Способ получения производпых ацетанилида

 

7гу.н1 4-".СМАЯ е а МЬА О П И С А Н И Е 400092

Сов Советски;т з

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Зависимый от патента №

Заявлено 28.1.1971 (№ 1615911/23-4)

Приоритет ОЗ.П.1970, (№ 1486/70, Швейцария

М. Кл. С 07d 49/34

Опубликовано ОЗ.Х.1973. Бюллетень ¹ 39

УД1(547.783.9.07(088.8) Дата опубликования описания 11.111.1974

Авторы изобретения Иностранцы

Джон Вернард Врим, Клод Вольфганг Пикард, Дэвид Майкель Рид (Анг tI a)

Иностранная фирма

«Др. А. Вандер АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЦЕТАНИЛИДА

Изобретение касается способа получений новых производных ацетанилида, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения фенилкарбамоилэтилизотиомочевины общей формулы: Я, у 1 1 — н . -NH.-C,o— - ur> — s— - c, ю — сна„

Н где R, R и Р" — водород, низший алкил или циклогексил; Y — водород, метил, трифторметил, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы мн- с -(сн.,),— с

Y подвергают взаимодействию с тиомочевиной общей формулы:

RNH — С вЂ” NR R"

И

R1

-NH — СΠ— СН вЂ” Х

Кв

25 где Y, R, К, R" имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде их солей известными приемами.

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам иааоретений и открытий

Г1редлагаемый способ основан на известной реакции и позволяет получить соединения со свойствами, отличными от свойств известных аналогичных соединений.

Описывается способ получения производных ацетанилида общей формулы 1 где R> и Я, одинаковые плн разные, водород, галоген нлп С вЂ -Се-алкпл, Rq u R.1 — водород нлп од1ш пз заместителей

15 R3 и R., — С вЂ -C>-алкпл плн оксигруппа, а другой — водород; нлн кислотно-аддитпвных солей соединений общей формулы 1.

Способ заключается в том, что соединения

20 общей формулы II где К1 и Ке имеют вышеуказанное значение н Х обозначает га-brett, в частности хлор нлп бром, подвергают взапмодействшо с соеднне30 пиями общей формулы III

400092

15 где Rq и R4 имеют вышеуказанное значение, с последующим выделением целевых продуктов известным способом в свободном виде плн в виде солей.

Реакцию взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы 111 целесообразно проводить в инертном органическом растворителе, например ацетоне, диметилформамиде или диоксане. Время реакции при этом составляет от 30 мин до 48 час, а температура варьируется в интервале от 25 С до температуры кипения используемого растворителя.

Особенно выгодным для реакции обмена оказывалось кипячение реакционной смеси в течение 3 — 5 час. Для получения свободных оснований формулы 1 целесообразно прибавлять к реакционной смеси связывающее кислоту основание, как триэтиламин или, например, карбонат натрия. При отсутствии связывающих кислоту средств получают соли галогенводородной кислоты соединений формулы

I, из которых можно освобождать основания известным способом, например обработкой карбонатом натрия.

Полученные по предлагаемому способу основания формулы I являются твердыми при комнатной температуре, в данном случае кристаллическими основными соединениями, которые можно переводить в их кислотно-аддитивные соли путем реакции обмена с надлежащими органическими или неорганическими кислотами. Для этого особенно выгодными оказались среди органических кислот толуолсульфоновая, уксусная, малоновая я11гррна, яблочная, малсиновая и винная кислоты и из нсроганическнх кислот — галогенводородные кислоты, а также серная, азотная и фосфорная кисло1ы.

Соединения формулы II, которые используют по предлагаемому способу в качестве исходных соединений, можно получать подвергая, например, анилин или анилиновое производное формулы IV где R! и Rg имеют вышеуказанное значение, реакции обмена с соединением формулы Ч

Сl — СОСН,— Х в которой Х имеет вышеуказанное значение, в присутствии связывающих кислоту средств.

Исходные соединения формулы III или известны или могут быль получены известнымц методами.

Пример 1. 2,6 -Диметил-2 (2-имидазолин2-илтио) -ацетанилид.

Раствор 5,4 г (0,053 моль) N,N -этилентиомочсвины и 10 г (0,053 моль) 2,6 -диметил-2хлор-ацетанилида в 200 мл сухого ацетона кипятят 3 час с обратным холодильником. После этого реакциош1ую смесь охлаждают и отфильтровывают образовавшийся осадок. Твердое вещество кристаллизу1от из смеси ацетона/днх1етилформамида. Получают гндрохлорид 2,6 -диметил - 2- (2-имидазолин-2-илтио}ацетаннлида в форме ромбовидных белых плиток с т. пл. 196 — 198 С. Обработкой гидрохлорида водным расчвором карбоната натрия получают свободное основание.

Пример 2. 2,6 -Дихлор-2-(2-имидазолин2-илтио) -ацетанилид.

Раствор 10,2 г (0,1 моль) N,N -этилентиомочевины и 23,8 r (0,1 моль) 2,2,6 -трихлор- ацетанилида в 500 мл сухого ацетона кипятят

4 час с обратным холодильником. После этого выпаривают примерно 200 мл ацетона в ротационном выпарном аппарате, и потом фильтруют реакционную смесь с целью отделения образовавшегося белого осадка. Остаток на фильтре кристаллизуют из метанола и затем из воды. Получа1от гидрохлорид 2,6 -дихлор-2(2-имидазолин-2-илтио) -ацетанилида в форме белого микрокристаллического продукта с т. пл. 198 — 200 С.

Основание, освобожденное из полученного гидрохлорида путем обработки водным раствором карбоната натрия, имеет т. пл. 134—

135 С.

Пример 3. 2 -Хлор-2-(2-имидазолин-2-ил1ио)-ацетанилид.

Рас1вор 10,2 г (О,1 моль) N,N -этилснтиомочевины и 20,4 г (0.1 моль) 2,2 -дихлор-ацетанилида в 500 мл сухого ацетона кипятят 3 час с обратным холодильником. Затем фильтруют реакционную смесь с целью отделения ооразовавшегося белого осадка, который кристаллизу1от из смеси метанол-изолронанол. Получают гидрохлорид 2-хлор-2- (2-имидазолин-2илтио) -ацетанилида в форме белых гексагональных пучков с т. пл. 171 — 172С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия получают свободное основание.

Пример 4. 2,6 -Диэтил-2- (2-имидазолин2-ил! ио) -ацетанилид.

Раствор 10,2 r (0,1 моль) N,N -этплентиомочевины и 22,5 r (0,1 моль) 2,6 -диэтпл-2-хлорацетанилида в 500 мл сухого ацетона кипятят

3,5 час с обратным холодильником. Выделившийся осадок отфильтровывают и кристаллизуют из абсолютного этанола. Получают гидрохлорид 2,6 -диэтил-2 - (2-импдазолин-2-илтио)-ацстанилида в форме белого микрокристаллического продукта с т. пл. 169 — 173 С.

Обработкой гидрохлорида водш.1м раствором карбоната натрия получают свободное оснор ание.

Пример 5. 2- (2-Имидазолин-2-илтио) -4 хлор-ацетанилид.

400092

Раствор 10,2 г (0,1 моль) N,N -этилентиомочевины и 20,4 г (0,1 моль) 2,4 -дихлор-ацетанилида в 300 мл сухого ацетона кипятят 4 час с обратным холодильником. Выделившийся осадок отфильтровывают и кристаллизуют два раза из абсолютного этанола. Получают гидрохлорид 2- (2-имидлзолин-2-илтио) — 4 - iëoðацетапилида в белой м икр окристаллпческой форме с т. пл. 190 — 193 С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбопата натрия получают свободное основание.

Пример 6. 2- (2-Имидазолин-2-илтио) -3 хлор-ацетанилид.

Раствор 10,2 г (0,1 моль) iU,N -этилентиомочcâníы и 20,4 г (0,1 моль) 2,3-дихлор-ацетапилида в 400 мл сухого ацетона кипягят 3 члс с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси выделяется белый осадок, который отфильтровывают и кристаллпзуют из смеси метанола-диизопроппловогс эфира. Получают гидрохлорид 2- (2-имидазолин-2-илтио)-3 -хлорацстаннлида в форме белых иголок с т. пл. 160 — 164 С. Обработ«oi гидрохлорида водным раствором карбонатл натрия получают свободное основание.

Пример 7. 2 -Метил-2- (2-имидазолгш-2-нлтио) -ацетанилид.

Раствор 11,2 r (0,11 моль) N,IU -этиле1гтпомочевипы и 18,3 г (0,1 моль) 2-метил-2-iëoðацетанилида в 800 мл сухого ацетона выдерживают 48 час при комнатной температуре.

Отфильтровывают образовавшийся осадок и с обработкой углем перекристаллизовывают его из смеси метанола-диизопропилового эфира.

Получают гидрохлорид 2 -метил-2- (2-п»n;1;lзолин-2-илтио)-ацетанилида в форме пучков кремовых иголок с т. пл. 168 — 170 С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоплтл натрия получают свободное основание.

Пример 8. 2- (2-Имидазолин-2-илтпо) -ацета нил ид.

Раствор 16,9 г (0,1 моль) 2-хлор-ацетанилпда в 100 мл сухого ацетона прибавляют к раствору 10,2 г (0,1 моль) N,N -этплентпомочевины в 300 мл сухого ацетона. Реакционну о смесь кипятят с обратным холодильником

2 час и затем упаривают ацетон в вакууме.

Белый осадок, получснньш после обработки похожего на резину остатка смесью пзопропанола-диизопропилового эфира, кристаллизуют из смеси метанола-диизопропилового эфира.

Получают гидрохлорид 2- (2-имидазолин-2-илтио)-ацетанилида в форме белого кристаллического продукта с т. пл. 86 — 89 С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия получают свободное основание.

Пример 9. 2 -Хлор-6 -метил-2- (2-импдазолин-2-илтио) -ацетанилид.

Раствор 10,2 r (0,1 моль) N,N -этилентномочевины и 21,8 г (0,1 моль) 2,2 -дихлор-6 -мстил-ацетанилида в 500 мл сухого ацетона кипятят 3 час с обратным холодильником. Затем охлаждают реакционную смесь и отделяют образовавшийся осадок фильтрацией. Полученное вещество кристаллизуют из смеси метл5

1О

25 зо

65 пола-диизопропплового эфира с обработкой углем и затем из абсолютного этанола. Получают гидрохлорпд 2 -хлор-6 -метил-2- (2-импдазолин-2-илтио) -ацетанплида в форме белого мпкрокрпсталлпчсского порошка с т. пл. 157—

160 С. Обработкой гндрохлорпда водным раствором карбоната натрия получают свободное основание.

П р н м с р 10. 2,5 -. пх10р-2- (2-нмпдлзолпн2-илтио) -ацетлннл ид.

Раствор 10,2 г (0.1 моль) IU,N -этплептпомочевины и 23,8 г (0,1 моль) 2,2,5 -трихлорацетанилпда в 300 мл сухого ацетона кипятят

3 час с обратным холодильником. Для отделения образовавшегося осадка фильтруtoT еще горячу:о реакционную смесь. Кристаллизацией остатка нл фильтре пз смеси метанола -- Ilpoстого эфира получают гндрохлорид 2,5 -дпхлор-2- (2-пмпдазолпп-2-нлтпо) -ацеташ1лпдл в форме белых плиток с т. пл. 203--204 С. Обработкой гпдрохлорпдл водным раствором карбонатл натрия получают свободное основлпне.

П р и м с р 11. 3,4 -Дпхлор-2- (2-пмндлзолпн2-илтпо) -лпетл1шлнд.

Раствор 10,2 г (0,1 моль) N,N -этплентиомочевпны и 23,8 г (0,1 моль) 2,3,4 -трпхлор-лцстанилнда в 300 мл суxoro ацетона кипятят

3 час с обрлтпым холодильником. Для отделения образовавшегося осадка фильтру1от еще горячу1о реакционную смесь. Кристаллизацией остатка 11а фильтре из смеси метанола-диизопропнлОВОГО эфир 11 получаlот Гидрохлорнд

3,4 -дихлор-2 - (2-пмпдлзолпн-2-плтпо) -àцетлпнлида в форме белых иголок с т. пл. 203—

205 С. Обрлботкoi гпдрохлорн,in водным раствором карбопатл ttëãðnÿ получают свободное

Основ а н е1С.

Пример 12. 2,6 -Дифтор-2- (2-нмпдазолпп2-и ITno) -лцетлпплпд.

Раствор 5,1 г (0,05 моль) Х,. "-этплсптиомочевины и 10,3 r (0,05 моль) 2,6 -дифтор-2хлорацетанплпда в 200 мл сухого ацетона кипятят 3 ас с обратным холодильником., ля отделения образовавшегося осадка фильтруют еще горячую релкпнонпуlo смесь, Растворяют остаток в горячем ацетоне, и отфильтровывают его сп;е раз. Кристаллизацией остатка на фильтре пз абсолютного этанола получают гпдрохлорид 2,6 -днфтор-2- (2-пмпдазолин-2-плтпо) -апстлнплпда в форме белого микрокрпсталлпчсского поро1пка с т. пл. 205 —206 С. Обработкоп гидрохлорида водным раствором карбоната натрия получают свободное

Основание.

Пример 13. 2,6 -Днбром-2- (2-пмпдазолпн2-илтно) -ацетлнпл11д.

Раствор 3,4 г (0,033 моль) N,N -этнлснтпомочевпны п 11.0 г (0,033 моль) 2,6 -днбром-2:. l0p-апетлпилпда в 300 мл сухого ацетона кипятят 6 час с обратным холодильником. С целью отделе 1пя образовавшегося осадка фильтруют еще горячую реакционную смесь

Кристаллизацией остатка на фильтре пз абсолютногÎ этанола получают гидрохлорид

400092

31

NH — СΠ— < Ег -Х

10

Н ж — Сна, s=ñ ,м — Сна

20

Составитсьв Ф. Михайлипын

Тсхрсд Л. Богданова

Корректоры: Н. Учакина и H. Аук

Редактор 3. Либкина

Заказ 176,:10 Изд. № 39 Тираж 523 Подписное

11Н!111ПИ Государственного комитета Совета Министров ГССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская иаб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

2,6 -дибром - 2- (2-имидазолин-2-илтио) -ацетанилида в форме небольших белых кубов с т. пл. 19б — 200 С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия получают свободное основание.

Пример 14. 2,б -Дпхлор-2- (4-мстил-2-нмндазолин-2-илтпо) -ацстанилид.

Раствор 5,8 г (0,05 моль) 1,2-проп11лс1ггиомочевины и 11,9 г (0,05 моль) 2,2,б -трпхлорацстапилпда в 150 мл сухого ацетона кипятят

4 час с обратным холодильником. После Охлахкдепия реакционной смеси отфильтровывают образовавшийся осадок. Обработкой углем выкристаллизовыва1от остаток на фильтре из абсолютного этанола. Получают гидрохлорид

2,б -днхлор — 2 - (4 - мстил-2-имндазо Iilli - 2-нлтио)-ацстанилида в форме белого аморфного твердого вещества с т. пл. 190 — 191 С, Обработкой гидрохлорида водны..: раствором карбоната натрия получа,от свободное основание.

Предмет нзобретспия

Способ получения 1ipîèçâîäíûх ацетанилида общей формулы где Ri,и R> — одинаковые или разные, водород, галоген или Ci — Сз-алкил, Йз и R4 — водород, либо один из заместителей йз и R4 — С1 — Сз-алкил или оксигруппа, 5 а другой — водород, или их кислотно-аддитивных солей, отличаюи ийся тем, что соединения общей формулы:

15 где Ri и R> имеют. вышеуказанное значение и

Х обозначает галоген, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы:

25 где R: и R< имеют вышеуказанное значение, с последующим выделением целевых соединений известным способом в свободном виде или в виде солей,