Способ получения пентациклических соединений

 

420I66

E О П

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (51) М.Кл. С 07с 87/40 (22) Заявлено 25.11.69 (21) 1382945/1709437/23-4 (32) Приоритет 29.08.69 (31) 854270 (33) (США)

Опубликовано 15.03.74. Бюллетень М 10

Дата опубликования описания 26.11.74.

Государственный комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Чарлс Фердинанд Хюбнер (США)

Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

20

hi а1КА))т

Е<-, 1

Настоящее изобретение относится к получению новых, не описанных в литературе пен тациклических соединений, например 4в, Яв, Яс, 8d-тстрагидродибензо- ) а,f) -циклопропа(с, d)-пепталеновых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

В литературе описан способ получения

10-замещенных дибензоциклогепт адиенов, которые являются фармакологически активными соединениями и поэтому могут быть использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении 4,в, 8в, 8с, 8d-тетрагидродибензо(а, f)-циклопропа-(с, d)-пенталеновых соединений, которые обладают высокой фармакологической активностью.

Согласно изобретению описывается способ получения пентациклических соединений общей формулы где Ph) и Ph2 — замещенный или незаме щенный 1,2-фениленовый остаток;

alk — низший алкиленовый остаток;

Am — первичная или вторичная аминогруппа, R, — водород, этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, алифатнческий, аралифатический или ароматическии остаток;

R и Кз — водород, свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир

)о оксигруппа или алифатический остаток, или их производных, заключающийся в том, что в соединении общей формулы

R где Ph), Ph2, R» R2 и R3 — имеют указанные значения;

Х вЂ” (изоцианато- или этерифицированная в сложньш эфир карбоксиамино-) — низшая алкилгруппа; переводят указанный остаток Х в группу формулы — alk — Am; где: a}k u Am — имеют указанные знач"ния, известным способом, гидролизом, с посзо ледующим выделением целевого продукта из420166

Г

l0

15 со

65 вестным способом в свободном виде или пееводом его в соответствующее производное р по азоту, например ацил, окись, четвертично л аммониевое соединение или соль, в виде рацемата или оптически-активного антипода.

1,2-фениленовые остатки Ph и Ph могут содержать в остающихся четырех положениях один или несколько, преимущественно один или два, одинаковых или разных заместителей например таких, как метил, этил, н-про7 пил, изопропил, н-бутил или изобутил; свободный, этерифицированный в простой или сложный эфир гидроксил или меркаптогруппа, метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси- н-бутилокси- или изобутилоксигруппа, ме1 тилмеркапто- или этилмеркаптогруппа, ацетилоксигруппа, фтор, хлор или бром, трифторметил, нитро-, амино-, в частности динизший алкиламиногруппа, например диметиламиноили диэтиламиногруппа или ацетил, пропионил или пивалоил; или метилсульфонил или этилсульфонил.

Низшая алкиленовая группа а11 означает метилен, 1,1- или 1,2-этилен или 1,1- 1,2-, 2, -, 22 или 1,3-пропилеи, а также 1,1-, 1,2-, 2,2-, 2- 1 32,3- или 1,4-бутилен.

Аминогруппа Am представляет собой первичную, преимущественно вторичную аминогруппу, содержащую преимущественно один заместитель алифатического характера или же один заместитель ароматического харакгера. Такими аминогруппами, например являются метиламино-, этиламино-, изобутиламино-, циклоалкиламино- или циклоалкил- низший алкиламиногруппа с 3 — 7 циклическими звеньями, например циклопропиламино-, циклопентиламино-, циклогексиламино- или циклопропилметиламиногруппа, арил-низший алкиламино-, ариламиногруппа, где арил означает фениленовый остаток, который может быть замещен также как и указанные группы

Ph(и Phg.

Алифатические остатки R, R или Rq представляют собой аллил, причем эти остагки могут содержать функциональные группы, например, свободные, этерифицированные в простой или сложный эфир гидроксильные группы, первичные, вторичные или третичные аминогруппы и/или кетогруппы в качестве заместителей. Замещенными алифатическими остатками являются, например, окси-, метокси-, этокси-, хлор-, диметиламино-, карбоксиили карбометокси-метил, формил, карбокспили карбо-низший алкоксил, например кароометокси- или карбоксил, 1- или 2-(окси, метокси-, этокси-, хлор-, диметиламино-, карбокси- или карбометокси)-этил или -пропил, или ацетил, или пиваллоил.

Аралифатическим или ароматическим остатком R является например арил-низший алкил, арил-низший алканоил или арилоксинизший алкил или арил, где арил означает фениленовый остаток, который может быль замещен так же, как и группы Ph и Ph, например бензил или 1- или 2- ; бензоил или фенилацетил; и-оксибензил; фенил; толил, анизил, галогенфенил, нитрофенил, аминофенил или ацетилфенил.

Остаток R означает преимущественно водород, галоид, низший алкил, окси-низший алкил, Am-низший алкил, карбоксил, карбо-низший алкоксил, а каждый из остатков Rq и R означает преимущественно водород, низший алкоксил, галоид, низший алкил- окси-низший алкил, галоген-низший алкил, например, трпфторметил, карбоксил или карбо-низший алкоксил.

Этерифицированная в сложный эфир карбоксиамино-низшая алкилгруппа означает карбо-низший алкоксиамино-низшую алкиловую группу.

Исходные изоцианаты и уретаны можно гидролизовать, например водными минеральными кислотами или гидроокисями щелочных металлов.

Полученные соединения можно общеизвестными способами переводить друг в друга.

Так например, полученные первичные амины можно ввести в реакцию с реакционноспособными сложными эфирами спиртов, при чем получают аминосоединения. Полученные вторичные или первичные амины можно путем обработки кислотными галогенидами или ангидридами также ацилировать. Полученные ацильные соединения можно, например путем воздействия кислотами или гидроокисями щелочных металлов гидролизовать или, например путем воздействия простыми или комплексными гидридами легких металлов, восстанавливать.

Далее нитрогруппы можно ввести в ароматические остатки, например обработкой азотной кислотой в присутствии серной кислоты, или >ке путем пиролиза нитратных солей преимущественно в кислой среде. Имеющиеся нитрогруппы можно восстанавливать водородом в момент выделения.

Полученные оксисоединения, где R — окси-низший алкильный остаток, можно этерифицировать в простой и/или сложный эфир известными методами.

Полученные кислоты можно этерифицировать в сложный эфир путем обработки спиртами в присутствии сильной кислоты, например vëoðèñòîâîäîðîäíîé, серной, бензолсульфокислотой или п-толуолсульфокислотой, а также соответствующих конденсирующи i средств, например дициклокарбодиимида, или диазосоединений. Полученные сложные эфиры можно в присутствии кислых или основных средств, например минеральных кислот или комплексных кислот тяжелых металлов, а также карбонатов щелочных металлов или алкоголятов щелочных металлов, гидролизовать или переэтерифицировать в сложные эфиры.

Общеизвестным способом полученную кислоту можно декарбоксилировать, например путем пиролиза в отсутствие или в присутствии катализатора или перевести ее в соль. Полученные изомерные смеси можно общеизвест4201

5 ным способом, например фракционированной дестилляцией или кристаллизацией и/или хроматографией, разделить на отдельные изомеры. Рацемические продукты (либо содержащие ассиметрический атом углерода, либо нет) можно расщеплять на оптические антиподы, например d- или l-винной кислотой, разделением смеси, например фракционировацной кристаллизацией, или освобо>кдениехг аliтиподов из отдельных солей.

Указанные реакции проводят общеизвестными способами, например в присутствии разбавителей, или без них преимущественно таких, которые являются инертными по отношению к реагентам и могут их растворить и/или катализаторов, конденсационных или нейтрализирующих средств, если необходимо в атмосфере инертного газа, например азота, при охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении.

Пример 1. Смесь, состоящую из 8 а

8d-изоцианатометил-4Ь, BЬ, Bс, Bd-тетрагидродибензо (а, f) циклопропа (с, d) пенталена.

25 мл воды, 25 лл метанола и 1,5 г гидроокиси натрия перемешивают в течение 2 час при

60, оставляют стоять на ночь при комнатной температуре и выпаривают при пониженном давлении: Концентрат экстрагируют диэтил»вым простым эфиром, экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве горячего этанола, раствор охлаждают, подкисляют хлористоводородной кислотой в этаноле и отфильтровывают полученный осадок. Получают таким образом

8d-аминометил-4Ь, BЬ, Bс, 8d-тетрагидродибензо (а, f) циклопропа (с, d) пенталенгидрохлорид, который плавится при температуре выше 290 .

Раствор 8 г Bd-бромметил-4Ь, BЬ, Bс, Bd-тетрагидродибензо(а, f) циклопропа(с, d) пенгалена в 50 лл 1,2-диметоксиэтана добавляют порциями к 6 г цианата серебра в виде мелкого порошка, смесь перемешивают в течение

25 гас при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают под пониженным давлением. Получают аким образом 8d-изоцианато-метил-4Ь, 8Ь, 8с, 8d-тетрагидродибензо (а, f) циклопропа (с, d) пентален.

Пример 2. По способу, описанному в предыдущем примере, получают следующие соединения:

8d-(1-аминоэтил)-4b, 8b, Bс, Bd-тетрагидродибензо (а, f) циклопропа (с, d) пенталенгидрохлорид, т. пл. 280 — 282 ;

Bd-метиламинометил-4b, Sb, Bс, Bd-тетрагидродибензо (а, f) циклопропа (с, d) пснталенгидфрохлорид, т. пл. 264 — 265 (с разложением) после перекристаллизации из этанола;

8d-циклопропилметиламинометил-4Ь, BЬ, Bс, Bd-тетрагидродибензо (а, f) циклопропа (с, д)пенталенгидрохлорид т. пл. 247 — 250, причем для получения последних двух соедине!

О !

>3

66

6 ний используют соответствующие замешенные уретановые исходные материалы.

Пример 3. Смесь, состоящую из 5 г

8d-метиламинометпл-4Ь, 8b, Bс, Bd-тетрагидродибензо (а, f) циклопропа (с, d) пенталена и

15 г льда добавляют по каплям, при перемешивании к 2,0-1 зг.г 1 г сусггого ангидрида. Через 10 ггин после добавления уксусного ангидрида, реакциогпгую смесь доводят посредством

40%-ного водного раствора гидроокиси натрия до основной реакции, полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из метанола. Получают таким образом N-ацетил-Bd-метиламинометил-4Ь, BЬ, Bс, Bd-тетрагидродибензо(а, f)-циклопропа (с, !г)пентален, который плавится при 150—

252 .

Предмет изобретения

Способ получения пентациклических соединений общей формулы:

a 1k Alii где Phi u Phq — замещенный или незамещенный 1,2-фениленовый остаток:

alk — низший алкиленовый остаток;

Am — первичная или вторичная аминогруппа;

Ri — водород, этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, алифатический, аралифатический или ароматический остаток;

Rz и Кз — водород, свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или алифатический остаток, или их производных, от.ггггчающиг1ся тем, что в соединении общей формулы г,,я

Phi где Phi, Р!г, Ri, Rq u Rq — имеют указанные значения; Х вЂ” (изоцианато- или этерифицированная в сложный карбоксиамино-) — низшая алкилгруппа, переводят указанный остаток Х в группу формулы — alk — Am, где аИ и Am — имеют указанные значения, путем гидролиза с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или переводом его в соответствующее производное по азоту, например ацил, окись, четвертичное аммониевое соединение или соль, в виде рацемата или оптически-активного антипода.