1694852/ (23) Приоритет 31.08,71(32) 02.09.70 (31) 77 32 3/70 (33) Япония (43) Опубликовано 15.12 77.Бюллетень №46 (45) Дата опубликования описания 28.12.77 (51) М. Кл.е

С 07 0 243/28

Государственный комитет

Совета Министров СССР но делам иэооретений и открытий (53) УД К 547. 892..07 (088.8) (Иностранцы

Мицухиро Акацу, Есихару Куме, Тосиюки Хирохаси, Кикуо Исицуми, Митихиро Ямамото, Исаму Маруяма, Казуо Мори, Такахиро Изуми, Сигехо Инаба и Хисао Ямамото (Япония)

Иностранная фирма

Сумитомо Компани Лимитед (Япония) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х БЕНЗОДИАЗЕПИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕИ г

ИЛИ 5

Изобретение относится к спссобу получения новых производных бечзодиазепина, обладаюших ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции образования бензодиазепиновой системы из бензофенона описываемый способ позволяет попучить новые соединения, обладаюшие лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия 11), 10

Описывают способ получения производных бензодиазенина обшей формулы 1

3q ÏH2Å

N („

В Н2- В (вЂ” н 2 где R означает атом водорода,,галоид, нитро- С -С, -алкокси-, циано- или трифторк(етилгруппы;

Ке означает группу формулы

rue R и R6 означают атом водорода, галоид, С(-С вЂ” алкил, бензил; бензил, замешенный галоицом или С -Са-алкилом; этоксифенил или этоксифенил, замешенный галоидом или С<-С4-алкилом, или трифторметил;

R вЂ” атом водорода, С(-С -алкил, бензил; бензил, замешенный галоидом или С,-С -алкилом; этоксифенил или этоксифенил, замешенный галоидом или С вЂ” C4- алкилом;

В.Е означает тетрагидропиранилокси-, тетрагидрофуранилокси-, фенокси-, галоиц- или алкилзамешенную фенокси-, бензилокси-, галоид- или алкилзамешенный бензилокси-, фенетпл-, галоид- или алкилзамещенный фенетилокси- или С -С>-алкоксиалкокси-, целое число от 1 до 4, или их солей, заключаюшийся в том,что производное бензофенона обшей формулы И

584772

6IHRna Ц

Ф .де R» R» R.>, R< и тг имеют указаннъ е выше значения, подвергают взаимодействию с производным 2,5-диона, описываемого формулой И.

15 соли.

Производные бензодиазепина, описываемые формулой ) или их соли обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности они являются мощными транквиллизаторами, седативными средствами„мышечными релаксантами (расслабляют мышцы), повышают активность гексобарбитала.

Изобретение отхватывает новые произвоц- з5 ные бензоциазепина, способов их получения и содержащих их фармацевтических препаратов, Это изобретение относится в особенности к производству новых производных циазепина, описываемых формулой

5D и п имеют укагде R>, R>, R„R4,,ò занные выше значения.

В соединениях, описываемых формулой Т, атомы гало ген а означ ают атомы хлор а, брома, йода. и фтора; алкоксигруппы с 1-4 уг- + леродными атомами включают метокси-, этокси-, и -пропокси, изопропокси-, n -бутокси, изобутохси- и трет.-бутоксигруппы; алкильные группы с 1-4 углеродными атомами включают группы метилэтил, и -пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет.-бутил, где R имеет указанное вьш е значение, а

Х означает кислород или серу, в присутствии органического растворителя, например четыреххлористого углерода, хлороформа, метиленхлорида, этиленхлорида, тетрагидрофурана или диоксана, и минеральной кислоты, например хлористого водорода, бромистого водорода или серной кислоты при температуре от комнатной до 85оС. Белевой продукт вы- 5 целяют в свободном состоянии или в виде примеры групп алкоксиалкокси включают ме оксиметокси-, метоксиэтокси, метоксипропо си-, этоксиметокси-, этоксиэтокси- и этоксипропоксигруппы, Группы -С Н л - представляют собой алкипеновые группы с прямой цепью или с разветвленной цепью с 1-4 ут леродными атомами и включают, например, группы метилена, этилена, 1-метилэтилена, 2-метилэтилена, триметилена, 1-метилтриметилена и 2-метил триме т иле на.

Хотя молярное отношение производного

2,5-диона к производному бензофонона не имеет решающего значения, прецпочти тельно применение по меньшей мере стехиометрического количества реагента. В большинстве случаев более предпочтительным является использование избытка производного 2,5-диона, 11елевое производное бензодиазепина может быть выделено из реакционной смеси в сырой форме путем экстракции с предшествующей нейтрализацией или без таковой, с выпариванием досуха. Далее, продукт, при желании, очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, такого, как этанол, изопропанол, изопропиловый эфир или их смеси по стандартной метоцике.

Производное бензодиазепина, полученное в соответствии с упомянутым выше методом может быть также выделено в виде соли, разующейся в результате присоединения кислоты при обработке кислотой, например минеральной кислотой, такой KBK хлористоводородная, бромистоводороцная, серная, азотная или фосфорная кислота, или органической кислотой, такой как малеиновая, фумаровая, янтарная, муравьиная или уксусная кислота.

При мер 1. Краствору 1 r2-(gâ€”

-феноксиэтил)-аминс 5-хлорбензофенона в

30 мл безводного хлористого метилена прибавляют 1,2 г оксазолид-2,5-диона. К смеси прибавляют 10 мл раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, подщелачивают водным аммиаком и экстрагируют хлористым метиленом, Вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия и растворитель удаляют, Остаток кристаллизуют и перекристаллизовывают из смеси изопропанол-хлор форм для получения 1-(-феноксиэтил)-фенил-7-хлор-1, 3-дигидро 2Н-1,4-бен зс диазепин-2-она, плавящегося при 165-166 С, Пример 2. К раствору 1,05 г 2вЂ” (jh -феноксиэтил) вЂ” амико-5-хлор-2-фторбензофенона в 30 мл сухого этилендихлорида добавляют 1,2 г оксазолил-3,5-диона, К смеси добавляют 10 мл эфирного раствора хлористого водорода при охлаждении льдом и

584772

Исходные вещества чест

Оксазолид-2, 5-дион, 1,2 смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь переливают в воду, подшелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют этилендихлоридом. Экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток закристал2- (P -Феноксиэтил) -амино-5-хлорбензофенон, 1

2- (Я -Фенокси э тил ) -амино- 5-хлор-2-фторобензофенон, 1,05 2-(ф -Бензилоксиэтил)-амино-5-хлорбензофенон, 1,04

2-(Я -Бензилоксиэтил)-амино-5-хлоро-2-фторобензофенон, 1,09

2-(P вЂ” (P -Метоксиэтокси)-этил)-ами- - "но-5-хлорбензофенон, О, 95

2- (ф вЂ”,6 (Метоксиэтокси)-эти л)-ами но-5-хлор-2-фторобензофенон, 1 (2- (ф -(/- -Этоксиэтокси)-этил)-амино-5-хлорбензофенон, О, 99

2-jP -(P -Этоксиэтокси)-этил)-амино-5-хлор-2-фторбензофенон, 1,04 лизовывается и его перекриста.r:rè:rîêывают из смеси изопропанол - хлорофор с образованием 1-(P -фенокси-этип)-:: вЂ” (с-фторфенпл)-7-хлор-1, 3-дигидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл, 131-132оС, выход 863 .

Аналогичным способом получают соединения, приведенные в таблиие.

1-(P -Феноксиэтил)-5-фенил-7- хлор-1,3-дигидро-2 Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 165-166оС, 0,99

1-(,Ю -Феноксиэтил)-5-(о-фторфенил)-7-хлор-1,3-дигидро-2 H-Т,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 1 311 32оС, 1

1-(,Б -Бензилоксиэтил)-5-фенил-7-хлор-3,3-дигидро-2 Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 133.135 С), 1,05

1-(/6 -Бензилоксиэтил)-5-(о-фторфенил)-7 -хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл.

114-115,5 С), 1,06

1-(/: -(Ф -Метоксиэтокси)-этил) -5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. mr. 9394оС), 0,9.!

1- P - (P -Метоксиэтокси)-этил)-5-(о-фторфенил)-7-хлор- -1, 3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т.пл.

70-72 С), О,94

1-(,8-(/3 -Этоксиэтокси)-этил-Г вЂ”

-,(о-фторфенил)-7-хлор-1, 3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 78-79 С), 0,97

1- ф вЂ” (P вЂ” Этоксиэтоксиэтил-5)-о-фторфенил-7-хлор-1, 3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 76-77 С), О, 99

584772

NH 611Ezв 4. =о

В вЂ” Сн вЂ” бф

Ъ г илн

Нб

Составитель Г, Коннова

Редактор Jl. Новожилова Техред 3 фанта Корректор E. Г1апп

Заказ 4624/720 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по цепам изобретений и открытий

11 3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., a. 4/5

Филиал Г!ПП Г1атент», г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензодиазепина обшей формулы 1

1 ъ 4гг р

К вЂ” C к, СН,-В, С Кб 10

Вй где R< означает атом водороде, галоид, нит ро-, С -С -алкокси-, tlHBHo- или трифторметилгруппы, R - группа формулы где R и Rz означают атом водорода, галоид, С -С1-алкил, бензил; бензил, замешенный галоидом или С,-С -алкилом; этоксифенил или этоксифенил, замешенный галоидом или С, -С -алкилом, или трифторметил;

R > вЂ” атом водорода, С -С4-алкил, бензил, бензил, замещенный галоидом или С -С -алкилом, этоксифенил, или этоксифенил, замещенный галоидом или С -С -алкилом;

R< означает тетрагидропиранилокси-, тетрагидрофуранилокси-, фенокси-, галоидзамещенный фенокси- и алкилзамещенный фенокси-, бензилокси-, галоид- или алкилзамещенный бензилокси-, фенетилокси-, галоид или алкилзамешенный фенетилокси- или С,-С -алкокХ сиалкокси группы; означает целое число от 1 до 4, или их солей, отличающийся тем

1 .что производное бензофенона общей формулы11 г 4 и и, имеют значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с производным 2,5-диона общей формулы Н1 где R> имеет значения, указанные выше, а

Х представляет собой кислород или серу, в присутствии органического растворителя и минеральной кислоFbI при температуре в пре.делах от комнатной до 85оС с последующим выделением целевого продукта в виде основания или в виде соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что обработку осуществляют при комнатной температуре при стехиометрическом количестве реагентов, предпочтительно при использовании избытке 2,5-диона, 3. Способ попп. 1, 2, о тлич аюш и и с я тем, что в качестве органического растворителя применяют четырехлористый углерод, хлороформ, метиленхлориц, этиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан.

4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а юш и с я тем, что в качестве минеральной кислоты применяют хлористый водород, бромистый водород или серную кислоту.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Англии М 1.116.918, кл. С 2 С, 1966.

Способ получения производных бензодиазепина или их солей

Способ получения производных бензодиазепина // 550980

Патент 453842 // 453842

Способ получения 7-бром-1,3-дигидро-5-/2-хлорфенил/-2н-1,4- бензидиазепин-2-она, промежуточное соединение 5-бром-2-/2- хлорацетамидо/-2'-хлорбензофенон // 2120441

Замещенные производные 3-ациламино-5-фенил-1,4- бензодиазепин-2-она, способ их получения и промежуточный продукт // 2142948

Изобретение относится к производным 3-ациламино-5-фенил-1,4-бензодиазепин-2-она и к их солям, способу их получения и к промежуточным продуктам для их получения

Способ получения 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2h-1,4- бензодиазепин-2-она (нитразепама) (варианты) // 2150467

Способ получения производных бензодиазепина или их солей // 625607

Способ получения 2-галоидметил1,4бензодиазепинов или их солей // 727144

Способ получения производныхтетрагидро-1,4-бенздиазепинон-2- карбоновой -4 кислоты // 798101

Способ получения производных 1,3,4,5-тетрагидро-2 @ -1,4- бенздиазепинона-2 // 1051081

Способ получения производных бензодиазепина или их солянокислых солей // 1170971

Способ получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2н-1,4-бензодиазепин-2-она // 2599988

Изобретение относится к способу получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она - активному началу оригинального отечественного седативного препарата "Феназепам". Технический результат: разработан новый более простой способ получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она путем образования из N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида и последующей циклоконденсации 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида.