Способ получения пиридо[2,3-ь] [1,5] тиазепиноновпредлагается способ получения пиридо [2,3-й] [! 1,5]тиазепиионов, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ.в литературе нет сведений о получении производных указанной гетероциклической сисгемы. известны лишь производные пиримидо [i2,5-&] ['1,5] тиазепинона, способ получения которых основан на реакции 5- амино-6-меркаптопиримидинов с хлорангидридом р- бромпропионовой кислоты с последующей циклизацией образующихся при этом 5-(р-бромпропионил) амино-6- меркаптопиримидинов и пиримидотиазепины.оказалось, что этим методом нельзя получить пиридотиазепиноны, так как реакция 2-меркапто-з-аминопиридинов с хлорангидридом р- бромн|ропионовой кислоты протекает одновременно по аминои меркаптогруппе, в результате чего образуются соединения, от которых не удается перейти к пиридотиазепинонам.предлагается способ получения ииридо [2, 3-6] [1,5]тиазепинонов общей формулы 1ri , , i ^',n—<где r — водород, алкоксил или галоид;ri — водород или алкил. способ заключается в том, что 2-меркапто- 3-аминопиридин общей формулы 2in'h,sh1015где r имеет указанные значения, нодвергают взаимодействию с р-галогеналкановой кислотой в среде растворителя, например спирта, в присутствии гидроокисей щелочных металлов, полученный при этом 2-(|р- карбокснэтил)тио-3-аминопиридин общей формулы 320иf^^^^-i ii г- соонv-s-^2530где r имеет указанные значения, циклизуют под действием дициклогексилкарбодиимида в среде растворителя и образовавшиеся целевые соединения формулы 1, где ri — водород, или выделяют обычными нриемами или, если это необходимо, далее переводят в целевые соединения общей формулы 1, где ri •— алкил, действием галоидалкилов, например
(ii) 4290б2
Союз Советских
Сониалистических
Республик
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Зависимое от авт. свидетельства (22) Заявлено 22.03.72 (21) 1762554, 23-4 с присоединением заявки №
Cosera Министров СССР по делам изобретений и открытий
Опубликовано 25.05.74. Бюллетень ¹ 19
Дата опубликования описания 27.02.75 (53) УД1 547.892.07 (088.8) (72) Авторы изобретения
Н. И. Травень и T. С. Сафонова (71) Заявитель
Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им..Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИ1 ИДО(2,3-b) (1,5)ТИАЗЕПИНОНОВ
Ы, 8й
10 ХН - Соон
Н <у 5
81
ГосудаРственный комитет (32) Приоритет
Предлагается способ получения пиридо (2,3-6)(1,5)тиазепинонов, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ.
В литературе нет сведений о получении производных указанной гетероциклической сисгемы. Известны лишь производные пиримидо (2,5-0) (1,5)тиазепинона, способ получения которых основан на реакции 5-амико-6-меркаптопиримидинов с хлорангидридом р-бромпропионовой кислоты с последующей циклизацией образующихся при этом 5- (P-бромпропионил) амино-6-меркаптопиримидинов и пиримидотиазепины.
Оказалось, что этим методом нельзя получить пиридотиазепиноны, так как реакция
2-меркапто-3-аминопиридинов с хлорангидридом р-бромп ропионовой кислоты протекает одновременно по амино- и меркаптогруппе, в результате чего образуются соединения, от которых не удается перейти к пиридотиазепинонам.
Предлагается способ получения пиридо (2,3-0) (1,5)тиазепинонов общей формулы 1 где R — водород, алкоксил или галоид;
К1 — водород или алкил.
Способ заключается в том, что 2-меркапто3-аминопиридин общей формулы 2
5 где К имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с р-галогеналкановой кислотой в среде растворителя, например
15 спирта, в присутствии гидроокисей щелочных металлов, полученный при этом 2- (р-карбоксиэтил) тио-3-аминопиридин общей формулы 3 где R имеет указанные значения, цикли25 зуют под действием дициклогексилкарбодиимида в среде растворителя и образовавшиеся целевые соединения формулы 1, где R< — водород, или выделяют обычными приемами или. если это необходимо, далее переводят в целе30 выс соединения общей формулы 1, где R>— алкил, действием галоидалкилов, например
429062 йодистого метила, в присутствии спиртовой щелочи.
Предлагаемый способ обеспечивает получение целевых продуктов с хорошим выходом и высокой степенью чистоты. Он основывается на использовании доступных исходных веществ (2-меркапто-3-аминопиридинов и р-галогеналкановых кислот) и имеет общий характер: позволяет получать разнообразные пиридотиазепины, содержащие различные заместители в пиридиновом и тиазепиновом циклах.
Пример 1. Получение 2- (6-карбоксиэтил) тио-3-амино-6-хлорпиридина (Ça) .
К раствору 1 г (0,0062 моль) 2-меркапто-3амино-6-хлорпиридина в 30 мл этанола, содержащего 0,72 г (0,012 моль) КОН, при 0 С в течение 15 мин прибавляют раствор 0,96 г (0,.0062 моль) Р-бромпропионовой кислоты.
Реакционную массу перемешивают 6 час при
18 — 20 С и упаривают в вакууме досуха. Остаток растирают с водой, водный раствор фильтруют и фильтрат подкисляют уксусной кислотой. Выделившийся осадок отфильтровывают и получают 1,;12 г соединения За (77,5 /о), бесцветные кристаллы, т. пл. 130 — 131 С (из воды), плохо растворимые в спирте, бензоле, эфире, гексане, хорошо растворимые в ацетоне, хлороформе.
ИК-спектр, см : 1670, 171:0 (С=О карбоксильной группы); 3350, 3430 (NH>), УФспектр, Хманс, ммк (1дз): 258 (4,0); 326 (3,89).
Найдено, : С 4t1,56; Н 4,12; Cl li5,10;
N 11,90; S 14,16.
CgHg CllNgOS.
Вычислено, /О. С 41,29; Н 3,9; Cl 15,23;
N 12,i10; S 13,78.
Пример 2. Получение 2-хлорпиридо (2,3-b) (1,5)тиазепинона-6 (la).
К раствору 0,45 г (0,0019 моль) соединения
За в 40 мл сухого хлороформа прибавляют при 18 — 20 С в течение 15 мин раствор 0,4 г (0,0019 моль) дициклогексилкарбодиимида в
10 мл хлороформа. После 3 — 4 час перемешивания выделившийся осадок дициклогексилмочевины отфильтровывают.и промывают хлороформом. Хлороформный раствор упаривают в вакууме приблизительно до половины объема и осадок дициклогексилмочевины отфильтровывают, а хлороформный маточный раствор упаривают в вакууме досуха. Остаток растирают со спиртом, отфильтровывают и высушивают. Получают О,F6 r продукта, упариванием спиртового раствора, дополнительно выделяют
0,1 r соединения la, общий выход 86,7 /О, бесцветные кристаллы, т. пл. 180 — 182 С (из этанола), хорошо растворимые в ацетоне, хлороформе, плохо растворимые в спирте, бензоле и эфире.
ИК-спектр, см : 1690 (С=О амида); 3300 (ЧН). УФ-спектр, Х„,„„ммк (1дз): 250 (3,73);
305 (3,5). ПМР-спектр: 3,56 м.д. и 2,73 м. д. (2 CH> — группы, 2 триплета).
4
Найдено, /о. С 45,11; Н 3,43; Cl 16,6;
N 12,72; $15,09.
Cg HgC 1NgOS. Вычислено, /о, С 44,75; Н 3,28; Cl 16,51;
N 13,10; S 14,9.
Пример 3. Получение 2- (р-карбоксиэтил) тио-3-амино-6-метоксипи ридина (Зб) .
К раствору 0,7 г (0,0045 моль) 2-меркапто3-амино-6-метоксипиридина в 30 мл этанола, содержащего 0,5 г (0,009 моль) КОН, прибавляют при 0 С и в течение 15 мин раствор
0,68 г (0,0045 моль) р-бромпропионовой кислоты в 15 мин этанола. Реакционную массу перемешивают при 18 — 20 С 3 час, этанол отгоняют в вакууме, осадок растирают с водой и к нему прибавляют 10 /о -ный водный раствор
NaOH до растворения осадка.
Щелочной раствор фильтруют и подкисляют уксусной кислотой, экстрагируют эфиром, . эфирный экстракт упаривают досуха.
Остаток растирают с петролейным эфиром, твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Получают 0,55 r (52 /о) технического продукта Зб в виде бесцветных кристаллов, т. пл, 120 — 121 С (из бензола), растворимых в спирте, хлороформе, ацетоне, плохо раство римых в бензоле, эфире и гексане.
ИК-спектр, см ": 1700 (С=О карбоксильной группы); 3260, 3310 (PHg). УФ-спектр: Хмакс, ммк (lge): 24!2 (3,99); 327 (3,90).
Найдено, о/о . .С 47,23; Н 5,23; N 12,09;
S 14,26.
CgHygiNgOg S.
Вычислено, /о. С 47,35; Н 5, 29; N 12,27;
S 14,04.
Пример 4. Получение 2-метоксипиридо (2,3-b) (ll,5) тиазепинона-6 (l б) .
К раствору 0,2 г (0,0008 моль) р-(3-амина-6метоксипиридил-2) тиопропионовой кислоты в
35 мл сухого хлороформа прибавляют при
18 — 20 С 0,18 г (0,0008 моль) дициклогексилка рбодиимида в 15 мл хлороформа. После
3 час перемешивания при 18 — 20 С отгоняют из реакционной массы примерно 2/3 хлороформа, выделившийся осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 0,18 г дициклогексилмочевины, хлороформный раствор упаривают досуха, остаток растирают со спиртом, твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Получают 0,16 г (86О/о) продукта lб, бесцветные кристаллы, т. пл. 212—
213 С (из этанола), плохо растворимые в спирте, бензоле, эфире, хорошо растворимые в хлороформе, ацетоне, диметилформамиде.
ИК-спектр, см : 1640 (С=О амида), 3310 (МН). УФ-спектр, макс, ммк (1дв): 306 (3,47).
Найдено, /о. .С 51,83; Н 5,12; N 13,36;
$15,49.
С,Н о 1 1,О,$.
Вычислено, /о. .С 51,40; Н 4,78; N 13,31;
$15,25.
Пример 5. Получение 2-хлор-5-N-метилпиридо(2,3-b) (1,5)тиазепинона-6 (lв).
Смесь 0,7 r (0,0033 моль) пиридотиазепино на lб, 0,2 г (0,005 моль) NaOH и 7 г
4,29062
1 нг
1 р SH
Предмет изобретения (ãz
А Г сом
20
Составитель Ф. Михайлицын
Техред Л. Акимова
Редактор О, Кузнецова
Корректор В. Брыксина
Заказ 301/6 Изд. № 52 Тираж 506 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
5 (0,033 моль) йодистого метила в 30 мл этанола кипятят 3 час, этанол отгоняют в вакууме, остаток растирают с водой, твердое вещество отфильг1ровывают и высушивают. Получают
0,6 г (81%) продукта 1в, бесцветные кристаллы, т. пл. 121 — 12 2 С (из гексана), хорошо растворимые в спирте, хлороформе, бензоле, плохо растворимые в петролейном эфире, гексане.
ИК-спектр, см . 1670 (C=0 амида).
УФ-спектр; амане, ммк (1дв): 257 (4,0), 302 (3,75) .
Найдено, о о: С 47,04; Н 3,64; N 12,42;
С1 15,16; $13,88.
CgHgC1NgOS.
Вычислено, о о: С 47,26; Н 3,96; С1 15,50;
N 12,25; $14,02.
Способ получения пиридо (2,3-b) (1,5)тиазепинонов общей формулы где R — водород, алкоксил или галоид;
Ri — водород или алкил; отличающийся тем, что 2-меркапто-3аминопиридин общей формулы
10 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с р-галогеналкановой кислотой в среде растворителя, например спирта, в присутствии гидроокисей щелочных металлов, полученный при этом 2-(Pкарбоксиэтил) тио -3- аминопиридин общей формулы где R имеет указанные значения, циклизуют под действием дициклогексилкарбодиимида в среде растворителя и полученные целевые соединения, где R> — водород, или
30 выделяют известными приемами, или подвергают взаимодействию с галоидалкилами в присутствии спиртовой щелочи.