Способ получения производных 4-ами но-6,7,8-триал коксихи назол и на

 

О П

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

400098

Союз Советсккзс

Социалистических

Республик

Зависимый от патента Ы

М. Кл. С 07d 51/48

Заявлено 04.Х11.1970 (№ 1499660/23-4)

Приоритет 05.ХП.1969, № 870439, США

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

УДК 547.856.1(088,8) Опубликовано 03.Х.1973. Бюллетень U 39

Дата опубликования описания 11.111.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Ллойд П. Габель (Соединенные Штаты Америки) и Вилльэм P. Й. Симпсон (Новая Зеландия) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4-АМИ Н0-6,7,8-ТРИАЛ КОКСИХИ НАЗОЛ И НА

М-R

25

Предлагается способ получения HOBbtx ttpoизводных хиназолина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Эти соединения, полученные известным в органической химии способом, обладают неожиданными свойствами по сравнению с известными производными хиназолина — 4 — àминоалкилампнохиназолинонами.

Предлагаемый способ получения производных 4-амино-6,7,8-триалкоксихиназолина общей формулы 1 где Y, Yt u Уе могут быть одинаковыми или пазличными и обозначают каждый алкоксигруппу с 1 — 3 атомами углерода;

R u Rt обозначают каждый атом водорода, алкил с 1 — 4 атомами углерода или группы формул а) — СНо(— СН ) „— ОХОз, R„ ! б) — СН (— СН)„— ОХО,; в) — СН (— CH„.) — N =

= (— С! 1, (— С1Ь),— ONO,),, где К вЂ” атом водорода или остаток — (СН.) „,— СН, нлн — (СНе), — ONOg)

n — целое число 1 — 6, преимущественно

3 — 5;

10 т — целое число 0 — 4, у и z — целыс числа 1 — 4 каждое, причем присутствует ми1ни|ально одна и максимально две ннтрогруппы, один из заместителей R u Rt означает атом

15 водорода или алкнл, если другой означает указанную в пункте б группу, в одной из присутствующих в соответствующем случае групп указанного в пункте б рода заместитель R.. имеет значение, отличное от атома водорода;

20 сумма и+и не может быть более 6; сумма n+g не может быть более 7; или R u Rt вместе с атомами азота образуют остаток формулы

-Н Ы- Са(-СН2) — ОМО; где к нмст приведенные значения, 400098

Yl

1Ч-К

Rg и!1-

Кч

ОК, заключается в том, что соответствующее оксисоединеиие 4-амино-6,7,8-триалкоксихиназолина общей формулы 2 где Y, Y! H Yg имеют приведенные значения;

Rq u R! имеют значения, приведенные для

R и RI, однако каждая группа — ONO заменена оксигруппой, подвергают нитрованию. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

Процесс осуществляют при применении обычных нитрующих средств, которые дают ионы питрония. Такими средствами являются, например, азотная кислота в присутствии ангидрида карбоновой кислоты преимущественно с 3 — 8 атомами углерода, нитрат меди в

IIPHCgTCTBHH УКСУСНОЙ KHC 7OTbl, 3 Т3К>1<0 33ОТная кислота в присутствии серной. Процесс предпочтительно вести при помощи азотной кислоты в присутствии ангидрида уксусной кислоты. Целесообразно работать с органическим растворителем, например с низшей карбоновой кислотой, преимущественно с уксусной, или по выбору с избытком ангидрида карбоновой кислоты, если оц является компонентом нитрующсго средства. Процесс взаимодействия ведут при минус 10 — - плюс 50 С, преимущественно нрн 5 — 20 С.

В качестве нитрующсго средства в данном способе прийеня1от, кроме того, смесь подходящего нитрата мстал73 (нитрат натрия. меди или желательно серсбра) и дисло>кнoэ<(1нрного хлорида фосфорной или тиофосфорной кислОты формулы 3. где W означает кислород или серу;

R„. алкил с 1 — 4 атомами углерода, преимущественно этил.

В этом случае процесс ведут преимущественно при 20 — 100 С, причем в качестве растB0pHTcля прил!С11!ИО I !1цетон или ан стон итр ил.

Такой вариант нрсдпоч!н!стен в простейшем случае, например когда R означает водород, RI имеет значение, отличное от указанного в пункте б.

Применяемыс в качестве исходных производные 4-амипо - 6,7,8-триалкоксихиназолина получают, подвергая взаимодействшо соответственно 33мещенные в поло>кении 4 6,7,8-триалкоксих!н!азолины формулы 4

55 !

65 где У, У! и У. имеют указанные значения;

Q означает хлор, бром илп остаток — %7, W означает кислород илн серу;

Z — алкил, фенил или бснзил, с амином формулы 5 где R> и Rl имеют указанные значения.

Способ преимущественно проводят в инертном органическом рас l ворителе, например в бснзî7е, диоксане или изопропаноле. В соответствующем случае можно также применять для этого избыток соединений формулы 5, если Они llpH условиях p03K!lHH !!Вля!Отся жи7кими. 11елесообразно работать при 20 — 150 С, преимущественно при 50 — 100 С, в присутствии связывающего кислоту средства, например карбоната натрия. 6,7,8-Триалкоксихиназолины формулы 4 получают, например, подвергая взаимодействию соответствующее производное 6,7,8-триалкокси;III13ao.7HH - 4 (3H)она с обычным хлорирующим илн бромирующим средством, так!!м как хлорокпсь фосфора или бромокись фосфора.

Полученные 4-хлор- или 4-бром-6,7,8-триалкоксихиназолины при необходимости подверга!от взаимодействию с оксисоединениями и получают оксизамещепные в положении 4

6,7,8-трналкокспхиназол!шы.

Тиозамещенныс в положении 4 6,7,8-триалкоксихиназолгп1ы образу1отся в результате взаимодействия производного 6,7,8-триалкоксихиназолин-4 (3H) -тиона с соответс! ву!о!цим галоидпым соединением.

Пример l. 4-(3-бис-(2-Оксиэтил) аминонропи 7) ампно - 6,7,8-триметоксихипазолиндинитрат.

Л. 2-Лмино-3,4,5-триметоксиметилбензоат.

Смесь 39 r 2-нитро-3,4,5-триметоксиметилбензоата, 100 мл уксусной кислоты и 2,5 г

5%-ного !13.7ладия на угле встряхивают в течение 25 час с водородом при температуре

60 С и под давлением 3,5 кг/см, затем фильтруют и сгущают в вакууме. Полученный остаToI< разделяют на хлористый метилен и избыTOI< p 1CTBOp3 карбопа !.3 113ТрН51. Р3СТВОр хлористого метилена высушивают и сгушают в вакууме и после перегонки обра зова шегося при этом масла (105 C/5><10 — з мм рт. ст) получают в виде масла 2-3мино-3,4,5-триметоксиметилбензоат.

Б. 6,7,8-Триметоксихиназолин-4(3H)-он.

Раствор 24,2 г 2-амино-3,4,5-триметокснметилбензоата в 80 мл 99 /11-ного формамида нагревают в течение 1,25 час с обратным хо400098

25 лодильником. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют 200 мл холодной воды, твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получают 6,7,8-триметоксихиназолин-4 (3H) -он, т. пл. 220 — 222 С.

Б. 4-Хлор-6,7,8-триметоксихиназолин.

Смесь 11,6 г 6,7,8 - триметоксихиназолин4(ЗН)-она и 40 мл хлорокиси фосфора нагревают в течение 20 мин с обратным хîчoдильником. Реакционную массу охлаждают и при 0 С прибавля1от к избытку разбавленного раствора аммиака. Полученну1о смесь встряхивают при 0 С с 350 мл хлороформа, органическую фазу высушивают и затем пропускают через силикагель. После удаления в вакууме растворителя получают 4-хлор-6,7,8-трпметоксихиназолин, т. пл. 110 С.

Г. 4- (3-бис- (2-Оксиэтил) аминопропил).амино-6,7,8-триметоксихиназолин (соединение 2) .

Смесь 6 г 4-хлор-6,7,8-триметоксихиназолина, 4,2 r 3-бис- (2-оксиэтил) аминопропплампна и 3,5 г карбоната натрия нагревают с обратным холодильником в течение 35 мин в 50 мл изопропанола. Реакционную массу отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и кристаллический остаток перекристаллизовывают из этилацетата, причем получают 4-(3бис - (2-оксиэтил) аминопропил) апшо - 6,7,8триметоксихиназолин, т. пл. 142 †1 С.

Д. 4-(3-бис- (2-Оксиэтил) аминопропил) ампно-6,7,8-триметоксихиназолиндинитрат.

Раствор 6,42 г 4- (3-бис- (2-оксиэтиламинопропил) амино - 6, 7, 8-триметоксихиназолина в 30 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют по каплям в течение 6 мин к охлажденной до 3 — 10 С смеси 14,2 мл ангидрида уксусной кислоты и 4,73 мл

90 /О-ной азотной кислоты. После прибавления перемешивают еще 5 мин и полученную массу вводят в 300 мл буферной системы, которая представляет собой молярную смесь (1:1) раствора уксусной кислоты и раствора ацетата натрия. Получеш1ую при этом массу три раза экстрагируют по 200 мл этилацетата, после чего соединенные экстракты промывают при 5 С избытком раствора карбоната натрия, высушивают и выпаривают в вакууме до получения твердого вещества, которое, в сво1о очередь, обрабатывают раствором 3,08 г малеиновой кислоты в 25 мл этанола. После выпаривания полученной при этом смеси в вакууме остается твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают холодным (О С) этанолом, высушивают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 4-(3-бис-(2-оксиэтил) аминопропил) амипо - 6, 7, 8-триметоксихиназолиндинитрат-дималеат, т. пл. 107 С (разложение) .

Пример 2. Лналогично примеру 1 и нрн применении соответствующих исходных продуктов в соответствующих количествах получают следующие соединения: из 4- (6-оксигексил) амино - 6,7,8-триметоксихиназолина, т. пл. 143 †1 С (кристаллизация из этилацетата) синтезируют 4-(6-оксн30

65 гексил) амино - 6,7,8-трпметокспхиназолиннитрат в виде малеата, т. пл. 106 †1 С (кристаллизация из этанола, простого диэтилового эфира); из 4-(5-оксипентнл) амино - 6,7,8-триметоксихиназолина, т. пл. 143 — 144 C (кристаллизация из этилацетата) — 4- (5-оксипентил) амино-6,7,8-трнмстокспхиназолишгитрат в виде малеата, т. пл. 110 С (разложение, кристаллизация путе П1)п011В.чсния простого диэтилОВОго эфира); из 4-(4-оксибутил) амино - 6,7,8-триметоксихиназолина, т. пл. 174 — 174,5 C (кристаллизация из э1н,члцетата) — 4- (4-окснбути.ч) ам1шо6,7,8-триметоксихиназолин1и1трат в виде малеата, т. пл. 114 — 115 C (кристаллизация из метанола, простого диэтплового эфира и перекристаллизация из этанола); из 4-(4-(2-оксиэтил) - 1-пиперазино)-6,7,8триэтоксихпназолина, т. пл. 100 †1 C — 4(4-(2-оксиэтил) — 1-ппнеразино)-6,7,8-триэтоксихиназолиш1нтрат в виде дип1дрохлорида, т. пл. 170 С (разложение); из 4-(5-оксипентпл) амино - 6,7,8-триэтоксихиназолпна, т. пл. !09 в 110,5 С вЂ” 4-(5-окснпентил)амнно - 6,7,8-триэтоксихиназолиннитрат в вндс гидроннтрата, т. пл. 78 — 79 С; из 4- (3-бис - (2-оксиэтил) аминопропил) амино-6,7,8-трпэтоксихиназолша, т. пл. 93—

94 С вЂ” 4-(3-бис - (2-оксиэтил)аминопропил) аыин0-6,/,8-триэтоксихпназолинчннитрат В Виде дигидрохлорнда, т. пл. 130 С (разложение);

4- (3 - 6 u c — (3 - О к с и п р о и и a ) a > I I I I I o 11 p o 11 11, 1 J амино-6,7,8-т1римстоксихиназолиня, т. пл. 117—

118 С вЂ” 4- (3-бис - (3-окснпропил) аминопропил) амино - 6,7,8-триметокснхиназолиндинитрат, т. пл. 120 — 121 С (разложение); из 4-(4-611c- (2-оксиэтил) аминобутил) амино6,7,8-триметоксихипазолина, т. пл. 159—

160 С вЂ” 4- (4-бис- (2-оксиэтил) аминобутнл)амино - 6,7,8-трнметоксихпназолинднннтрат в виде дигидрохлорида (гигроскопнчен); из 4-((4-окспмстнл - 5-окси)пентнл)амино6, 7, 8-триметоксихиназолина, т. пл. 155—

160 C — 4-((4-оксимстил-5-окси) пентил) амино-6,7,8-триметоксихнназолиндинитрат в виде гидро1игграта, т. нл. 114,5 — 115 С; из 4-(Х-метил - Х-(3-бис-(2-оксиэтил) аминопропнл) амино, - 6,7,8-триметоксихиназолина, т. пл. 89 — -91 С вЂ” 4- (Х-метил-N- (3-бис- (2оксиэтил) амннопропил) амино} - 6, 7, 8-трнметоксихиназолиндинитрат в виде фумарата, т. пл. 79 — 81 С; из 4-ди-(2-оксиэтил)амино - 6,7,8-триметоксихиназолина, т. пл. 110 — 113 С вЂ” 4-ди- (2-оксиэтил) амино - 6, 7,8-триметоксихиназолнпдинитрат в виде гндронитрата, т. пл. 121- †1 C (разложение); из 4- (2,3-диоксипропил) амино — 6,7,8-тримстоксихиназолина, т. пл. 185 —,186 C — 4-(2,3дпоксипропил) амино - 6,7,8-триметоксихиназолиндшштрат в виде малеата, т. пл. 139—

140 С;

400098 — N N — CH,(— СН ), — ONO, 30

Предмет изобретения

N-8

В1

Составитель Г. Коннова

Корректор A. Дзесова

Редактор О. Кузнецова

Тсхред Л. Богданова

Заказ 175/17 Изд. № 39 Тираж 523 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но донага изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, нр. Сапунова, 2 из 4-(2-бис - (2-оксиэтил) аминоэтил) амино6,7,8-триметоксихиназолин, т. пл. 153—

154 С вЂ” 4- (2-бис- (2-оксиэтил) аминоэтил) амиII0-6,7,8-триметокснхипазолиндинитрат в виде дигидрохлорида, т. пл. 136 С (разложение).

П р и м с р 3. 4- (3-бис - (2-оксиэтил) ами 10пропил)амино - 6,7,8-триметоксихиназолиндинитрат.

0,95 r 4-(3-бис — (2 - оксиэтил)аминопропил)амино — 6, 7, 8 - триметокснхиназолина суспендпруют в атмосфере азота в растворе

2,82 г диэтилфосфорхлордитиопата в 30 мл сухого ацетона. К полученной при этом смеси прибавляют порциями 2,55 г нитрата серебра, поддерживая температуру 25 — 30 С. Далее реакционную смесь оставляют стоять в течение 1 час при комнатной температуре, полученную резинообразную массу растворяют в метаноле и образовавшийся раствор отфильтровывают, чтобы удалить хлорид серебра.

Фильтрат выпаривают и остаток поглощают

75 мл хлороформа, после чего промывают очень холодным разбавленным раствором гидроокиси аммония. Органическую фазу высушивают и выпаривают, получая целевой продукт, который переводят, как описано в примере 1, в соль дималеата, т. пл. 109,5 †1 С (разложение, перекристаллизация из метанола) .

1. Способ получения производных 4-амнно6,7,8-триалкоксихиназолнна общей формулы где Y, Yi H Y. могут быть одинаковыми нлн р 33,пич вы ми H 0603113 ÷ 310ò кажды Й группу с 1 — 3 атомами углерода;

1 H Rl обознач310т 1<3>K,"lblÉ 3TOII водорода, 3лкил с 1 — 4 атомами углерода или группы формул а) — СН2(— СН ) — GNO2, R2

1 б) — СН2 (— СН) „— GNOME или в) — СН (— СН ),— N = (СН2 (СН2) z ONO2)2 где К вЂ” атом водорода или остаток — (СН2),— СНз или — (СН ) „— ONOg,.

n — целое число 1 — 6, преимущественно

3 — 5;

m — целое число 0 — 4; у — целое число 1 — 4;

z — целое число 1 — 4, причем присутствует минимально одна и максимально две нитрогруппы, один из заместителей R u Rl означает атом водорода или алкил, если другой означает указанную в пункте б группу, в одной из присутствующих в соответствующем случае групп указанного в пункте б рода заместитель R> имеет значение, отличное от атома водорода; сумма и+т не может быть более 6, сумма и+у не может быть более 7, или К и R< вместе с атомом азота образуют остаток формулы где z имеет указанные значения, отличаюи1ийся тем, что соответствующее оксисоединение 4-амино - 6,7,8-триалкоксихиназолина об35 щей формулы

N-R !

R:. го

45 где Y, Yl u Yq имеют приведенные значения;

R> и RI имеют значения, приведенные для

R и Rl, однако каждая группа — ONO2 заменена оксигруппой, подвергают нитрованию с последующим вы50 делением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.