сушат в водоструйном вакууме при 50 С. Полученная таким образом

2-0-метил-3-0-формил-4,5-ди - О - (4-хлорбензил)-Д-арабиноза плавится при 108 †1,5 С; (а), о = +7 (с=1,167 в хлороформе).

Исходное вещество можно приготовить следующим образом.

К раствору 42 г 1,2-0-изопропилиден-3-0метил-а-Д-глюкофуранюзы B 150 мл абсолютного диоксана прибавляют 128 г распыленной гидроокиси калия, В течение 30 мин прибавляют по каплям при перемешивании 192 г

4-хлорбензилхлорида и оставляют стоять для реакции 5 час при 80 С. Избыточный 4-хлорбензилхлорид дистиллируют при помощи водяного пара и по охлаждении экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют, причем получают 1,2-0-изопропилиден-З-О-метил-5,6-ди-О-(4-хлорбензил)-а-Д - глюкофуранозу как желтоватое масло при 235 /0,02 мм рт. ст.; (а)р —— — 22 w(-1 (с=1 в хлороформе)

Раствор 11 г 1,2-0-изопропилиден-З-О-метил-5,6-ди-О- (4-хлорбензил) - а-Д-глюкофуранозы в 300 мл 1 н. раствора хлороводорода в

374811

5

2Ю

25 зо

65 этаноле оставляют стоять в течение 20 час при комнатной температуре, затем доводят до нейтральной реакции при помощи 10 и. водного раствора гидроокиси натрия при

Π— 5 С. Основное количество этанола дистиллируют при пониженном давлении, а остаток экстр агируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водным раствором бисульфита натрия и воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют, причем получают этил-3-0-метил-5 6-ди-0- (4-хлорбензил)-Д-глюкофуранозид как желтоватое масло при 190 С/0,01 мм рт. ст.; (а) = — 14 + 1 (c=1 в хлороформе).

Раствор 68,6 г этил-3-0-метил-5,б-ди-О- (4хлорбензил) - Д-глюкофуранозида в 600 мл

60%-ной уксусной кислоты, содержащей 2 г бромида кальция, кипятят в течение 12 час с обратным холодильником. Основное количество уксусной кислоты затем дистиллируют при пониженном давлении, остаток экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении.

Раствор остатка смеси хлороформа и сложного этилового эфира уксусной кислоты (85: 15) фильтруют через хроматографическую колонну на силикагеле. Получают 3-0метил-5,б-ди-О- (4-хлорбензил) - Д - глюкофуранозу как желтоватое масло; (а) „ =

= — 12 -1, тонкослойная хроматограмма;

Ру — 0,1 (силикагель; система хлороформсложный эфир уксусной кислоты 85: 15).

Пример 4. К раствору 35,6 г 3,5-ди-О-бензил-6-О-фенил-Д - глюкофуранозы в 850 мл

65%-ной водной уксусной кислоты прибавляют при 20 С раствор 40,5 г надйодной кислоты в 70 мл воды. После 5-мин стояния прибавляют 700 мл воды и экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в водоструйном вакууме при 40 С. Остаток выкристаллизовывают из смеси эфира и гексана. Таким образом получают 2,4-ди-Обензил-3-О-формил-6-0 - фенил-Д-арабинозу в фооме белых кристаллов; т. пл. 52 — 54 С; (а) = +8 -1 (с=1,096 в хлороформе), которую переводят путем обработки основанием в 2,4-ди-О-бензил-б-О-фенил-Д-арабиноз у.

Исходные вещества можно приготовить следующим образом.

К расплаву 50 г 1,2-0-изопропилиден-5,6апгидро-а-Д-глюкофуранозы (1,2-О-изопропилиден-5,6-бис-дезокси-5,6-оксидо-а-Д - глюкофуранозы) и 23,5 г фенола прибавляют 3 капли пиридина при 110 С. Наступающую экзотермическую реакцию охлаждают так, что температура не превышает 170 С. Оставляют

30 мин при 140 С, охлаждают до 80 — 90 С и при перемешивании прикапывают 100 мл метанола, Раствор метанола выпаривают и остаток растворяют в эфире. Эфирный раствор промывают холодным водным 1 и. раствором гидроокиси натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Полученную как остаток 1,2-0-изопропилиден-б-О-фенил-Д-глюкофуранозу очищают следующим образом.

К раствору 65 г сырой 1,2-0-изопропилиден-6-О-фенил-Д-глюкофуранозы в 60 мл пиридина прибавляют 60 мл ангидрида уксусной кислоты. При 12-час стоянии при комнатной температуре основное количество пиридина и ангидрида уксусной кислоты дистиллируют при пониженном давлении и 50 — 60 С. К остатку прибавляют 100 мл ледяной воды и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают холодной как лед 1 и. соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси метанола и воды.

Таким образом получают 1,2-0-изопропилиден-3,5-ди-О-ацетил-б,О-фепил-а-Д вЂ” глюкофуранозу, которая плавится при 08 С.

К суспензии 62,5 г 1,2-0-изопропилиден-3,5ди-О-апетил-6-О-фенил-c. — Д вЂ” глюкофуранозы в 200 мл метанола прибавляют раствор 20,2 г гидроокиси калия в 466 мл метанола. Смесь в течение 10 мин оставляют стоять, а затем при пониженном давлении выпаривают. Остаток экстрагируют эфиром, эфирный раствор промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при понижении дагления. Остаток выкристаллизовывают из смеси метанола и воды и получают 1,2-0-изопропилиден-б-О-фенил-а-Дглюкофуранозу с т. пл. 60 — 61 С.

Раствор 90 г 1,2-0-изопропилиден-6-0-фенил-а-Д-глюкофуранозы в 60 мл диметилсульфоксида при интенсивном перемешивании в атмосфере азота прибавляют по каплям к суспепзин 58,3 г расплавленной гидроокиси калия в 120 мл диметилсульфоксида. К смеси в течение 70 мин при 40 C прибавляют по каплям 115 г бензилхлорида. Перемешивание продолжают еше в течение 12 час при комнатной температуре, затем реакционную смесь выливают в 200 мл ледяной воды и экстрагируют хлороформом, Хлороформный раствор промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в водоструйном вакууме. К остатку прибавляют

60 г гидроокиси калия и подвергают дистилляции с водяным паром до тех пор, пока проба на хлор не окажется отрицательной. Остаток охлаждают и экстрагируют эфиром. Хлороформный раствор промывают водой и сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Полученную таким образом 1,2-0-изопропилиден-3,5-ди-О-бензил-6-0фенил-а-Д-глюкофуранозу кристаллизуют из смеси метанола и воды, т. пл. 62,5 — 63,5 С; (а) "= — 26 m+1 (С =1,03 в хлороформе) .

Раствор 96 г 1,2-0-изопропилиден-3,5-ди-Обензил-6- О - фенил - а - Д - глюкофуранозы в

3748!!

12! 500 мл 1 н. этанольного хлористого водорода оставляют стоять в течение 18 час при комнатной температуре, затем охлаждают 0

0 — 5 С и нейтрализуют при помощи 10 н. холодного как лед раствора гидроокиси натрия.

Образовавшийся хлорид натрия отфильтровывают и основное количество фильтрата удаляют при пониженном давлении и 40 — 45 С. Остаток экстрагируют эфиром, эфирный раствор промывают насыщенным водным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при 40 С в водоструйном вакууме. По обезгаживании остатка в высоком вакууме получают этил-4,5ди-О-бензил-6-О-фенил - Д - глюкофуранозид; (а) = — 48 -1 (c=0,91 в хлороформе).

Раствор 24 г этил-3,5-ди-О-бензил-6,0-фенил-Д-глюкофуранозида в 1800 мл 50О/О-ной водной уксусной кислоты перемешивают в течение 6 час при 70 С. Основное количество уксусной кислоты удаляют при пониженном давлении, остаток экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. 3,5-Ди-О-бензил-6-О-фенил-Д-глюкофуранозу кристаллизуют в форме белых кристаллов из смеси эфира и гексана; т. пл. 90 — 91 С; (а)", =

= — 8 +-1 (с = 1,013 в хлороформе).

Пр им е р 5. К раствору 27 г 3,5-ди-О-бензил-6-0- (4-хлорфенил) - Д - глюкофуранозы в

800 мл 65%-ной водной уксусной кислоты прибавляют при 20 С раствор 28,4 г надйодной кислоты B 70 мл водит, затем добагляют

530 мл воды и экстрагируют эфиром. Эфир ый раствор промывают пасы.цепш..м водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат пад сульфатом натрия и выпариваю-. при пониженном давлении. 2,4- (и-О-оепзил-3-0-формил-5-0- (4-хлорфенил) -Д-арабипоза выкристаллизовывается из смеси эфира и гексапз; т. пл. 59 — 61 C; (а) =+6 +-1 (c=-l,148 в хлороформе) .

Исходные вещества можно изготовить следующим образом.

К расплаву 50 г 1,2-0-изопропилиден-5,6-ангидро-а-Д-глюкофуранозы и 38,5 г 4-хлорфе:;ила при 110 С прибавляют 6 капель пиридина. В течение 30 мин продукт оставляют стоять для дополнительной реакции при 140 С и затем охлаждают до 80 — 90 С. К реакционной смеси прибавляют 100 мл метанола, дистиллируют при пониженном давлении основное количество метанола, остаток экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в водоструйном вакууме. Полученную как остаток 1,2-0-изопропилиден - 6 - Π— (4 - хлорфенил) -а-Д-глюкофуранозу очищают следующим образом. Раствор 80,2 г сырой 1,2-0-изопропилидеп-6-О-(4-хлорфенил) — а - Д - глюкофуранозы в 160 мл смеси пиридина и ангид5

1О

65. рида уксусной кислоты (1: 1) держат в течение 1,5 час при 90 С. Выпаривают при пониженном давлении, к остатку прибавляют

100 мл ледяной воды и экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор промывают 1 н. соляной кислотой и водой, сушат пад сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении.

1,2-0 - Изопропилиден-3,5-ди-О-ацетил-6-0-(4хлорфенил) -а-Д-глюкофураноза выкристаллизовывается из смеси метанола и вочы; т. пл. 76 — 77,5 С; (а) = 13 +-1 (c= 1,264 в хлороформе).

К суспензии 76 г полученной таким образом 1,2-0-изопропилиден-3,5-ди-О-ацетил-6-0(4-хлорфенил) -o.-Д-глюкофуранозы в 200 мл метанола прибавляют раствор 21,7 г гидроокиси калия в 450 мл метанола, в течение

30 мин перемешивают при комнатной температуре. Основное количество метанола дистиллируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют эфиром, эфирный раствор промывают водой, сушат пад сульфатом натрия, выпаривают в водоструйном вакууме, а остаток выкристаллизовывают из смеси метапола и воды. Полученная таким образом

1,2-0-изопропилиден-6-0 - (4-хлорфенил) -а-Дглюкофураноза плавится при 103,5 — 104,5 С; (а)D = — 6 +-1 (с=1,297 в хлороформе).

Раствор 47 г 1,2-0-изопропилиден-6-0-(4хлорфенил) -а-Д-глюкофуранозы в 40 мл диметилсульфоксида прибавляют при интенсивном перемешивании и в атмосфере азота к суспензии 28,8 г распыленной гидроокиси калия в 50 мл диметилсульфоксида. К этой смесН в течение 70 мин прибавляют по каплям

54 г бензилхлорида при 40 С, Смесь перемешивают в течение 30 мин, реакционную смесь потом выливают в 150 мл ледяной воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. К остатку прибавляют 30 г распыленной гидроокиси калия и подвергают дистилляции при помощи водяного пара, пока хлор — проба не окажется отрицательной. Остаток экстрагируют хлороформом, хлороформный раствор промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Остаток дистиллируют.

Таким образом получают 1,2-0-изопропилиден-3,5-ди-О-бензил-6-0 - (4-хлорфенил) -а-Дглюкофуранозу как желтоватое масло при

250 — 255 /0,01 мм рт. ст.; (а) о = — 24 + 1 (c=-1,19 в хлороформе).

Раствор 66,5 г 1,2-0-изопропилиден-3,5-диО-бензил-6,0-(4-хлорфенил) -а-Д вЂ” глюкофуранозы в 100 мл 1 н. этанольного хлористого водорода оставляют стоять в течение 18 час при комнатной температуре, потом охлаждают до 0 — 5 С и доводят до нейтральной реак ции при помощи холодного как лед 10 и. водного раствора гидроокиси натрия. Образовавшийся хлорид натрия отфильтровывают и фильтрат освобождают в водоструйном вакууме при 40 C от основного количества этано374811

13 ла. Остаток экстрагируют эфиром, эфирный раствор промывают насыщенным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при 40 С и пониженном давлении. Остаток выкристаллизовывают из смеси эфира и гексана и получают этил-3,5-ди-О-оензил-б- (4-хлорфенил) - Д-глюкофуранозид в форме белых кристаллов; т. пл. 83,5 — 84,5 С; (а) = — 37 + 1 {с= 1,089 в хлороформе) .

Раствор 38,4 г этил-3,5-ди-О-бепзил-б- (4хлорфенил) -Д-глюкофуранозида в 500 мл

50%-ной водной уксусной кислоты в течение

12 час кипятят с обратным холодильником и потом освобождают от основного количества уксусной кислоты при 70 С и пониженном давлении. Остаток экстрагируют эфиром, эфирный раствор промывают насыщенным . водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в водоструйном вакууме. 3,5-Ди-О-бензил-6-0- (4-хлорфенил) -Д-глюкофуранозу выкристаллизовывают в виде желтоватых кристаллов из смеси метиленхлорида и гексана; т. пл. 80 — 82 С; (а)2î =0 +-1 (c=1,075 в хлороформе).

Пример 6. Раствор 30,3 г 35-ди-0-бензил-6-0- (4-метоксифенил) - Д - глюкофуранозы в 400 мл 65 /о-ной водной уксусной кислоте подвергают реакции обмена с раствором

32,1 г надйодной кислоты в 70 мл воды и при

20 С. После этого отфильтровывают соответствующий белый кристаллический осадок, промывают небольшим количеством ледяной воды и сушат при 30 С в водоструйном вакууме. 2,4-Ди-О-бензил-3-0-формил-5-0- (4-метоксифенил)-Д-арабиноза плавится при 74—

75 С; (а) а = +8 )-1 (с= 1,251 в хлороформе), Исходное вещество можно приготовить следующим образом.

К расплаву 50 г 1,2-0-изопропилиден-5,6ангидро-а-Д-глюкофуранозы и 30,7 г 4-метоксифенила прибавляют при 110 б капель пиридина. Экзотермическую реакцию путем охлаждения проводят при температуре не более

170 С. Затем смесь перемешивают в течение

30 мин при 140 С, охлаждая при этом до 80

90 С, и прибавляют 100 мл метанола. После дистилляции основного количества метанола экстрагируют эфиром, эфирный раствор промывают 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении.

Полученную таким образом 1,2-0-изопропилиден-6-О-(4-метоксифенил) - а - Д вЂ” глюкофуранозу очищают следующим образом. Смесь

72 г сырой 1,2-0-изопропилиден-б-О- (4-метоксифенил)-а-Д-глюкофуранозы в смеси 144мл пиридина и 144 мл ангидрида уксусной кислоты оставляют стоять в течение 12 час при комнатной температуре. Затем смесь пиридина ангидрида уксусной кислоты дистиллируют при пониженном давлении и 60 — 70 Г остаток

65 дистиллируют в ьысоком вакууме. Получают

1,2-0-изопропилпден — 3,5 — ди - О - ацетнл-6-0(4-метоксифенил) - o; - Д - глюкофуранозу пр»

210 /0,02 мм рт. ст. и выкристаллпзовывают ее из смеси метанола и воды; т. пл. 90,5 — 92 С; (а) " = — 12 1 (с=1,161 в хлороформе).

К суспензии 69,3 г 1,2-0-изопропилиден-3,5ди-ацетил-6-0- (4-метоксифенил) -o.-Д вЂ” глюкофуранозы в 360 лг г метанола прибавляют раствор 20,6 г гидроокиси калия в 150 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 30мин при комнатной температуре и выпаривают в водоструйном вакууме при 40 С, экстрагируют эфиром, и эфирный раствор промывают водой. После высушивания над сульфатом натрия выпаривают при пониженном давлении н обезгаживают получающу юся как остаток чистую 1,2-0-изопропилиде»-6-0- (4 - метоксифенил) -а-Д-глюкофуранозу в высоком вакууме; (а)" =-+5 +-1 (с=1,004 в хлороформе).

Раствор 56 г 1,2-0-изопропилиден-б-О-(4-метоксифенил)-а-Д-глюкофуранозы в 90 мл днметилсульфоксида при перемешивании в атмосфере азота подают по каплям в суспензию

31,8 г порошкообразной гидроокиси калия в

60 мл диметилсульфоксида. Затем при 40 С в течение 75 мин подают по каплям 65,4 г бепзилхлорида. Смесь размешивают в течение

2 час, после чего реакционную смесь выливают в 100 мл ледяной воды и экстрагируют хлороформом. Раствор хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в водоструйном вакууме. Остаток перегоняют в высоком вакууме при давлении

0,05 мм рт. ст. до получения температуры пара 200 С. Полученную в качестве остатка 1,2О-изопропилиден-3,5-ди-О - бензил-6-0- (4-метоксифенил) -а-Д вЂ” глюкофуранозу — сырец перерабатывают без очистки.

Раствор 79 г 1,2-0-изопропилиден-3,5-ди-Обензил-6-0- (4-метоксифенил) -а — Д - глюкофуранозы в 1200 мл 1-и-этанольного хлористого водорода оставляют стоять в течение 17 час при комнатной температуре. Затем раствор охлаждают при 0 — 5 С и нейтрализуют холодной как лед 10 и. водной гидроокисью натрия.

Основное количество этанола перегоняют при пониженном давлении и температуре 40 С; концентрат экстрагнруют сложным эфиром. Раствор сложного эфира моют насыщенным водным раствором гидросульфнта натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпариваюг в водоструйном вакууме при 40 С. После удаления газа в высоком вакууме получают этил3,5-ди-О-бензил в виде желтоватого масла; (а)", = — 72 -1 (с= 1,069 в хлороформе).

Раствор 60 г этил-3,5-ди-О-бензил-б-О- (4-метоксифенил)-Д-глюкофуранозида в 3000 мл

50 /О-ной водной уксусной кислоты размешивают в течение 5 час при 70=С. Затем основное количество уксусной кислоты перегоняют при пониженном давлении и температуре 60—

70 С; остаток экстрагируют сложным эфиром.

Раствор сложного эфира промывают насы37481i

СЙО

ВаΠ— С вЂ” Н

Н С-ОН!

H- С-OR, I

СНг- ОВ

Р— ОСН

В4 — ОСН

НС в, СНОН

СН вЂ” СН

ОН

Составитель В. Пастухова

Редактор H. Джарагетти Техред E. Борисова Корректор А. Васильева

Заказ 2425/1 Изд. № 373 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 щенным водным раствором гидрокарбоната натрия и выпаривают в водоструйном вакууме. 3,5-Ди-О-бензил-б-О- (4 — метоксифенил)Д-глюкофур аноза выкристаллизовывается в виде белых кристаллов из смеси сложного эфира и петролейного эфира; т. пл. 99 — 100 С; (а)" = — 7 1-1 (с=1,228 в хлороформе).

Пример 7. Раствор 30 г 3-О-аллил-5 6-диО-бензил-Д-глюкофуранозы в 530 мл 75%-ной водной уксусной кислоты при 20 С добавляют в раствор 37,4 г надйодной кислоты в 70 мл воды. Затем реакционную смесь разбавляют

550 мл воды и экстрагируют сложным эфиром. Раствор сложного эфира промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении и температуре 30 С. Получают 2-0-аллил-3,0-формил-5,6ди-О-бензил-арабинозу в виде белых растекающихся кристаллов; т. пл. 47 — 49 С.

Исходное вещество может быть приготовлено следующим образом.

Полученная в атмосфере азота суспензия

121 г порошкообразной гидроокиси калия в

300 мл диметилсульфоксида прибавляется в раствор 214 г 1,2-изопропилиден-З-О-аллил-аД-глюкофуранозы в 500 мл диметилсульфоксида. К смеси в присутствии азота в течение

3 час прикапывают 227,2 г бензилхлорида так, чтобы температура не превышала 40 — 45 С.

После размешивания в течение 1 час при 40"С смесь выливают в 1500 мл ледяной воды и экстрагируют сложным эфиром. Экстракт сложного эфира промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перегоняют при 192 — 198 /0,01 мм рт. ст, получают 1,2-0-изопропилиден-З-О-аллил-5,б-ди-Озензил-а-Д-глюкофуранозу; (а) „ = — 30 +-0,5 (c=1,993 в хлороформе).

Раствор 12,75 г 1,2-0-изопропилиден-З-О-аллил-5,6-ди-О-бензил-а - Д вЂ” глюкофуранозы в

298 мл 1 н. раствора хлористого водорода в этаноле оставляют стоять в течен|ие 17 час при комнатной температуре, а затем нейтрализируют 10 н. раствором гидроокиси натрия при 0 — 5 С. Основное количество этанола отгоняют при пониженном давлении, остаток эктрагируют хлороформом. Экстракт хлороформа промывают водным раствором бисульфата натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перегоняют, причем этил-З-О-аллил-5,6-диО-бензил-Д-глюкофуранозид получается в качестве светло-желтого масла при 200 /0,03 ми рт. c1 p (K) o = — 18 1-1 (с=1 в хлороформе).

Раствор 277 г этил-З-О-аллил-5,6-ди-О-бензил-Д-глюкофуранозида в 4500 мл 55%-ной водной уксусной кислоты размешивают в течение 6 час при 70 С. Затем основное количество уксусной кислоты перегоняют при пониженном давлении и 60 — 70 С. Остаток нейтрализуют при 0 — 5 С холодной как лед 10 н. водной гидроокисью натрия и экстрагируют сложным эфиром. Раствор сложного эфира

10 промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в водоструйном вакууме при 40 С. Ç-О-Аллил-5,6-ди-О-бензил-Д-глюкофураноза кристаллизуется из смеси сложного эфира и петролейного эфира в виде белых

Т5 кристаллов; т. пл. 58 — 59 С; (а) = — 19 1-1 (с=1,013 в хлороформе).

Предмет изобретения

1. Способ получения производных Д-арабинозы формулы

30 где R2, R4 и R — замещенный или незамещенный остаток углеводорода или их 3-О-ацилпроизводных, отличающийся тем, что Д-глюко фур анозу фор35 мул ы

45 окисляют расщепляющим гликоль окислителем, в данном случае в присутствии кислоты, полученные соединения выделяют в свободном виде или ацилируют, или переводят в соли известными приемами.

50 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве окислителя употребляют надиодную кислоту, ее соли или ацилаты тяжелых металлов.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, 55 что реакцию проводят в присутствии органической карбоновой кислоты, например уксусной кислоты.