Способ получения сульфонамидопиримидина или его соли
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (ii) 422154
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 30.12.68 (21) 1292821/31-16/
/1735188/23-4 (32) Приоритет 30.12.67 (31) P 1695855.7 (33) ФРГ
Опубликовано 30.03.74. Бюллетень ¹ 12 (51) М. Кл. С 07d 51/44
Государственный комитет
Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытии (53) УДК 547.853.7.07 (088.8) Дата опубликования описания 1.11.74 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Клаус Гутше и Эберхард Шредер (ФРГ) Иностранная фирма
«Шеринг АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
СУЛЬФОНАМИДОП И РИМИДИ НА ИЛ И ЕГО СОЛИ
Изобретение относится к области получения новых производных сульфонамидов, в частности к способу получения сульфонамидопиримидина или его соли, который может быть
П
A-g -У-Х -QP.-Хна, -Ъ -2-, 1, 1
К
Rq
Кз — остаток циклического или нециклического углеводорода с 1 — 8 углеродными атомами, который может включать один или несколько атомов кислорода; R3 также может
10 быть фенилом, замещенным галогеном, алкокси- или алкилмеркаптогруппой;
А — моно- или бициклическпй остаток арила, гетероциклическое кольцо или аралифатический остаток.
15 Способ получения соединения формулы 1 заключается в том, что соединение общеи формулы 11
20 или его соли, где Х и W — одинаковые или различные и представляют собой атом кислорода или серы, или непосредственную связь;
Y — остаток низшего алкила;
R, R>, Ке — одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, или атом галогена, группу низшего алкила, низшую алкокси-, низшую алканокси-, бензолокси-, циклоалкилгруппу с 5 — 6 углеродными атомами, низшую алкилмеркапто-, низшую алкилсульфинил-, низшую алкилсульфонилгруппу, фен ил, низшую ацилокси-, низшую ацильную, бензоилоксигруппу, группу бензоила, трифторметильную группу, групуп нитрила, нитро-, низшую ациламидо- или амидокарбонильную группу;
Z — водород или низший алкил; использован в фармацевтической промышленности.
Предлагается основанный на известной реакции способ получения сульфонамидопиримидина общей формулы 1
1З П
II i
R — А — М- С- Y-X ВОфН
4 (К, Х Д
422154
202
229
260
261
127
108
130
148
192
208
Точка плавления, С
Соединение
169
235
194
196
237
184
185
185
205
172
168
162 б5
168 где R, RI, К, А, Z, Y и Х имеют вышеуказанные значения, как таковое или в виде натриевой соли, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш где W и R имеют вышеуказанные значения;
1 — хлор, триалкиламмониевая-, нитроамино-, цианамино- или низшая алкилсульфонильная группа, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соль известными приемами.
Предлагаемый способ позволяет получать новое соединение, обладающее повышенной биологической активностью по сравнению с известным аналогичным соединением 2-бензолсульфонамидо - 5 - метоксиэтоксипиримидином.
Пример 1. 33 г натриевой соли 3-трифторметиланилида 4-аминосульфенилфенилуксусной кислоты и 16 г 2-хлор-5-изобутилпиримидина растворяют в 300 мл диметилформамида и перемешивают 3 час при температуре 150 С, Затем диметилформамид отгоняют, а остаток перемешивают с 500 мл воды. Осадок отжимают и перекристаллизовывают в этаноле. Получают 26 r 3-трифторметиланилида 4- (5-изобутилпиримидила-2) -сульфонамидофенилуксусной кислоты с т. пл. 115 С.
Аналогично примеру 1, применяя соответствующие исходные вещества получают соединения, приведенные ниже.
2-Метокси-5-хлоранилид - 4-(5этоксипиримидинил - 2) -сульфонамидофенилуксусной кислоты
2,6-Дихлоранилид 4- (5-изобутилпиримидинил - 2) — сульфонамидофенилуксусной кислоты
3-Хлоранилид 4- (5-н-.пропоксипиримидинил - 2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метил-5-хлоранилид 4- (5этилпиримидинил — 2) — сульфонамидофенилуксусной кислоты
3-Хлоранилид 4-(5-изобутилпиримидинил - 2 - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлоранилид 4- (5-нпропоксипиримидинил - 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
3-Хлор-4-метоксианилид 4- (5-ипропоксипиримидинил - 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлор анилид 4- (5этилпиримидинил - 2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
3-Ацетиланилид 4-(5-изобутилпиримидинил - 2) — сульфонамидофенилуксусной кислоты
3-Ацетиланилид 4- (5-метилпиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метил-5-хлоранилид 4- (5-изопропилпиримидинил - 2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты
3-Трифторфениланилид 4- (5изопропилпиримидинил - 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлор анилид 4- (5изопропилпиримидинил - 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метил-5-хлоранилид 4-(5-изобутилпиримидинил - 2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты
3-Хлор-4-метиланилид 4-(5-изопропоксипиримидинил - 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Хлор-6-метиланилид 4-(5-изобутилпиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метил-3-хлоранилид 4- (5-изопропоксипиримидинил - 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
3-Хлор-4-метоксианилид 4- (5изопропоксипиримидинил-2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Хлор-6-метил анилид 4- (5-изопропоксипиримидинил — 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
Анилид 4-(5-и-бутоксипиримидинил -2) - сульфонамидо+ фенилпропионовой кислоты
4-Хлоранилид 4-(5-изопропоксипиримидинил-2) — сульфонамидо — р - фенилпропионовой кислоты
2-Метокси-5-хлоранилид 4- (5изопропоксипиримидинил-2)— сульфонамидо — P - фенилпропионовой кислоты
2-Метил-4-хлоранилид 4- (5-изопропоксипиримидинил - 2)сульфонамидо — P - фенилпропионовой кислоты
422154
248
236
220
198
207 10
206
230
225
197
244 20
236
177
198
211
163
173
233
230
217
243 40
196
239
213
110
183
179
154
161
235
189
160
225 65
300
4-Хлоранилид 4-(5-метилпиримидинил-2) — сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлор анилид 4- (5метилпиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
Анилид 4- (5-изопропоксипиримидинил-2) — сульфонамидо-Pфенилпропионовой кислоты
4-Хлоранилид 4-(5-изобутилпиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5изобутилпиримидинил - 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
Анилид 4- (5-метилпиримидинил - 2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-метил-5-хлоранилид 4- (5-изопропоксипиримидинил - 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
4-Метоксианилид 4- (5-изопропоксипиримидинил) -2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлоранилид 4- (5изопропоксипиримидинил-2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5метоксипиримидинил - 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метил-5-хлоранилид 4- (5-метоксипиримидинил - 2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлоранилид 4- (5метоксипиримидинил - 2)сульфонамидофеноксиуксусной кислоты
2-Фтор-5-метиланилид 4-(5-изобутилпиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метил-5-изопропиланилид 4(5 - изопропоксипиримидинил - 2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты
4-Хлор-2,5-диметоксианилид 4(5-метоксипиримидинил - 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты р-Нафтиламид 4- (5-метоксипиримидинил — 2) — сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлор анилид 4- (5циклогексилоксипиримидинил2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Аминокарбониланилид 4-(5изобутилпиримидинил — 2)— сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метил-5-хлоранилид 4- (5-циклопентилпиримидинил — 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
5-Метилизоксазолил-2-амид 4(5 - пзопропокспппримидинил-2) — сульфонамидофенилуксусной кислоты
3-Метилизоксазолил-5-амид 4(5 - изопропоксипиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
5-Фенилтиодиазолил -(1,2) - 3амид 4-(5-изобутилпиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Хлор-5 - трифторметиланилпд
4- (5 - метоксипиримидинил2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Хлор-5 - трифторметиланилид
4- (5 - изобутилпиримидинил2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
4-Ацетиламиноанилид 4-(5-изопропоксипиримидинил — 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Трифтормстиланилид 4-(5-метилпиримидинил — 2) — сульфонамидофенилуксусной кислоты
2,5-Диметокси-4-хлоранилид 4(5 - изопропоксипиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2,4-Диметокси - 5 - хлоранилид
4 — (5-изопропоксипиримидинил-2) — сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метиланилид 4- (5-метоксипиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлоранилид 4- (5изоамилоксипиримидинил-2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метил-5-хлоранилид 4- (5-изоамилоксипиримидинил - 2)— сульфонамидоуксусной кислоты
2-Хлор-5 - трифторметиланилид
4 - (5-изоамилоксипиримидинил - 2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Аминокарбониланилид 4-(5изопропоксипиримидинил-2)— сульфонамидофенилуксусной кислоты
422154
245
142
193
196
102
216
186
187
173
211
245
190
274
176
213
120
206
199
198
193 40
165
206
216
184
229
148
127
217
206 go
103
106
218
2-Хлор-5 - трифторметиланилид
4-(5 - циклогексилоксипиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метил-5-хлоранилид 4-(5-циклогексилоксипиримидинил-2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
Р-Нафтиланилид 4-(5-изопропоксипиримидинил — 2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Бензолокси-5 - хлоранилид-4(5 - изобутилпиримидинил2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Бензилокси-5-хлоранилид 4(5 - изопропоксипиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Алилокси-5 - хлоранилид - 4(5-изобутилпиримидинил - 2) сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Алилокси - 5 - хлоранилид-4(5-изопропоксипиримидинил2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлоранилид 4- (5метоксиэтоксипиримидинил2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Этокси-5-хлоранилид 4- (5изобутилпиримидинил - 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Этокси-5-хлор анилид 4- (5изопропоксипиримидинил — 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси - 5 - хлоранилид-4(5-циклокситилпиримидинил2) -сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлор анилид 4- (5-иамилпиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метил-5-хлор анилид 4- (5-намилпиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлоранилид 4- (5циклогексилпиримидинил - 2)— сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метил-5-хлоранилид 4-(5-циклогексилпиримидинил - 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлорбензиламид 4(5 - изобутилпиримидинил-2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
5 - Метоксипиримидинил - 2имид 4-(5-изобутилпиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5-ибутилпиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлор - P - метиланилид 4- (5-изопропоксипиримидинил - 2 - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлор - N - метиланилид 4- (5-изобутилпиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2,5-Диметокси-5-хлоранилид 4(5 - изобутилпиримидинил-2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
Тиазолил-2-амид 4-(5-метоксипиримидинил - 2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
Тиазолил-2-амид 4-(5-изобутилпиримидинил - 2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2,4-Диметокси-5-хлоранилид 4(5 — изобутилпиримидинил2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2,4,6-Триметиланилид 4- (5-изопропокси пири мидинил — 2)— сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-4-хлор — 5 - метиланилид 4-(5-изобутилпиримидинил — 2) - (феноламинофенилуксусной кислоты
2-Этокси-5-метиланилид 4-(5изопропоксипиримидинил — 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлоранилид 4- (5фенилпиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метил-5-хлоранилид 4- (5-фенилпиримидинил - 2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-фторбензиламид 4(5 - изобутилпиримидинил2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-фтор - N - метилбензиламид 4- (5-изобутилпиримидинил - 2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлор — N - метилбензиламид 4-(5-изобутилпиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-метиланилид 4- (5изобутилпиримидинил — 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
422154
2-Метокси-5-фторанилид 4- (5изобутилпиримидинил - 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Этокси-5-хлоранилид 4- (5изобутилпиримидинил - 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-метиланилид 4- (5изобутилпиримидинил - 2)сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-фторанилид 4- (5изобутилпиримидинил — 2)— сульфонамидофенилуксусной кислоты
2-Метокси-5-хлорбензиламид 4(5 - изобутилпиримидинил2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты
193
166
106
Пример 2. 30 г 2-метокси-5-хлоранилида
4- (5-изобутилпиримидинил-2) — сульфонамидофенилуксусной кислоты растворяют вместе с
2,5 г гидрата окиси натрия в 100 мл метилгликоля. Отфильтрованный прозрачный раствор затем разбавляют 500 мл изопропанола и выпавшую соль отфильтровывают, промывают изопропанолом и сушат при 100 C. Получают 30 г натриевой соли 2-метокси-5-хлоранилида 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты с т. пл.
238 С.
Пример 3. Аналогично примеру 87 получают из 2-метокси-5-хлоранилида 4-(5-изопропоксипиримидинил - 2) — сульфонамидофенилуксусной кислоты с гидратом окиси натрия натриевую соль с т. пл. 248 С.
Пример 4. 5 г 2-метокси-5-хлоранилида 4- (5-изобутилпиримидинил-2) -сульфонамидофенилуксусной кислоты растворяют в
100 мл горячей воды с добавкой раствора аммиака. Затем добавляют раствор, состоящий из 400 мг гидрата окиси кальция в 100 мл
Н О. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки при 100 С полученная таким способом кальциевая соль плавится при 280 С. Выход 4,1 г.
Пример 5. 5 г 2-метокси-5-хлоранилида
4-(5-циклогексилпиримидинил - 2) - сульфонфенилуксусной кислоты растворяют в 100 мл этанола с добавкой раствора, состоящего из
1,5 r н-бутилбигуанидина в этаноле. Полученный раствор упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из бензола. Получают бигуанидиновую соль упомянутого соединения; т. пл. 163 С, выход 3,5 г.
Пример 6. Из 5 г 2-метокси-5-хлоранилида 4- (5-метоксиэтоксипиримидинала-2) -сульфонамидофенилуксусной кислоты получают с этаноламином, аналогично примеру 4, выделяют 3 r соли этаноламина; т. пл. 145 — 148 С.
Предмет изобретения
Способ получения сульфонамидопиримидина общей формулы 1
О
R II Х, А-Н- С-7-Х Ы -МН - - "-Ц.
Х или его соли, где Х и Ж вЂ” одинаковые или различные и представляют собой атом кислорода или серы, или непосредственную связь;
Y — остаток низшего алкила;
15 R, R>, R — одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или атом галогена, группу низшего алкила, низшую алкокси-, низшую алканокси-, бензилокси-, циклоалкилгруппу с 5 — 6 атомами углерода, 20 низшую алкилмеркапто-, низшую алкилсульфинил-, низшую алкилсульфонилгруппу, группу фенила, низшую ацилокси-, низшую ацильную, бензоилокси-, бензоил, трифторметилгруппу, группу нитрила, нитро-, низшую ацил25 амидо- или амидокарбонильную группу;
Z — атом водорода или низшии алкил;
R> — остаток циклического или нециклического углерода с 1 — 8 углеродными атомами, который может включать один или несколько
30 атомов кислорода; R также может быть фенильной группой, замещенной галогеном, алкоксигруппой или алкилмеркаптогруппой;
А — моно- или бициклический остаток арила, гетероциклическое кольцо или аралифа35 тический остаток, о тли ч а ю щий с я тем, что соединение общей формулы II
В. 0
40 ц,--А — Ъ вЂ” С вЂ” Х
1I, 1
J где R, R>, R, А, Z, Y и Х имеют вышеуказан45 ные значения, как таковое или в виде натриевой соли подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111
50 где W u Rs имеют вышеуказанные значения, I — атом хлора, триалкиламмониевая, нитроамино-, цианамино- или низшая алкилсульфонильная группа, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соль известными приемами
