Патент ссср 453842

 

1ц1 453842

О П И СА Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Вава Советова

Социалистичвскиа

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 17.03.72 (21) 1761120/23-4 (51) М. Кл. С 07d 53/06 (32) Приоритет 17.03.71 (31) 3868/71 (33) Швейцария

Государственный комитет

Совета Министров СССР ио делам иаабретеиий и открытий (53) ДК 547.892(088.8) Опубликовано 15,12.74. Б1оллетень М 46

Дата опубликования описания 16.10.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Франйо Кайфеж, Никола Блажевич и Витомир Шунйич (СФР1О) Иностранная фирма

«ЦРЦ Компанья Ди Ричерка Кимика СА» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

1,4-БЕНЗОДИАЗЕП И НОВ

В, 0

1 11 в в;©:с=с

20

Изобретение относится к получению оптически активных 1,4-бензодиазепинов общей формулы I содержащих в положении 3 асимметрический атом углерода, где R> — водород, галоген или нитрогруппа, R> — водород или низший алкил, содержащий до четырех атомов углерода, Кв — нормальный или изо-низший алкил, содержащий до трех атомов углерода, замещенный низший алкил, бензил, и-оксибензил или триптоф анилостаток.

Предлагаемым способом, основанным на известной реакции получения 1,4-диазепинов циклизацией 2-аминоацетамидобензофенонов получают новые соединения, которые обладают улучшенными фармакологическими свойствами по сравнению с аналогичными рацемическими соединениями.

Соединения общей формулы I получают взаимодействием соединения общей формулы II где R и R имеют указанные в формуле 1

15 значения, с соединением общей формулы Ш

25 где К, имеет указанные в формуле 1 значения, А означает Н.НС1-группу, трет-бутоксикарбонилгруппу или фталимидную группу.

В течение этой реакции образуется промежуточное соединение общей формулы IV

453842 в., o

1 II

11 — С „:тС, C=0 С

HN H

Л

163 — 165 C ЯМР (в CHCI,), (я.(зз, = 171,5, 0 ()444 201, (" )4зв: — +332,5, ()4ов=- — 444, Пример 2.

16 o

26

Соединение VI приведенной формулы получают так же, как соединение V, причем применяют 2,65 г (10 ммоль) ВОС-I -фенилаланина. Выделяют сырой продукт после удаления дициклогексилмочевины путем упаривания растворителя в вакууме и последовательной кристаллизации остатка, начиная с 50 мл эфирного раствора.

Получают 2,8 г (58,5%) сырого соединения

VI, т. пл. 135 †1 C. После перекристаллизации из диоксана — петролейного эфира (два раза) точка плавления повышается до 141 С.

1,5 г соединения VI циклизируют согласно описанному в примере 1 способу. При этом получают 0,6 г сырого (+)-7-хлор-1,3-дигидро3 - бензил-5-фенил - 1,4 - бензодиазепин - 2-она (3 S).

С1 0 с т. пл. 148 — 153 С. После многократной перекристаллизации из циклогексана продукт плавится при 153 — 155 C. ИК-полосы (в КВг) от- 50 четливо выражены при 3310, 1710 (плечо), 1678, 1648, 1575, 1520, 1490, 1285, 1250, 1160, 955 см .

Вычислено, %: С 62,61; Н 5,75; N 6,95.

С2!Н23Х204С1.

Найдено, %: С 62,48; Н 511 N 6,72.

885 мг соединения V растворяют при перемешивании в 4 мл ледяной уксусной кислоты.

K раствору добавляют при интенсивном пере- 60 мешивании 5 мл концентрированной НСI и продолжают перемешивать в течение 10 мин, чтобы удалить пузырьки из раствора. Реакционную смесь прибавляют по каплям к 100 мл

10%-ного водного раствора Na2CO и нагре- 66 где Ri — К, и А имеют указанные значения.

Путем отщепления защитной группы А от соединений IV получается свободная аминогруппа, реагирующая затем с карбонилгруппой, причем образуются соединения общей формулы I. Согласно изобретению реакцию соединений Il u III проводят в инертном растворителе и отщепление защитной группы А от соединений общей формулы IV путем гидролиза в щелочной или кислой среде.

Пример 1. 2 32 г (10 моль) 2-амино-5хлорбензофенона и 1,89 r (10 моль) ВОС-Iаланина растворяют в 50 мл СН2СI2 и к полученному ледяному раствору прибавляют при перемешивании 2,26 г (11 ммоль) ЭССЭ (дициклокарбодиимид). Через 30 мин удаляют холодильник и раствор перемешивают в течение суток при комнатной температуре.

Раствор сохраняет желтый цвет отчасти»епрореагировавшего амина. Выделившуюся дициклогексилмочевину отсасывают и фильтрат упаривают до объема приблизительно 3 — 4 мл.

Концентрированный раствор подвергают хроматографии на колонке (220 г силикагеля, хлороформ — этилацетат 95;5) и из фракций

16 — 28 (по 50 мл) получают 69% сырого продукта формулы V вают в течение получаса до 35 — 40 С. Высушенные экстракты (СаСI2, Na2SO4) упаривают и получают 90% сырого (+) — 7-хлор-1,3-дигидро-3-метил-5-фепил-2Н - 1,4-бензодиазепин-2она (3 S), очищенного перекристаллизацией из простого эфира.

Точки плавления: (>)звз = + 338 (С = 1,56 в CHCI,).

Н 0

1 П

N — 1, „„"Сн. с >

С1 C=0,. в

С"

НМ Б

ВОС

Пример 3.

Аналогично примерам 1 и 2 получают при применении 1,5 r ВОС-тирозина соединения

VII и VIII, формулы которых приведены ниже, Я; 01

I, -1 - с. „, сн, Q он

453842

Предмет изобретения

R 0

1 II

N С;- 3

Н СВз " 5

НООСНЯ Н

А

1О

Составитель А. Лукьянов

Редактор E. Хорина Текред Е. Борисова Корректоры: Е. Кашина и О. Тюрина

Заказ 2825/4 Изд. № 2025 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения оптически активных !,4-бензодиазепинов общей формулы содержащих в положении 3 асимметрический атом углерода, где R — водород, галоген или нитрогруппа, R — водород или низший алкил, содержащий до четырех атомов углерода, R3 — нормальный или изо-низший алкил, содержащий до трех атомов углерода, замещенный низший алкил, бензил, и-оксибензил или триптофанилостаток, отличающийся тем, что соединение общей формулы

-© . где R> и R> имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R> имеет указанные значения, А означает Н HCI-группу, трет-бутоксикарбонилгруппу или фталимидную группу, с последующей циклизацией промежуточно

15 образующегося соединения общей формулы

25 где Ri — R3 и А имеют указанные значения, и выделением целевого продукта обычными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, ЗО что реакцию ведут в инертном растворителе.