Способ получения производных бензодиазепина

 

гФ биол и отт;. ; "... .1 д

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<1ц 550980

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20,08.73 (21) 1959095/04 (51) М. Кл.2 С 07D 243/16

С 07D 243/24

С 07D 243/28 (23) Приоритет — (32) 21,08.72; (31) 282217; 14.05.73

359814 (33) США

Государственный комитв

Савета Министров СССР на делам изооретений н открытий

Опубликовано 15.03.77. Бюллетень № 10

Дата опубликования описания 08.07.77 (53) УДК 547.8.02 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Джордж Освальд Чейз (C IIIA) Иностранная фирма

«Ф. Гоффманн-Ля Рош и КО Акциенгезельшафт Базель» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

К2 0 г Нфн (СНе) вХО !

e=o

К

К, Изобретение касается усовершенствованного способа получения физиологически активных производных бензодиазеппна общей формулы 1 где R< означает атом водорода или галогена, нитро- или трифторметилрадикал;

R — атом водорода или низший алкилрадикал;

Кз — фенил-, о-галофенил- или 2-пиридилрадикал, циклизацией соединений общей формулы II

Кг

Ф

N — Мнх

t,— 0

91

83 где R> — Rq имеют указанные значения и Х означает хлор, бром или йод, предпочтительно хлор.

Известен способ получения бензодиазепинов формулы 1 взаимодействием соединений формулы II с аммиаком (1) или гексаметилептетрампном (2). Способ циклизации соединений формулы II с аммиаком практически всегда дает низкий выход целевого продукта.

5 Способ, основанный на взаимодействии с re«саметилентетрамином, пригоден только для получения целевых продуктов, несущих заместители в положении 1.

Целью изобретения является устранение

10 указанных недостатков известных способов.

Согласно изобретению соединения формулы

1 получают циклизацией соединений формулы

11 с гексаметилентетрамином в присутствии аммиака в инертном органическом раствори15 теле с выделением (в случае необходимости) промежуточного продукта формулы III

25 где R — R и Х имеют указанные значения, Процесс преимущественно осуществляют под давлением, в качестве органического растворителя применяют низшие спирты, диметилформамид или водные смеси этих растяо550980 рителей, предварительно насыщенные аммиаком.

П р им ер 1. В четырехгорлой колбе емкостью 2 л, снабженной мешалкой, обратным холодильником и газоподводящей трубкой для аммиака, готовят исходную смесь 600 мл этанола и 31,7 r гексаметилентетрамина. 3атем пропускают при перемешивании аммиак до тех пор, пока реакционная смесь не будет насыщена аммиаком. Насыщенный раствор нагревают до кипения, не прекращая тока аммиака, и прибавляют в течение 2 час 78 г

2-бром-2 - (2 - фторбензоил) -4 - нитроацетанилида. Реакционную смесь нагревают в течение

3 час с обратным холодильником и упаривают досуха при уменьшенном давлении при

50 С. К остатку прибавляют 300 мл толуолаи

0,4 r n-толуолсульфоновой кислоты. Полученную реакционную смесь нагревают в течение

1 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и кристаллический продукт выделяют фильтрацией, промывают толуолом и сушат; получают 5- (2-фторфенил) -1,3-дигидро-7-нитро-2Н-бензодиазепин-2-он с т. пл. 210 — 215 С.

Выход 25 5%.

Пример 2. В четырехгорлой колбе емкостью 2 л, снабженной мешалкой, обратным холодильником и газоподводящей трубкой, готовят смесь 600 мл этанола и 31,2 г гексаметилентетрамина. При перемешивании пропускают аммиак до насыщения этанола. Реакционную смесь нагревают до кипения и, не прекращая тока аммиака, прибавляют в течение 2 час 40 г 2-бром-4 -хлор-2 -(2-хлорбензоил) -ацетанилида. Полученную реакционную смесь упаривают досуха, к остатку прибавляют 300 мл толуола. и 0,3 r и-толуолсульфоновой кислоты. Раствор нагревают до кипения, охлаждают до 70 С и промывают горячей водой. Экстракт толуола охлаждают до 10 С, отфильтровывают кристаллический продукт, промывают его толуолом, петролейным эфиром и сушат в течение ночи и при уменьшенном давлении при 100 С; получают 7-хлор-5(2-хлорфенил) -1,3-дигидро - 2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он с т, пл. 200 — 200,5 С. Выход

68,3:%.

Пример 3. В четырехгорлой колбе емкостью 2 л, снабженной обратным холодильником, газоподводящей трубкой и мешалкой, готовят исходную смесь 600 мл этанола и

30,4 г гексаметилентетрамина. Через реакционный раствор пропускают аммиак до перенасыщения. Реакционную смесь нагревают до кипения и в течение 3,5 час прибавляют 40 r

2-бром - 2 - (2-хлорбензоил) -4 - нитроацетанилида. Нагревание и пропускание аммиака продолжают в течение 3 час и потом упаривают реакционную смесь досуха. К остатку прибавляют 250 мл толуола и 0,4 г и-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревают в течение 1 час до кипения и охлаждают до 70 С.

Полученный раствор промывают водой и охлаждают до комнатной температуры. Продукт выкристаллизовывается из реакционной сме5.

ЗО

55 бО

65 си. Кристаллы отфильтровывают, промывают толуолом и петролейным эфиром и сушат; получают 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро-7-нитро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 203 — 204 С.

Выход 62 9%.

Пример 4. В трехгорлой колбе емкостью

12 л, снабженной холодильником и газоподводящей трубкой, готовят исходную смесь 7,2 л этанола и 470,4 r гексаметилентетрамина. При перемешивании пропускают аммиак через реакционный раствор до перенасыщения. При нагревании прибавляют в течение 4 час 480 r

2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона. Полученную реакционную смесь выдерживают в течение ночи и упаривают при уменьшенном давлении досуха. К остатку прибавляют 2,4 л толуола, нагревают до кипения, добавляют

0,5 г и-толуолсульфоновой кислоты и нагревают в течение 1 час. После охлаждения реакционной смеси до 70 С прибавляют 1,5 л горячей воды. Продукт, который выпадает при охлаждении до 20 С, отфильтровывают, промывают и сушат при уменьшенном давлении; получают 7-хлор- 1,3-дигидро-5 - фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он с т. пл. 213 — 214 С. Выход

80 3%.

Аналогично из 2- (2-хлорацетамидо-5-бромбензоил) -пиридина получают 7-бром-1,3-дигидро-5- (2-пиридил) -2Н-1,4 - бензодиазепин-2он, т. пл. 225 — 235 С.

Пример 5. В трехгорлую колбу емкостью 12 л, снабженную мешалкой, обратным холодильником и газоподводящей трубкой, загружают 7,2 л этанола, нагревают его npu перемешивании на паровой бане до кипения и после этого насыщают аммиаком (до концентрации примерно 0,6 — 0,7 вес. %). После удаления бани прибавляют 493 г гексаметилентетрамина, а затем по порциям за 3 — 4 час

480 г 2-хлор-ацетамидо - 5-хлорбензофенона (аммиак постоянно пропускают через нагретый до кипения раствор). Нагревают реакционную смесь еще в течение 2 час, затем упаривают в вакууме. К остатку добавляют 2,4 л толуола, нагревают до кипения и прибавляют дважды 0,5 r n-толуолсульфоновой кислоты н течение 15 мин. Выделяется небольшое количество воды (примерно 1 — 2 мл). Кристаллизат охлаждают до 70 С и водорастворимую часть растворяют прибавлением 1,5 л горячей (70 С) воды. Гетерогенную смесь перемешивают в течение ночи, а выделяющийся продукт отделяют фильтрацией, промывают 250 мл холодной воды и 250 мл холодного (О С) толуола. Продукт сушат при 80 С до постоянного веса, получают 7-хлор-1,3- дигидро-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 213 — 214 С.

Выход 80,7%.

Пример 6. В четырехгорлой колбе емкостью 2 л, снабженной мешалкой, обратным холодильником и газоподводящей трубкой, готовят при перемешивании исходную смесь

600 мл этанола и 37,9 г гексаметилентетрамина. После этого пропускают через реакционный раствор аммиак при нагревании и пере550980 мешивании, пока реакционная смесь не достигнет температуры кипения. К кипящему раствору прибавляют 40 r 2-хлорацетамидо-5нитробензофенона, продолжая нагревание и насыщение аммиаком еще 3 час. Полученный раствор охлаждают, упаривают досуха при

50 С, остаток растворяют в 300 мл толуола, прибавляют 0,3 г и-толуолсульфоновой кислоты и полученный раствор нагревают в течение

1 час до кипения. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры; выделившийся материал отфильтровывают, промывают водой и сушат. Остаток растворяют в

435 мл метиленхлорида, фильтруют и прибавляют 90 мл 3 н. азотной кислоты. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают метиленхлоридом и сушат в течение

15 мин. Кристаллы переносят при перемешивании в 1 л воды и прибавляют гидроокись аммония до рН 8. После перемешивания в течение получаса отфильтровывают выделившиеся кристаллы, промывают их холодной водой и сушат в течение 8 час при 80 С, получают 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 217 — 219 С. Выход

27,2о/ .

Пример 7. К 1350 мл этанола прибавляют 90 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона и

92,5 r гексаметилентетрамина. Через полученную реакционную смесь под давлением пропускают аммиак, нагревают до кипения и упаривают при уменьшенном давлении досуха.

Остаток растирают дважды с 250 мл горячей воды, водную фазу отделяют декантированием, кристаллический остаток нагревают

30 мин в 250 мл толуола на паровой бане и охлаждают до комнатной температуры. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают дважды 25 мл толуола и 25 мл петролейного эфира, сушат до постоянного веса; получают 7-хлор-1,3-дигидпо-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он с т. пл. 213 — 215 С. Выход

78 о/о.

Пример 8. В сосуде высокого давления готовят при перемешивании смесь 13 5 л 95о/оного этанола, 900 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона и 925 г гексаметилентетрамина и насыщают ее аммиаком. Подвод аммиака прекращают и смесь нагревают в течение 3 час до 70 — 80 С. После охлаждения и испарения аммиака переносят реакционную смесь в сосуд для перегонки. Смесь концентрируют досуха на паровой бане при уменьшенном давлении, к остатку прибавляют 2,5 л толуола и

5 г и-толуолсульфоновой кислоты и нагревают до кипения. Удаляют 5 мл образовавшейся воды азеотропной дистилляцией, охлаждают до 70 С и прибавляют 3 л воды (70 С). Полученный кристаллизат охлаждают в течение

1 час до 10 — 15 С. После фильтрации, промывки продукта дважды 250 мл воды и один раз 250 мл холодного (10 С) толуола и высушивания до постоянного веса получают

7-хлор-1 3 - дигидро-5-фенил-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 211 — 213,5 С. Выход 66 /о.

55 бО

Пример 9. Смесь 17,5 r гексаметплентетрамина (0,125 моля), 135,5 мл метанола и

80,5 r 2- (2-хлор-N-метилацетамидо) -5-хлорбензофенона (0,25 моля) насыщают аммиаком. Реакционную смесь нагревают медленно до температуры кипения, причем постоянно пропускают ток аммиака. Во время реакции образуется промежуточный продукт формулы

III, где R> означает атом хлора, Rq — метилрадикал, Ко — фенилрадикал, Х вЂ” ион хлора. Этот промежуточный продукт не выделяют. Реакционную смесь нагревают в течение

6 час, прекращают ток аммиака и раствопптель удаляют при уменьшенном давлении. Остаток растворяют в смеси 500 мл толуола и

500 мл горячей воды. Органическую фазу отделяют и прибавляют при перемешиванпп

169 мл 3 н. азотной кислоты. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают

50 мл толуола и снова растворяют в смеси

250 мл толуола и 250 мл воды, Прибавляют

30 мл концентрированного аммика (p Н8).

Слой толуола отделяют, промывают 250 мл воды и упаривают при уменьшенном давлении досуха; получают 7-хлор-1-метил-1,3-дигидро5-вменил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл.

125 — 127 С. Выход 96,1 о/о.

Пример 10. Смесь 600 мл этанола и

39,1 r гексаметилентетрамина (0,279 моля1 насыщают аммиаком при пепемешивании. Во время пропускания аммиака смесь медленно нагревают до кипения. В течение 4,5 час прибавляют по порциям 40 r 2-(2-хлор-N-метилацетамидо)-5-хлорбензофенона (0,124 моля).

Образуется промежуточное соединение формулы III, где R означает атом хлора, R — метилрадикал, R — фенилрадикал, Х вЂ” пон хлора. Не выделяя промежуточного продукта, продолжают нагревание еще 2 час. Реакционную смесь упаривают досуха при уменьшенном давлении при 50 С, остаток перемешивают с 250 мл толуола, нагревают до кипения. прибавляют две порции и-толуолсульфоновой кислоты и нагревают в течение 1 час.

После охлаждения до 70 С раствор толуола промывают горячей водой для удаления растворимых солей, упаривают досуха, остаток растворяют в горячем этаноле и охлаждают в течение 1 час до — 10 С. Получают

29 г кписталлического 7-хлор-1,3-дигидро-1метил-5-фенил-2Н-1.4-бензодиазепин — 2-она с т. пл. 129 — 131 С. Из маточного раствора выделяют 2 г целевого продукта с т. пл. 127 С.

П р и им е р 11. Смесь 1100 мл этанола, 70,0 г гексаметилентетрамина (0,5 моля), 58 мл 26о/о-ного раствора гидроокиси аммония и 308,2 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона (1,0 моль) медленно нагревают при перемешивании и пропускании аммиака до кипения.

Нагревание продолжают в течение 5 час, после чего реакционную смесь упаривают досуха, остаток нагревают в течение 30 мнн в смеси 500 мл толуола и 500 мл воды до кипения и охлаждают медленно до комнатной температуры. Выделившиеся кристаллы отфильтро550980 вывают, промывают 100 мл толуола и дважды по 250 мл горячей воды, сушат до постоянного веса. Получают 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 210 С, выход

83,5%.

Пример 12. Смесь 1100 мл этанола, 35 г гексаметилентетрамина (0,25 моля), 58 мл

26 /ю-ного раствора гидроокиси аммония и

308,2 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона (1,0 моль) подвергают взаимодействию, как описано в примере 11, за исключением того, что нагревают реакционную смесь в течение

7 час. Продукт реакции — 7-хлор-1,3-дигидро5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он — выделяют, как описано в примере 11, т. пл. 208,5—

209 С, выход 81,6 /ю.

Пример 13. Смесь 550 мл метанола, 14 г гексаметилентетрамина (0,1 моля) и 308,2 г

2-хлорацетамидо-5 - хлорбензофенона насыщают аммиаком при комнатной температуре при перемешиванни. Смесь медленно нагревают до кипения в токе аммиака. Нагревание продолжают в течение суток, после чего ток аммиака прекращают и полученный кристаллизат охлаждают до комнатной температуры.

Продукт отфильтровывают, промывают дважды по 125 мл метанола и четыре раза по

500 мл горячей воды, сушат; получают 7-хлор1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2он с т. пл. 213 — 215 C. Выход 62,3 /ю.

Пример 14. Смесь 300 мл этанола и 20 г гексаметилентетрамина (0,143 моля) насыщают при перемешивании и нагревании аммиаком, Прибавляют 18,1 г 2-хлорацетамидобензофенона (0,066 моля) по попциям в течение

3 — 4 час в токе аммиака. После окончания прибавления продолжают нагревание в течение 3 час, ток аммиака прекращают и этанол удаляют при уменьшенном давлении. Полученный остаток растворяют в 200 мл хлороформа и промывают 100 мл воды с температурой 50 С. Слой хлороформа упаривают досуха при 30 С, а маслянистый остаток кристаллизуют из 100 мл толуола; получают 1,3дигидро-5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 184 — 186 С. Выход 86 /ю.

Пример 15. Смесь 275 мл метанола и

154,2 г 2-хлорацетамидо - 5-хлорбензофенона (0,5 моля) нагревают до кипения в токе аммиака. Затем прибавляют в течение 40 мин

237 мл 37ю/ю-ного раствора формальдегида.

Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 5 час. Ток аммиака прекращают, кристаллизат охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, промывают дважды по

125 мл метанола и четыре раза по 500 мл горячей воды и сушат. Получают 7-хлор-1,3-дигидро-5 - фенил-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он с т, пл. 221,5 — 214,5 C. Выход 77,3ю/ю.

Пр имер 16. Смесь 147,2 r параформальдегида и 550 мл метанола нагоевают до кипения при перемешивании в токе аммиака. После охлаждения полученного кристаллизата до комнатной температуры прибавляют по порциям 308,2 г 2-хлорацетамидо-4-хлорбензофе5

65 нона (1,0 моль). В токе аммиака нагревают реакционную смесь в течение 10 час до кипения. Ток аммиака прекращают, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, промывают дважды по 125 мл метанола и четыре раза по 500 мл горячей воды и сушат. Получают 7-хлор-1,3-дигидро-5фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он с т. пл

212,5 — 215 С. Выход 81 4ю/ю

Пример 17. В сосуде, снабженном мешалкой, обратным холодильником, газоподводящей трубкой и приспособлением для декантирования, готовят смесь 200 г параформальдегида и 575 мл метанола. Пускают газообразный аммиак, прибавляют 273,7 г 2-хлорацетамидобензофенона и нагревают смесь в течение 5 час до кипения. Полученный кристаллизат дистиллируют, прибавляют к кристаллическому остатку 350 мл толуола, а имеющуюся воду удаляют азеотропной дистилляцией. Фильтруют горячий раствор толуола, фильтрат охлаждают, получают 1,3-дигидро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин с т. пл. 180—

181 С. Выход 84 7 /ю

Пример 18. В сосуде, снабженном мешалкой, обратным холодильником и газоподводящей трубкой, готовят смесь 147,2 г параформальдегида, 550 мл метанола и 326,2 r 2хлор ацетамидо-5 - хлор-2 - фторбензофенона.

Смесь перемешивают в токе аммиака, нагревают в течение 10 час до кипения, охлаждают до комнатной температуры, а кристаллический продукт отфильтровывают. Продукт промывают дважды по 125 мл холодного метанола (— 10 С) и четыре раза по 500 мл горячейводы (60 С). После высушивания получают 7хлор - 5- (2 - фторфенил) -1,3 - дигидро - 2Н-1,4бензодиазепин-2-он с т. пл. 205,5 — 207 С. Выход 71 ю/ю.

Пример 19, В трехгорлую колбу емкостью 5 л, снабженную мешалкой и хлоркальпиевой трубкой, прибавляют 250 r 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона и 122,5 г гексаметилентетрамина к 2,5 л ацетонитрила. Смесь пере мещнвают в течение 72 час при комнатной температуре; за это время исходный материал растворяется. Продукт реакции, представляющий собой промежуточное соединение формулы III (где R означает атом хлора, Rq — атом водорода, R3 — фенил радикал), выкристаллизовывается, его фильтруют, промывают небольшим количеством растворителя и сушат; получают продукт с т. пл. 169—

170 С.

89,7 г полученного продукта растворяют в этанольном растворе аммиака. В токе аммиака нагревают полученную смесь в течение

5 час и получают 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, который выделяют известными методами, т. пл. 212 — 214 С. Выход 79 2ю/ю.

Пример 20. В сосуд емкостью 1 л, снабженный обратным холодильником, прибавляют 89,7 г соли формулы III (где R< означает атом хлора, R — атом водорода, R3 — фе550980

Формула изобретения

Составитель Б. Чернов

Редактор Е. Хорина Техред И. Карандашова Корректор Н. Аук

Заказ 921/17 Изд. № 334 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 нилрадикал и Х вЂ” ион хлора), 61,6 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона, 22,4 мл 26%ного раствора гидроокиси аммония и 425 мл этанола. В токе аммиака нагревают смесь в течение 5 час и упаривают досуха. Остаток нагревают в течение 1 час в смеси 100 мл толуола и 100 мл воды, охлаждают до комнатной температуры, выпавший продукт отфильтровывают, промывают 20 мл воды и толуола и сушат; получают 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин с т. пл. 210 — 213 С.

Выход 85 4о/с

1. Способ получения производных бензодиазепина общей формулы I где R> означает атом водорода или галогена, нитро-, трифторметилрадикал;

R> — атом водорода или низший алкилрадикал;

R3 — фенил-, о-галофенил- или 2 -пиридилрадикал, взаимодействием соединения общей формулы II где R< — R3 имеют указанные значения и Х означает хлор, бром, йод с гексаметилентетрамином в инертном органическом растворителе с выделением, в случае необходимости, промежуточного продукта общей формулы Ш

R, O ! о+

21

1Ч C-СН„.ж, (r- Í,), ! г.=О

10 з где R> — Кз и Х имеют указанные значения, отличающийся тем, что, с целью по15 вышения выхода целевого продукта при циклизации соединения формулы II, используют аммиак.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят под давлением.

20 3. Способ по пп. 1 и 2, о тл и ч ающийся тем, что используют органический растворитель, насыщенный аммиаком.

4. Способ по пп. 1 — 3, отл и ч а ю щи и с я тем, что в качестве растворителя применяют

25 низшие спирты, диметилформамид и водные смеси этих растворителей.

5. Способ по пп. 1 — 4, отличающийся тем, что применяют водный инертный органический растворитель.

Приоритет по,признакам:

21.08.72 — по пп. 1 — 5 формулы изобретения, за исключением признака «в случае необходимости с выделением промежуточного

35 продукта общей формулы Ш».

14.05.73 — по данному признаку.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. N. Blazevic, F. Kcjfer, А new Ring Closure

40 of 1,4 — Benzodiazepine, J. Het. Chem. 7, 1173 (1970) .

2. Ger. offen. 1136709, кл. С 07d, 1971.