Способ получения бис-морфолиновых производных пиримидина

 

394969

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимь|й от патента №вЂ”

М,Кл. С 07d 87/28

С 07с1 93/10

С 07с1 51/36

Заявлено 06.XI.1969 (№ 1375163/23-4/

/1615151/23-4) Приоритет 05 т Ш.1969, № 11857/69, Швейцария

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.867,4 (088.8)

547.853.3 (088.8) Опубликовано 22.VIII.1973. Бюллетень ¹ 34

Дата опубликования описания 10Л,1974

Автор изобретения

Иностранец

Эдмонд Жерар Висс (Швейцария) Иностранная фирма

«Вандер АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ Б И т.-МОР ФОЛ И НОВ ЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА

С

Z 11 — (COOI

Изобретение относится к области получеI,èÿ новых производных пиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Полученные широко применяемым в органической химии способом новые соединения обладают большей активностью, чем известные соединения подобного действия.

Предлагаемый способ получения бис-морфолиновых производных пиримидина общей формулы 1 где Z —; R — алкепилрадикал, имеющий до 9 атомов углерода, или их солей заключается в том, что из соединения общей формулы II

Су

z — (-соои (и) N где R — алкилрадикал, содержащий до 9 атомов углерода, замещенный окси- или ra2 лоидными группами, отщепляют галопд, галогенводород или воду. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии илн в виде соли известными приемами.

Указанная для соединений общей формулы 1 в качестве заместителя алкенпльная групr;a может быть прямоцепной или разветвленной.

На соединения общей структурной формулы II, содержащие алкпльную группу, зам.щенную оксигруппамп, действуют средство;r дегидратации, например ацетангндридом галоråHBoäoðoäHoé кислоты, в частности соляной, толуолсульфоновой и т. д., в течение 0,5 — 5 час прп температурах между 50 С и т. кип. реакционной смеси. Отщепленне воды целесообразно проводить прп температуре кипения реакционной смеси.

На соединения общей структурной форму2п лы II содержащие алкильную группу, замешенную впцинальными галоидными группами, действуют двухвалентными металлами, в частности цинком, в инертном в условиях реакции органическом растворителе, в частности пиз2- шем спирте, при температурах между 50 С и т. кип. реакционной смеси. Отщепление галоида проводят преимущественно при температуре кипения реакционной смеси.

Из соединений общей формулы II, содер3С жащих алкильные группы, замещенные гало394969 идными группами, отщепляют галогепводород посредством основных реагентов, например спиртового едкого кали или амида натрия, в инертном в условиях реакции органическом растворителе, как ксилол, толуол или бензол, при температурах между 50 С и т. кип. реакционной смеси. Отщепление галогенводород;1 проводят преимущественно при температуре кипения реакционной смеси.

Полученные соединения общей формулы 1 можно изолировать из соответствующих реакционных смесей известным способом, например экстракцией, выпариванием раствора или путем солеобразования, и очищать так>ке и:1вестпым методом, например путем перекристаллизации или (если возмо>кпо) дистилляцией. Из солей соединения общей структурной формулы 1 можно освободить известным способом, например действием водными растворами, гидроокиси щелочных металлов.

Используемые в качестве исходных соединения общей формулы II получают реакцией обмена соединений общей формулы III

Су

Z M — (СООН

\ б где Z имеет указанное значение, с соединениями общей формулы IV

R — ОН (IV)

Где R имеет также указан11oe зна 1сние.

Соединения общей формулы III целесообразно вводить в реакцию в виде реакционноспособпых кислотных производных, например галогенидов, в частности хлоридов, с соединениями общей формулы IV преимущественно в инертном в условиях реакции органическом растворителе, например бепзоле, хлороформе, толуоле, в течение 1 — 10 час при нагревании до т. кип. реакционной смеси. Преимущественно реакцию проводят 3 час при т. кип. Реакцию можно также проводить при указанных температурных и временных условиях без растворителя, но при этом целесообразно использовать избыток спирта.

Применяемые в качестве исходных продуктов соединения общей формулы III получают, например, путем введения в реакцию 2,4-дихлор-5-карбокси-пиримидина с морфолином или тиоморфолином.

Реакцию обмена проводят в инертном органическом растворителе, например толуоле или бензоле, в течение 3 — 15 час при температуре между комнатной и т. кип. реакционной смеси, предпочтительно в течение 8 час при т. кип. реакционной смеси в присутствии связывающего кислоту средства, например триэтиламина.

2,4-Дихлор-5-карбокси-пиримидин получают в свою очередь путем действия на 2,4-дихлор-урацил-5-хлорангидрид-карбоновой кислоты простым эфиром.

Полученные соединения общей формулы 1 при комнатной температуре представляют со4 бой частично твердые (в соответствующем случае кристаллические), частично жидкие основные соединения, которые можно путем введения в реакцию с соответствующими неорганическими или органическими кислотами переводить в их кислотно-аддитивные соли. Особо пригодными органическими кислотами для эт го являются в частности метансульфоновая н пикриновая, а неорганическими — галогепв(110 дородные, азотная и фосфорная.

Пример 1. 2,4-Бис-морфолино-5-карбизобутиленокси-пиримидин.

Раствор 5,3 г 2,4-бис-морфолино-5 (-2 -окси-2,2 -диметил-этоксикарбонил) -пиримидина в

15 8,ил ангидрида уксусной кислоты нагревают

3 час с обратным холодильником до кипения.

Полученный после выпаривания реакционной смеси остаток растворяют в хлороформе, хлороформенный раствор вымывают с 2 н. водным

gp раствором карбоната калия, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. В качестве остатка получают 2,4-бис-морфолино-5-карбизобутиленокси-пиримидин в виде кристаллов с т, пл. 69 — 70 С.

Использованный в качестве исходного соединения (2-окси-2,2-диметил-этил-сложный эфир) -пиримидина 3,4-бис-морфолино-5-карбоновой кислоты получают следующим образом.

3О

10 г 2 4-бис-морфолино-5-карбокси-пирими) дин-гидрохлорида кипятят 2,5 час с 80 л1л тиопил:(лорида. После отгонки тионилхлорида дважды добавляют по 40.ил сухого бензола и каждый раз выпаривают досу ха. Остаток растворяют в смеси 24,5 ял 2,2-диметил-этиленгликоля и 50 >ил абсолютного хлороформа и затем 3 час нагревают с обратным холодильником до кипения. Полученный после испарения растворителя остаток растворя4 ют в малом количестве воды, при охлаждении раствор доводят до нейтральной реакции 5 1!. едким натром и тщательно экстрагируют хлороформом. Хлороформепную фазу высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток крис45 таллизуют из петролейпого эфира с получением (2-окси-2,2-диметил-этил-сложный эфир) -пиримидина 2,4-бис-морфолино-5-карбоновой кислоты.

Использованный в этом примере в качестве исходного продукта 2,4-бис-морфолино-5-карбокси-пиримидин-гидрохлорид получают следующим образом.

20 г хлорангидрида 2,4-дихлор-урацил-5-карбоновой кислоты растворяют в 120 ял ди5 этилового сложного эфира, затем добавляют

20 ял воды. Реакционную сместь в течение 1 час перемешивают при 30 — 35 С, после чего отделяют эфирную фазу, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и при 40 С выпарива60 ют в вакууме. Полученный маслянистый остаток при охлаждении становится кристаллическим и плавится при 97 — 101 С.

17,3 г полученного таким образом 2,4-дихлор-5-карбокси-пиримидин-гидрохлорида

65 взмучивают в смеси из 100 л1л бензола и 20 л11

394969

Предмет изобретения

30

Г > — С; у-соотг (и) 40

Составитель В. Коннова

Текрсд Л. Богданова

Корректор М. Лейзерман

Редактор Н. Корченко

Изд. ¹ 1872 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Ь!осква, К-35, Раушская нао., д. 4! 5

3aказ 600!

За|орская типография диэтилового эфира, затем при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям смесь из 18,2 г морфолина и 18,8 г триэтиламина. Реакционную смесь 15 час оставляют стоять при комнатной температуре, 1 час нагревают до 80 С и фильтруют в горячем виде.

Твердому остатку дают прокипеть с 70 л;г бутанола. Соединенные фильтраты выпаривают при 50 С в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в 30 мл метанола, затем при охлаждении льдом добавляют эфирную соляную кислоту. Выкристаллизовавшийся при охлаждении 2,4-6ис-морфолино-5-карбокси-пиримидип-гидрохлорид отфильтровывают и кристаллизуют из смеси метанола и малого количества простого эфира. Полученный продукт имеет двойную точку плавления 165 — 170/225 — 232 С.

П р и м ер 2. 2,4-Бис-морфолино-5-карбаллилокси-пиримидин.

Применяя описанный в примере 1 способ и соответствующее исходное соединение 2,4-бис-морфолино-5 (2 -окси-2 -метилэтилоксикарбонил) -пиримидина, получают 2,4-бис-морфолино-5-карбаллилокси-пиримидин с т. пл. 81,5—

83,5 С.

Используя тот же способ и соответствующее исходное соединение. получают 2,4-бис-морфолино-5-карбобутен- (2) -окси-пиримидин в виде масла, не поддающегося дистилляции.

Пример 3. 2,4-Бис-морфолино-5-карбизобутиленокси-пиримидин.

4,8 г 2,4-6ис-морфолино-5- (2 -бром-2 -ме тил-пропоксикарбонил) -пиримидина раство ряют в 70 мл изопропанола, затем прибавляют к раствору 1,6 г свежеосажденной окиси ссребра и нагревают при перемешивании до кипения в течение 4 час. Далее реакционную смесь фильтруют и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из диэтилхлорида (петролейного эфира), получая чистый 2,4-бис-морфолино-5-карбизобутиленокси-пиримидин с т. пл. 68 — 70 С.

Пример 4. 2,4-Бис-морфолипо-5-карбизобутиленокси-пиримидин.

5,4 г 2,4-бис-морфолино-5-карбо- (2,3 -дибром-2 -метил-пропокси) -пиримидин растворяют в 60 лл этанола, затем прибавляют 0,8 .". тиомочевины. Полученную реакционную смесь

6 разогревают в течение 10 час. при перемешивании до кипения с обратным холодильником.

Затем обесцвечивают раствор посредством 2 н. водного раствора тиосульфата натрия и экстрагируют диэтплэфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют досуха. Остаток крпсталлизуют из диэтилэфира (петролейпого эфира). Полученный 2,4-6ис-морфолино-5-карбизобутенокспip -пиримидин плавится при 68 — 70 С.

Используемые в примерах 3 и 4 исходные соединения 2,4-бис-мор фолино-5-карбо- (2 -бром-2 -метил-пропокси -пиримидип и 2,4-бис-морфолино-5-кар бо- (2,3 -дибром-2 -метил-пропокси) -ппримпдин получают, применяя описанный в примере 1 способ для получения исходного соединения, заменяя 2,2-диметил-этилепглпколь-2-бром-2-метил-пропанолем нли

2,3-дпбром-2-метил-пропанолем.

Способ получения бнс-морфолнновых производных пир11мидпна общей формулы 1 где Z — атом кислорода или серы; R — алкенилрадикал, имеющий до 9 атомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что из соединения общей формулы II

3) где 1 — алкилрадикал, содержащий до 9 атомов углерода, замещенный оксигруппами или галоидными группами; Z имеет приведенные выше значения, отщепляют галоид, галогенводород илп воду известным способом с последующим выделением цечевого продукта в свободном состоянии илн в виде соли известными ,0 приемами.