Способ получения производных тетрагидробензодиазепинона

 

399! 35

О П ИС

А--Н "И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

К ПАТЕ НТУ

Зависимый от патента №вЂ”

М. Кл. С 07d 53/04

Заявлено 05Х1.1970 (№ 1445809/05, 1669425/

23-4)

Приоритет 11Л 1.1969, ¹ Р 1929656.1, ФРГ, 13.11.1970, ¹ P 2006600.6, ФРГ

Государственный комитат

Совета Министров СССР ло делам изаоретений и открытий

УДК 547.821.07(088.8) Опубликовано 27.IX.1973. Бюллетень № 38

Дата опубликования описания 12.11.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Адольф Бауер, Карл Хейнц Веоер, Херберт Мерц, Карл

Цейле, Рольф Гиземанн и Петер Даннеберг (Федера гивная Республика Германии) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТЕТРАГИДРОБЕНЗОДИАЗЕПИ НОНА

К1

8Н

R1

N — ÑÍ, сн

К вЂ” С% п2 О х ж-Е ! %0

З.2

Данное изобретение относится к способу получения новых производных тетрагидробензодиазепинопа, обладающих ценными фармакологически м и свойствами.

Основанный на известной в химии бензодиазепинов реакции внутримолекулярной конденсации, предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, которые обладают лучшими свойствами, чем известные, подобные им соединения.

Описывается способ получения производных тетрагидробензодиазепинона общей формулы где R> — атом водорода, насыщенный илп ненасыщенный, с прямой или разветвленной цепью алкильный радикал с 1 — 6 атомами углерода, алкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода, замещенный оксигруппой в о-положении, циклоалкилметилрадикал с 3 или 6 а омами углерода в кольце, Rq — а-пиридильный или фенильный радикал, незамещенный или замещенный в ортоположении галоидом, нитро- или трифторметильной группой и

Rs — атом водорода, галоид, окси-, трифторметил-, нитро- нли цианогруппа, или их солей, заключающийся в том, что соответствующее производное соединение общей формулы II:

10 где К, R и R: — имеют приведенные выше значения, Y — винил или 2-галоидэтилради20 кал, циклизуют при помощи основных или кислотных конденсирующих средств. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

В качестве кислотных конденсирующих

25 средств применяют, например разбавленные минеральные кислоты, п-толуолсульфокислоту, хлориды алюминия или цинка и т. д.

399135

Таблица!

Температура плавления, С

R, !!г с„н, о-CIC, Н, о-О,— С,й, С„Нз о-Cl — С,Н, 2-ПИРИДИЛ о-О,— С,Н1 с,Нз

o-CI С,Н, о-Сз — СзН4 о 02 СзН4

Н

Н

Н

Н

Н

СН, У вЂ” СН

Снз — СН,— СН=СН, — с,нз — (СН2),СНз — CH,— СЙ=СН вЂ” СН,— СН = СН, — CH C=CH

СН, — СН, СН СН, — СН2 — СН=СН вЂ” СНз — (СН,), СНз — (СН2), Сн, з — С1- з

Н

Н вЂ” (С1-!2)з — CH 3 — (СН2)з — СНз — CH, СзН, — СНз — (СН,),— СН, (СН2)з СНД вЂ” (СН2)з — СН, — СН

/CH3 СН вЂ” (СН2) — СНз сн, Н вЂ” СН,— CH=CH — Сн,— СН=СН вЂ” СН вЂ” СН2 — СН,— OH — СН,—,CH2 2— OH — СНз

Снз СН=СН СН2 — СН,=СН вЂ” СН, — HO — СН,— СН, — НΠ— СН,— CH

-НΠ— СН,— СН2 — СН, Н

С(Cl

CFç

CF3

CF2

Срз

И02

NO

С!

1Ч02

166 — 67

186 — 87

171 — 72

152 — 53

134

150 — 52

156

241

232 — 33

132 — 33

233 — 35

NO 170 — 71

СвНз

CF3

И02

Cl

Cl

NO, >О

144 — 45

160 — 62

125 — 26

138 — 39

126 — 27

168 †1

CGHG

С,Нзс,н, сзн, с,нз о-Cl — С,Н

С,Н, NO, 127

N0

И02

С 3

NO2

CF3

Cl

CI

CN

OH

NO2

И02

NO2

Br

Br

Br

135 — 37

125 — 26

143 — 45

123 — 25

91 — 92

159 — 60

186 — 88

175 — 80

192 — 93 масло

114 — 15 масло

122 — 24

14142

130 — 31

144 — 45

С,нз

С,Н, С Нз

Сзнз

Нз о-F С,Н, о Вг Сзн4

С,НзС,н, с,н, С,Нз

С,Н..

С,Нз с,н, С,Н

СзН, Br 123 — 24 с,н, С! 3

Cl

Вг

Br

Br

NO2

С!

Cl

ИО2

CI

Вг

С з

Вг

88 — 89

176 — 78

183 — 85

158 — 60

129 — 30

188 — 93

155 — 57

137 — 39

135 — 37

138 — 39

154 — 55

91 — 92

161 — 63

СзНз о=02 Сзн4

С,Н, с,н, Св Нз

С,Нзс,н, с,н с,н с,н, С,НзСзН, С,НзВ случае надобности процесс ведут в присутствии инертного растворителя, предпочтительно низших спиртов, низших карбоновых кислот, тетрагидрофурана и т. д. Процесс конденсации следует вести при повышенном давлении в автоклаве.

В качестве основных конденсирующих средств применяют, например гидроокиси, амиды, алкоголяты щелочных или щелочноземельпых металлов, органические амины или гидроокись аммония.

Способ получения производных тетрагидро30 бензодиазепинона общей формулы I: где R> — атом водорода, насыщенный или ненасыщенный, с прямой или разветвленной цепью алкильный радикал с 1 — 6 атомами углерода, алкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода, замещенный оксигруппой в го-положении, или циклоалкилметилрадикал с 3 или

6 атомами углерода в кольце;

R2 — а-пиридильный или фенильный радикал, Heçàìåùåííûé или замещенный в ортоположении галоидом, нитро- или трифторметильной группой, и

Кз — атом водорода, галоид, окси, трифторметил, нитро-, или цианогруппа), или их солей, отличающийся тем, что соответствующее производное соединения общей формулы II:

60 где Ri, К2, Кз — имеют приведенные выше значения, Y-винил- или 2-галоидэтилрадикал, циклизуют при помощи основных или кислы

Соединения формулы 1 могут соответственно их амин-амидной структуре образовывать аддитивные соли кислоты. Пригодными для этого компонентами являются, например галоидоводородные кислоты, серная или метансульфоновая кислота.

П р и м ер 1. 9-хлор-5-фенил-1Н-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензодиазепин-4-он.

8 г 2-амино-5 - хлор-iU- (бромпропионил) -ди10 фениламина растворяют в 150 мл метанола, добавляют 0,5 йодида натрия и 5 г бикарбоната калия и кипятят при размешивании в течение 15 час.

Затем раствор упаривают под вакуумом, 15 остаток растворяют в метиленхлориде, затем его извлекают взбалтыванием с водой, высушивают над сульфатом магния и снова выпаривают в вакууме. Получают коричневое масло, которое очищают на силикагельной ко20 лонке (Растворитель: циклогексан/уксусный эфир =60/40) . Продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Выход 1,5 г (24%); т. пл. 164 — 166 С.

Полученные соответственно этому примеру

25 соединения общей формулы 1 приведены в таблице.

Предмет изобретения

3991l35

Составитель Г. Коннова

Техред T. Ускова

Корректор М. Лейзерман

Редактор Л. Емельянова

Заказ 3303!14 Изд. № 1976 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография. пр. Сапунова, 2 конденсирующих средств, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемамии.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кислых конденсирующих средств применяют минеральные, сульфоновые кислоты, хлориды алюминия или цинка.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основных конденсирующих средств применяют гидроокиси, амиды, алкоголяты щелочных или щелочно-земельных металлов, органические амины или гидроокиси аммония.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в инертном органическом растворителе.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при повышенном давлении в автоклаве.

По данной заявке установлен конвенционный приоритет от 11 июня 1969 r. согласи заявке Мз Р 1929 656.1 поданной в Патентное

Ведомство Федеративной Республики Герма5 нии, по признаку:

R> — атом водорода, насыщенный или ненасыщенный, с прямой или разветвленной цепшо алкильный радикал с 1 — 6 атомами углерода, циклоалкилметилрадикал с 3 пли 6 атомами

10 углерода, R2 — а-пиридил или фенилрадикал, незамещенный или замещенный в орта-положении галоидом, нитро- или трифторметилгруппой;

Кз — атом водорода, галопд, окси, трифтор15 метил, нитро- или цианогруппа, и от 13 февраля 1970 г. согласно заявке

Ма P 2006600.6, поданной в Патентное Ведомство Федеративной Республики Германии, по признаку К1 — алкилрадикал с 2 — 3 атомами

20 углерода, замещенный оксигруппой в оз-положении.