Способ получения производных имидазола

 

О П И С A Н И E 408476

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Сокзз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 49/36

Заявлено 12.I.1971 (№ 1611951/23-4)

Приоритет 13.1,1970, № 2б5б, США

Государственный комитет

Советв Министров СССР но делам изобретений и открытий

УДK 547.781.1.07(088.8) Опубликовано 10.XI1.1973. Бюллетень № 47

Дата опубликования о писания 1.VII.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Эрик Фред Годефруа и Жозефус Лео Шурманс (Бельгия) Иностранная фирма

«Янсен Фармасетика Н.B.» (Бельгия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х ИМИДАЗОЛА

Г)

-1,СН-О-Q

1

CH СН вЂ” 0-11

Аг

Предлагается способ получения производных имидазола, которые являются биологически активными веществами и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения эфиров, заключающийся во взаимодействии алкилгалогенидов с àmoroлятами щелочных металлов. Предлагаемый способ, основа|шый на известной реакции, позволяет получать новые производные имидазола, которые обладают повышенной биологической активностью по сравнению с ближайшими аналогами.

Предлагается способ получения новых производных имидазола, а именно 1-(P-арил+(Rокси) этил) имидазолов общей формулы где Аг — фенил, замещенный 1 — 2 атомами галогена, низшим алкилом, алкоксилом, или 5галоид-2-тиенил;

R — низший алкил, низший алкенил, фенилнизший алкенил, галоидфенил-низший алкенил или низший алкинил, или их солей.

Низший алкил может означать прямую или разве- вленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1 — 8 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, пентил, гексил, гептил, октил; низший алкенил и низший алкинил могут быть ненасыщенными углеводородными остатками, содержащими 3 — 5 атомов углерода, причем ненасыщенные группы примыкают к эфирной

10 связи и содержатся у p-, у- или о-атомов углерода, преимущественно аллилон или пропаргилон; под галоидом понимают атом галогена с атомным весом менее 127, т. е. атом фтора, хлора, брома и йода.

1 Предлагаемые соединения легко получают

О-алкилированием соответствующего а-Агимидазолэтанола общей формулы

25 г,.е М вЂ” щелочной металл;

Аг имеет указанные значения, окснгруппа которого предварительно превра408476

Предмет изобретения

20 сн сн-о-а

L„3

35! Н,ОЧ вЂ” 0-11

Аг

Y — R

Составитель T. Архипова

Техред А. Камышникова

Корректор О. Тюрина

Редактор О. Кузнецова

Заказ 1260/13 Изд. Кз 1194 Тираж 511 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 щена в соль щелочного металла обработкой соответствующим сильным основанием, например амидом или гидридом щелочного металла, соответствующим галогенидом формулы

Y — R где Y — галоид, преимущественно хлор или бром;

R имеет указанные значения.

В качестве растворителей для проведения

О-алкилирования могут применяться ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол и другие; диалкилформамиды, например диметилформамид и диэтилформамид; эфиры, например тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан. Для ускорения процесс можно вести при IloBbiIlIeHHQH температуре.

Полученный имидазол может быть выделен из реакционной смеси в виде свободного основания или, если необходимо, в виде кислой соли обработкой соответствующей кислотой, неорганической кислотой, например галоидводородной (соляной, бромистоводородной или йодистоводородной), серной, азотной, роданистоводородной или фосфорной, органической кислотой, а именно уксусной, пропионовой, гликолевой, малеиновой, молочной, пировиноградной, щавелевой, малоновой, янтарной, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфокислотои, салициловой, п-аминосалициловой, 2-феноксибензойной, 2-ацетоксибензойной кислотой или другой.

П р и мер 1. К нагретой до 50 С суспензии

1,8 ч. гидроокиси натрия в виде 50%-ного раствора в 36 ч. тетрагидрофурана при размешивании прибавляют постепенно 6,6 ч. азотнокислой соли а- (о-хлорфенил) -имидазол-1-этанола в 10 ч. диметилформамида и размешивают при кипении 2 час. Затем в смесь вводят

6,6 ч, гексилбромида и размешивают при кипении еще 16 час. Реакционную массу при размешивании разбавляют 160 ч. эфира. Органическую часть промывают 5 раз водой и подкисляют избытком концентрированной азотной кислоты. Затем прибавляют 160 ч. петролейного эфира и отфильтровывают выделившуюся соль. Соль перекристаллизовывают из смеси этанола и диизопропилового эфира и полу4 чают 1-(о-хлор+ (гексилокси) фенетил) имидазол в виде азотнокислой соли с т. пл. 103,1 С.

Найдено, %: С 55,09; Н 6,58; N 11,64.

Вычислено, %: С 55,20; Н 6,54; N 11,36.

Аналогично получают и другие соединения.

Пример 2. Каждую из кислых аддитивных солей, полученных по примеру 1, превращают в соответствующее основание обработкой разбавленным раствором едкого натра, взятым

10 в небольшом избытке от стехиометрического количества.

15 Способ получения производных имидазола общей формулы где Аг — фенил, замещенный 1 — 2 атомами ra25 логена, алкильной или алкоксильной группой, или 5-галоид-2-тиенил;

R — низший алкил, низший алкенил, фенилнизший алкенил, галоидфенил-низший алкенил или низший алкинмл, 30 или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

40 где M — щелочной металл;

Аг имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

45 где Y — атом галогена;

R имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.