Патент ссср 417427

 

О П И С А Н И Е 4!7427

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства ¹

Заявлено 17.Ч.1972 (¹ 1784782/23-4) 1; 1. С 0 0 99, 02 с присоединением заявки №

Государстве!!но!й комитет

Савета Министров СССР по делам изобретений и аткрьпий

Приоритет

Опубликовано 28.02.74. Бюллетень № 8

Дата опубликования описания 06.08.74

4 11 547."69.07(0!!.8.8) г 01 о! ь! !!зобрете!!!! !

Н. В. Сазо!!ов, T. C. Сафоно" а, !-1. Л. Нерсеся!; и Т. А. Ерофеева

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6,6 -СПИРОБИ (П И Р ИМ ИДО(5,4-u )(1,4)0 1(ÑËÇ È 110 HA-7) о ) 1 .

Л 0

1!1 0

Изобретение касается способа получения производных ранее неизвестной системы спироби- (пиримидо (5,4-b) (1,4) оксазинона-7), которые могут найти применение как биологигески активные соединения или в качестве промежуточных продуктов для синтеза биологически активных соединений.

В литературе не описан способ получения указанной системы, известен лишь способ получения производных 6,7-дигидро-8Н-пиримидо (5,4-b) (1,4) оксазинопа-7 взаимодействием

5-окси-6-аминопиримидинов с а-галогенкарбоновыми кислотами или их эфирами в присутствии этилата натрия в среде спирта.

Согласно изобретению предлагается способ получения производных 6,6 -спироби-(6,7-дигидро-8Н-пиримидо (5,4-b) (1,4) оксазинона — 7), общей формулы 1 где R — водород или низший алкил;

R — хлор, меркаптогруппа, азотсодержащий гетероцикл с 5 — 6 атомами в кольце, который может содержать и другие гетероатомы (азот, серу, кислород);

R" — водород, низший алкил или аралкил.

Предлагаемый способ получения соединений формулы (1) заключается во взаимодействии

5-окси-6-аминопиримидинов с низшим алкиловым эфиром моноброммалоновой кислоты в

l0 присутствии этилата натрия или триэтиламина в среде этилового спирта.

С целью увеличения выхода целевого продукта (I) во взаимодействие с 5-окси-6-аминопиримидинами можно вводить низший ал1s киловый эфир диброммалоновой кислоты. В этом случае реакцию проводят в спирте в присутствии триэтиламина, а спиросоединения (1) образуются с высоким выходом и в достаточно чистом состоянии.

20 Полученные спнросоединения (1), в которых

R — хлор, можно обработать тиомочевиной или соответствующим аминосоединением, например пиперидином или морфолином.

В случае, когда à — атом водорода, полу25 ченпые спиросоединения можно обработать галоидалкплом.

Предлагаемый способ получения производных спиробипирнмидооксазинонов-7 основан па использовании доступных исходных ве

30 ществ, прост и легко выполним. Строение по417427

15

Зо

Пример 2. 6,6 -спироби- (4-хлор-6,7-дигидро-8Н-пиримидо (5,4-b) (1,4) оксазинон-7) .

Раствор 0,01 моль 4-хлор-5-окси-6-амипопиримидина, 0,01 моль триэтиламина, 0,005 моль диэтилового эфира диброммалоновой кислоты в 20 мл абсолютного спирта кипятят 3 час, упаривают досуха, к остатку прибавляют 10 мл воды, растирают, осадок отфильтровывают.

Получают 1,7 г (95,5/9) 6,6 -спироби-(4-хлор6,7-дигидро-8Н - пиримидо(5,4-b) (1,4)-оксазинона-7), т. пл. 295 С (разл.) из смеси 1: 1 спирт-вода, Найдено, % . .С 37,25; Н 1,30; Cl 19,63; N

23,72.

С) i H4C12N804 °

Вычислено, %, С 37,2; Н 1,36; Cl 19,97; N

23,67.

Пример 3. 6,6 -спироби-(2-метил-4-морфолино-6,7-дигидро - 8Н вЂ” пиримидо(5,4-о) (1,4)оксазинон-7) .

Смесь 0,42 г (1,09 ммоль) 6,6 -спироби-(2метил-4-хлор-б,7-дигидро-8Н - пиримидооксазинона-7) и 0,4 r (4,36 ммоль) морфолина в

15 мл н-бутилового спирта кипятят в течение

1,5 час, охлаждают, осадок отфильтровывают.

Получают 0,5 г (94,5%,) 6,6 -спироби-(2-метил4-морфолинопиримидооксазинона-7), т, пл.

) 300 С (из диметилформамида).

Найдено, %. С 52,33; Н 5,15; N 22,97.

С2 H24N808.

Вычислено, %. .С 52,05; Н 4,98; N 23,13. лученных соединений доказано данными элементарного анализа и ИК- и ПМР-спектрами.

Пример 1. 6,6 -спироби- (2-метил-4-хлор6,7-дигидро-8Н вЂ” пиримидо (5,4-b) (1,4) оксазинон-7) .

А. Раствор 0,01 моль 2-метил-4-хлор-5-оксиб-амипопиримидина, 0,01 моль триэтиламина, 0,005 моль диэтилового эфира диброммалоновой кислоты в 20 мл абсолютного спирта кипятят 3 час, упаривают досуха, к остатку прибавляют 10 мл воды, растирают, осадок отделяют. Получают 1,9 r (100%) 6,6 -спироби-(2метил-4-хлор-6,7-дигидро - 8Н - пиримидо (5,46) (1,4) оксазинона-7), который кристаллизуют из смеси спирт-вода (2: 1), т. пл. 290 С (разл.) ..

Найдено, %. С 40,86; Н 2,2; Cl 17,81; N

21,42.

C > a H 8C 12N8O4

Вычислено, %. С 40,75; Н 2,1; Cl 18,51; N

21,94.

Б. Раствор 0,01 моль 2-метил-4-хлор-5-оксиб-аминопиримидина, 0,01 моль триэтиламина (или 0,01 г. ат натрия), 0,01 моль диэтилового эфира броммалоновой кислоты в 20 мл абсолютного спирта кипятят 5 час, спирт упаривают досуха, остаток промывают 10 мл воды, а затем эфиром (60 мл) . Получают 1,3 г (68,4%) вещества, которое кристаллизуют из смеси спирт-вода (2: 1), т. пл. 290 С (разл.).

По ИК- и УФ-спектрам соединение идентично полученному по способу А.

Пример 4. 6,6 -спироби-(4-морфолино-6,7дигидро — 8Н - пиримидо-(5,4-b) (1,4)оксазинон-7) .

Смесь 0,64 r (1,8 ммоль) 6,6 -спироби-(4хлор-б,7-дигидро-8H - пиримидооксазинона-7), 0,63 r (7,2 ммоль) морфолина в 10 мл и-бутилового спирта кипятят 3 час, охлаждают, осадок отфильтровывают. Получают 0,8 г (97,2% ) б,б -спироби- (4-морфолинопиримидооксазинона-7), т, пл. )300 C (из смеси 1: 1 диметилформамид-вода) .

Найдено, %. С 49,86; Н 4,32.

C19H2ÎN806.

Вычислено, %. С 50,0; Н 4,42.

Пример 5. 6,6 -спироби-(2-метил-4-пиперидино-6,7-дигидро-8Н - пиримидо (5,4-О) (1,4) оксазино -7) .

Смесь 0,7 г (1,8 ммоль) 6,6 -спироби-(2-метил-4-хлор-6,7-дигидро-8Н - пиримидооксазинона-7), 0,6 r (7,2 ммоль) пиперидина в 10 мл бутанола кипятят 2 час, охлаждают, осадок отфильтровывают. Получают 0,68 г (89,4%)

6,6 -спироби- (2-метил-4 - пиперидинопиримидооксазинона-7), т. пл. ) 300 С (и-бутиловый спирт) .

Найдено, %. С 57,14; Н 5,79; N 23,15.

С23Н28М804.

Вычислено, % . .С 57,48; Н 5,87; N 23,32.

Прим ер 6. 6,6 -спироби-(4-меркапто-6,7дигидро - 8Н вЂ” пиримидо (5,4-О) (1,4) оксазинон-7) .

Смесь из 1 г 6,6 -спироби-(4-хлор-6,7-дигидро-8Н-пиримидооксазинона-7) и 2 г тиомочевины в 50 мл абсолютного спирта с небольшим количеством иодистого калия кипятят

7 час. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают спиртом и водой. Получают

0,56 г (57% ) б,б -спироби- (4-меркаптопиримидооксазинона-7), т. пл. 300 С (переосаждают разбавленной НС1 из раствора NaOH).

l-lайдено, 9 : С 37,80; Н 2,0; N 23,61; $17,85.

С» H8N804S2.

Вычислено, % . С 37,70; Н 1,72; N 23,98; $

18,30.

П р имер 7. 6,6 -спироби-(2,8-диметил-4хлор-6,7-дигидро-8Н - пиримидо(5,4-b) (1,4)оксазипон-7) .

К раствору метилата натрия из 0,15 г (5,2 мг-ат) натрия в 20 мл метилового спирта прибавляют 1 г (2,6 ммоль) 6,6 -спироби-(2-метил-4-хлор-б,7-дигидро - 8Н вЂ” пиримидооксазинона-7) и 1 мл иодистого метила, полученный раствор кипятят 3 час, упаривают досуха, осстаток промывают водой. Получают 0,85 г (79% ) б,б -спироби- (2,8-диметил-4-хлор-6,7-дигидро-8Н-пиримидооксазинона-7), т. пл. 202—

203 С (из смеси 1: 1 вода-метанол).

Найдено, %. С 43,82; Н 3,01; Cl 16,95; N

20,41.

С 8Н лС12К804.

Вычислено, %. С 43,81; Н 2,94; Cl 17,25; Y

20,44.

417427

Предмет изобретения

Составитель Ф. Михайлицын

Техред Г. Васильева

Редактор К. Вейсбейн

Корректор О. Тюрина

Заказ 1563/4 Изд. № 1327 Тираж 506 Подписнос

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Рау.шская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения производных 6,6 -спироби- (пиримидо (5,4-b) (1,4) оксазинона-7), общей формулы 1 и

l где R — водород или низший алкил;

К вЂ” хлор, меркаптогруппа, азотсодержащий гетероцикл с 5 — 6 атомами в кольце, который кроме атома азота может содержать другие гетероатомы (азот, кислород, серу);

R" — водород, низший алкил, аралкил, отличающийся тем, что соответствующий

5-окси-6-аминопиримидин обрабатывают низшим алкиловым эфиром броммалоновой кислоты в присутствии основного агента, например триэтиламина или этилата натрия, в среде органического растворителя, например

10 спирта, и полученное при этом соединение выделяют или в случае получения соединения, где R — хлор, подвергают взаимодействию с тиомочевиной или с соответствующим аминосоединением, например морфолином или пипе15 ридином, или в случае получения соединения, где R — атом водорода, с галопдалкилом известными приемами.