Способ получения замещенных тиомочевин

 

а и И с А Н И Е (11) 470953

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 02.09.71 (21) 1694851/1839318/

/23-4 (51) М. Кл. С 07с 157/08 (32) Приоритет 02.09.70 (31) 13111/70

23.12.70 19065/70 (33) Швейцария

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 661.7:547.2/6 (088,8) Опубликовано 15.05.75. Бюллетень ¹ 18 по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 03.09.75 (72) Лвторы изобретения

Иностранцы

Рюдигер Шпаун (Лвстрия) Але Клод Роша, Жан-Жак Галлэ и Пауль Брень (Швейцария) 1

Иностранная фирма

«Агрипат СА» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ТИОМОЧЕВИН

»»» 11 е

Изобретение относится к способу получения новых замещенных тиомочевин, которые могут найти применение в качестве антигельминтиков.

На основе известного способа по предлагаемому способу получают соединения общей формулы I где R> — водород, галоид, гидроксил, карбоксил, низший алкил, низший алкоксил, алкоксикарбонил, низший тиоалкил, сульфамоил, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, ациламино-, алкоксикарбониламиногруппа;

R2 — водород, галоид, низший алкил, алкоксикарбонил, или нитрогруппа;

R3 — водород, галоид, карбоксил или нитрогруппа;

R4 и Яв — каждый низший алкил — или же образуют звено полиметиленового мостика с

2 — 6 атомами углерода, причем метиленовая группа может быть замещена группой N — R, l где R — водород, низший алкил, оксиалкил, фенил, бензил, Х вЂ” кислород, сера, сульфонил или иминогруппа (— NH — ).

По сравнению с известными представителя5 ми этого класса соединений, например 3,3,5тристрифторметилдифенилтиомочевиной, получаемые по предлагаемому способу замещенные тиомочевины обладают улучшенными свойствами.

10 Способ заключается в том, что ацилированный амин общей формулы II

20 где Rt, R>, R> и Х имеют указанные значения, R6 — отщепляемая при гидролизе ацильная группа, например трифторацетил или трет. бутоксикарбонил, подвергают взаимодействию с тиокарбомоилгалогенидом общей формулы

25 I I I

470953 где На1 — хлор или бром;

1 1

R4 и Rs — низший алкил или же вместе образуют звено полиметиленового мостика с

2 — 6 атомами углерода, причем одна метиленовая группа может быть заменена группой

;1i — R", / где R — низший алкил, оксиалкил, фенил, бензил или низший алкоксикарбонил, в присутствии органического или неорганического основания и полученную при этом замещенную тиомочевину подвергают щелочному гидролизу, с последующим выделением целевого продукта или превращением его в соответствующие производные известными приемами.

Реакцию целесообразно проводить при повышенной температуре, например при температуре кипения реакционной смеси в инертном растворителе. В качестве растворителей используют углеводороды ароматического ряда, например бензол, толуол, галогенуглеводороды алифатического и ароматического рядов, например хлористый метилен, хлороформ, хлорбензол, простые эфиры, например диэтиловый эфир, диоксан, N — алкилированные амиды карбоновых кислот, например диметилформамид, воду, а также смеси этих растворителей.

Для связывания галоидоводор ода, выделяющегося при конденсации амина формулы

1 с тиокарбамоилгалогенидом, могут быть использованы третичные амины, например триалкиламины, а также неорганические основания — гидроокиси и карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов.

Исходные вещества общей формулы II могут быть получены ацилированием соответствующих аминов.

В качестве легко отщепляемых при гидролизе остатков R< предпочтительно применяют трифторацетильный и трет. бутоксикарбонильный остатки.

Для щелочного гидролиза используют преимущественно гидроокиси щелочных метал5 лов.

Полученные соединения, содержащие функциональные группы, могут быть модифицированы путем соответствующих превращений этих групп. Так, нитрогруппа может быть вос1р стаповлена в аминогруппу, ациламино- или алкоксикарбониламиногруппы могут быть превращены гидролизом в аминогруппы. Соединения, имеющие в своем составе солеобразующие группы, могут быть переведены в соответствующие соли с помощью физиологически совместимых кислот или оснований или кватернизованы обычным способом.

Пример 1. Раствор 4,9 г 4-нитро-4 -трифторацетамидодифенилового эфира, 2,3 г

N,N-диэтилтиокарбамоилхлорида, 2,1 мл триэтиламина в 160 мл толуола кипятят в течение 12 ч с обратным холодильником. Затем отфильтровывают от образовавшегося три25 этиламингидрохлорида, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Для отделения трифторацетильной группы сырое вещество растворяют в горячем бензоле и в присутствии 1 r порошкообразной щелочи (КОН) кипятят в течение

30 2 ч с обратным холодильником. Бензольный раствор промывают водой, высушивают над поташем, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают

1,8 г N-(4-(4 -нитрофенокси)-фенил)-N,N -ди35 этилтиомочевины с т. пл. 138 — 140 С.

Аналогично примеру 1 получают и другие соединения, физико-химические характеристики которых приведены в таблице.

47{)953

П р о д О.7 ж с тт тт с!

С) т»

0 т} +о

О - т}

Q Й О

СЭ т}» т- 2 г т»М г, з

Д и т

- !» о

c}

Гседцнение

Соединение

144 †1

118 †1

100 †1

129 †1

122 †1

72 — 73

60 — 61

149 †1 п?71,588 п201 568 п 1,5725 п>1,5925

147 †1

138 †1

99 — 101

81 — 85

79 — 81

119 †1

85 — 86

1.75 — 77

2, 1а1 — 152

II4 †1

119 — 1?1

110 †1

171 †1

54 — 55

130 — 133

115 †1 п I,6103 птэ! 5631

89 — 90

104 †1

158 †1

n?7I,6082 пг71,6078

156 †1

74 — 75

)63 †1

190 †1

198 †1

109 †1

70 — 71

80 — 82

165 †1

78 — 79

102 — 103

143 †1

132 †1

174 †1

09 — 100

111 — 112

127 — 128

149 †1

168 †1

170 †1

164 †1

173 †1

105 †1

115 — 116

72 72

84 — 85

59 — 60 пт,"1,5695

95 — 98

141 — 151 (с разложением)

128 †1

119 †1

N-(4-(4 -нитрофснокси)-фенил)-N,N -дим"тцлмочевцна

М-(4-(4 -нитрофенокси)-фенил)-Х,Ы -дцэтцлтиомочевина

N (4-(4 -нитрофенокси)-фенил)-Г,N -дипропилтиомочевина

?Ч-(4-(4 -хлорфенокси)-фенил)-N N -диэтилтиомочевина

N-(4-(4 -нитрофеноксц)-фенил)-N,N -дибутилтиомочевина

N-(4-(2 -нитрофенокси)-фенил)-Ч,N -диэтилтиомочевина

N-(4-(4 -метоксифенокси)-фенил)-N,N диэтилтиомочевина

N-(4-(2 -нитрофенокси)-фенил)-N,N -диметилтиомочевина

N-(4-(4 -метоксифенокси)-фенилl-N,N днметилтиомочевцна

N-f4-(4 -нитрофенокси)-2-хлорфенил)N .N -диэтилтиомочевинл

Щ4-(2 - меток си к ар бони л фен ок с и)- фенил)-N,N -диэтилтиомочевина

Ч-(4-(4 -ацетаминофеноксц) фенил)-N, N -чиэтилтиомочевина

N-(4-(4 -оксифенокси)-фенил)-N,N диэтилтиомочевина

N (4-(4 -нитрофенокси)-3-хлорфенил)-Ч, N -диэтилтиомочевина

N-(4-феноксифенил)-N,N -дцэтцлтиомочевина

N-f4 (4 -бро}?ленокс?7)-фенил)-т,N! -диэтилтиомочевина

N- f4 (4 -6povr?1}e??oKc?<)-фенил)-N,N -дцметилтиомочевина

Ч-(4-(4 -хлоп-3 -метил???енокси)-фенцл)V,N -диметилтиомочевинл

Щ4-(4 -нитрофенокси)-3-хлорфенил)V,V -чиметилтиомочевина

N-(4-фенокси-2-нитрофенил)-М,V -7??этилтиомочевина

N-(4-(4 -хлор-3 -четилс1тенокси)-феттт,л N N -7иэтттлтиочочевцнд

N-(4-?{ленок си фени л) -N,N -д В метилтиомочевинл

Ч-(4-(4 -нитрофенокси)-фенил)-N,М -пентяметиленттломочевинл

Ч!-(4-(4 -нитпофенокстт)-фенил)-N,N этилентиомочевина

V-f4 (4 -нитоос{тенотсст?1-".-хлорфенил)N,V 7!тм?Етттлттлочот? Pцня

V (4-{4 -счльчтямтллс1тенокстт)-феннл)-5", ". - ттлэт" 7Т !Очо!?еВ?лил (4 (4 -счль?1?амтллсЬенокстл)-фенил)-N, М -чиметилтиомочевина х(- (4-(4 -метттл?17 енок стт) -фени л)-N,Ч дттэт л7тт?О ?очевнт? а

Ч-(4-(4. -чет?тл?1?енокстт)-фенцл1-N,М . 7?т Чэттт.7т ОМОЧЕВЦНа

Ч-(4- фэнок стт-2-нитрофенпл)- ", . -стт и ТИ,7т?ЛОЧО ? втлня

М-т 4-(4 -x7??}be?? o?? c?;) -3-к л Обок си фени л) Г.Ч - гтчетт?7тт очоч В ня

N-f4-{4 -меток си?1тенокси)-фенил)-М,Ч! дибчтилттломочевина

N-(4-(4 -метоксифенокси)-фенил)-N N чигексилтиомочевина

Ч-(4-(4 -нитрофенокси)-фен:тл)-М,N дигексилтиомочевина

N-(4-(4 -ннтрофеноксц)-фенил)-N -метил-1

N -этил мочевина

Щ4-(4 -ни трофенок си) -фени л) -N -метттэтN -пропилтцомочевцна

Щ4-(4 -метоксифенокси)-феннл)-N -метил-N -пропилтиомочевина

N- f4-(4 -N,N-диметпламцнофеноксц)-фенил-N,N -диэтилтцомочевина

N-(4-(4 -N,N-диметиламинофеноксц)-фенил)-N, N -ë?? ìå T??.7 T?? oìo÷åâ?:Hà

N-(4-(4 -хлорфеноксц)-фенцл)-N, N -дцгексилтиомочевинл

N-(4-(4 -бпомфеноксц)-фенил)-N,М -ди гексилтиомочевцня

Ч-(4-(4 -амцнофенокси)-фенил1-N,N диэтилтцомочевцня N-(4-(4 -хлорфенокст!)-фенилт-М, N -дц бутнлтиомочевина

N- f4-(4 -М, N-дц мет ц л ам и но фенок с и)-фенил)-V,N -7игексилтцомочев ня

Щ4-(4 -четтллсттенотсстл)-фенил -т . М дибчтцлтиомочевиня

Щ4-(4 -бромфеиоксц)-фетптл)- N, т -дибутилтиомочевцня

N-f4-(4 -" . N-дтл}теттлллм:.?нофенокси)-фенттл)-М, Ч -7?? 67 тг лтцомочевц ил

N-(4-(4 -метил ?1?енокстт)-фенцл)-N, N? 7ЦГЕКС?лдт ?ОМО ?ЕВттиа

Ч}-(4-(4 -четоксттфенок си)-Фентлл -М эт тл-Ч -?т!!!с?и. бчтттлтцочо тевттна

Ч-(4-(4 -нтттпотттенок стт)-?1?енттлт-N ýòòònN? -Rm?}p 67 тплтпомоче виня

Ч-f4-(4 -я?тетя}тттно?1}енокстл)-Фенттл)-М эт тл- Ч -в . np бчтцлтцомочевцна

Ч-(4-{4 -л}?!?но?1?еноксттт-фени л)-N, N -дит}т т.? лтцo}тoчевттна

N-(4-(4 -метил феноксц)-с{тент?.7)-М -этил .«-а îп 67 тцлтцомочевина

Ч-f4-(4 -}ттт?7тт?ОЖ нцлттло)-фен?та)-N, 1 "-чтгметт .7тттомоч Вина

М-т 7- (4 - четттл Фс нц7тт?О) -с)7ентт л)-М, N т: эт лтиомочевиня

f4 (4 х 7?}?}bенттлтт!О) фенил) дцмет !.7тиочоттет н7

V-14-?4 -лттетл "??nb< нц77no7-фенцл)-N, N -7и-.тт?7тттотточев! ттл

N-f4-?4 -лттетэч !но?1} нцлтцо)-фенил)-N, т т -7ттМ тттптЦОЧОЧЕВЦНЛ

N- f4-(4 -н,ттпотт ццлтпс)-фенил)-М, N лтлэтттлттто}« чевттня

N f4 (4 -хлопфенттлттто)-фенцл)-V, 4 диэтилттломочевина

N (4 (4 -х.тот}+енттлттто)-3-карбоксттфе???тлей-N . Ч - ттлметцлттточочевттия

N-Г4-(4 -ч тт?7?1}рнтттттто)-*ент?.7)-N -этттлN - Оп. бчтт?7т. Очочевцнл

Ч-?4-(4 -нтттпосТ нттлсл льфонпл)-фенцл). М -Дт?ЭТ??ЛТ?ЛОМОЧРВ?тид тЧ-(4-(4-Ф Етт.т Л С ЧЛ Ь ф ОицЛф СНП Л) -ФЕНИ 7)М, Ч -диэтилтцомочевцнл

Ч-(4-(2 -карбоксианплино)-фенил)-N, N -диэтилтиомочевцна

N-(4-(4 -хлоранилино)-фенил)-N,N -диэтилтиомочевина

470953

Продолжение

Продолжение! В

om е с о ч

O a rr: o о

QXO ь о м с6 о с0 Я

Е и И

1 1 ( о <и а, оЯ о о

".«o - u и S

° re o м И

Соединение

Соединение

108 †1

91 — 94

165 — 169

131 †1

120 — 123

158 †1

129 †1

146 — 150

121 †1

128 †1

143 †1

52 — 55

179 †1

172 †1

116 †1

122.. 195

114 †1

126 †1

12Ч вЂ” 132 48 — 158

93 — 98

179 — 183

134 †1

128 †1

115 — 120

85 — 95

135 — 138

159 †1

72 — 76

N-(4-(4 -этиланилино)-фенил)-N, N -диэтилтиомочевина

N-(4-(4 -метцланилино)-фенил)-N,N -диэтилтиомочевина

N-(4-(4 -нитроанилино)-фенил)-N,N -диэтилтиомочевина

N-(4-(4 -бромянилино)-фенил)-N,N -диэтилтиомочевина

N-(4-анилинофенил)- N,N -дпэтилтиомочевина

N-(4-(4 -хлоранилино)-фенил)-N,N -диметилтиомочевина

N-(4-(4 -метилтиоанилино)-фенил)-М, N -дчэтилтиомочевина

N-(4-(4 -хлоранилино)-фенил)-N,N -пентаметилентчомочевина

N-(4-(3 -метиланилино)-фенил)-И,N -диэтилтиомочевина

Щ4-(3 4 -диметиланилино)-фенил)-N, N -диэтплтиомочевина

N-(4-(4 -метил а нилин о) -фенил)-N,N -диметилтиомочевина

N-(4-(4 -метоксианплино)-фенил)-N,N диэтплтиомо тев1 на

N-(4-(4 -нчтроанилино)-фенил)-N,N пентяметчлентиомочевпна

N-(4-(4 -хлоранилино)-фенил1-М,л"этилентчомочевчна

N (4-(4 -метокспянилпно)-3-карбокспФенил1-N, N -дчэтплтчомочеrrrrrn

N (4-(3 -хлопянилино)-ф нчл)-Гi",N -qvэтилтчомочевчня

N-(4-(4 -этиланплино)-фенпл)-N, N äèбутчлтчочочевина

N (4 (4 метчланчлино)-фенпл)-N,N -дибутилтиомочевина

N-(4-(4 -хлоранчлино)-фенил)-N,N -ди бутилтиомочевина

N-(4-(2 4 -линчтооанилино)-фенил)-N, N -дчэтчлтчомочевина

N-(4-(3 4 -диметиланилино)-фенил)-N, N -либчтилтчомочевина

N-(4-(4 -нитроанилино)-фенпл)-N,1Г-дибутилтпомочевина

N-(4-(4 -нитроанилино)-фенил)-N N -дигексилтчомочевина

N-(4-(4 -броманилино)-фенил)-М,N -дибутчлтиомочевина

N-(4-(4 -ь(,N-дпметиламиноанилино)-фенил)-N,N -дибхтилтиомочевина

Щ4-(4 -метоксианилино)-фенил)-N,N дибутилтиомочевина

Щ4-(4 -метоксианилино)-фенил)-N,N диметчлтчомочевина

N-(4-(4 -хлоранилино)-фенил)-N -метилN -ïoîïèëòè омочевина

Щ4-(4 -нитроянилино)-фенил)-N -метилN -ппопилтиомочевина

N-f4-(4 -оксианилино)-фенил)-N,N -диэтилтиомочевина

N-(4-(3 4 -диметиланилино)-фенил)-N этил-N -втор. бутилтиомочевина

N-(4-(4 -метоксианилино)-фенил)-N этил-N -втор. бутилтиомочевина

Щ4-(3 -метоксианилино)-фенил)-N,N диэтилтиомочевина

4-метокси-4 -(N-метилпиперазинил)-тиокарбониламинодифениловый эфир

4-метил-4 (N-метилпиперазинил)-тиокарбониламинодифениловый эфир

4-нитро-4 -(N-метилпиперазинил)-тиокарбониламинодифениловый эфир

4-бром-4 -(N-метилппперазинил)-тиокарбониламчнодифенчловый эфир

4-метилтио-4 -(N-метилпиперазинил)-тиокарбониламинодифениламин

4-этил-4 -(N-метилпиперазинил)-тиокарбониламинодифениламин

4-хлор-4 -(N-метилпиперазинил)-тиокарбониламинодиФениламин

4-нитро-4 -(М-метилпиперазинил)-тиокарбониляминолифениламин

4-хлор-3 -карбокси-4 -(N-метилпиперазинил)-тиокяобониламинолифениламин

4-нитпо-4 -(N-фенилпиперазинил)-тиокарбониламинодиФениловый эфир

4-(и-метилпиперязинил)-тиокарбониламинодифечиловый эФ р

4-(и-Фенчлпиперазинил)-тиокарбониламинол тфенпловый эфир

4-нчтпо-4 -(и-этоксикапбонилпиперази нил)-тчокарбониламинодиФениловый эФир

4-нчтро-4 -(N-оксиэтчлпиперязинил)-тиокарбониламчнолифениловый эфио

4-(N-оксиэтилпиперазинил)-тиокарбониламчнодифенчловый эФир

2,4-лчнитро-4 -(N-метилпиперазинил)тиокапбончламинодиФениловый эфир

4-бром-4 -(N-этоксикарбонилпипепазин1ьт}-тпокяпбониламинолиФенчловый эФир

4-нитро-4 -(N-этилпчперазиннл)-тиокар бончламинодифениловый эФир

4-метокси-4 -(N-этилпиперазинил)-тио карбончламинодифениловый эФир

4-нчтпо-4 -(N-пропилпиперазинчл)-тиокапбонилямчнодиФениловый эФир

4-нитро-4 -(N-бутилпиперязинил)-тиокарбончлямчнодиФениловый эФир

4-(N-изопропилпчперазинил)-тчокярбонпламинолиФениловый эфир

4-нитпо-4 -(N- зоппопилпипепязинил)тиокарбониламинодиФениловый эФир

4-нитпо-4 -(М-Фенилпиперазинил)-тиокяпбоччлямчнозчФениламин

4-метчлтио-4 (N-Фенилпиперазиннл)тиокапбончламчночиФечиламин

4-нитоо-4 -(N-оксиэтилпиперазинил)тиокапбониламиночиФениламин

2,4-диметил-4 -(N-этилпиперазинил)-: тиокарбониламинодифениламин

95 — 100

80 — 84

134 †1

138 †1

134 †1

168 †1

151 †1

164 †1

150 †1

165 †1

191 †1

188 †1

183 †1

138 †1

170 †1

185 †1

165 †1

137 †1

197 †1

140 †1

159 †1

138 †1

149 †1

124 †1

130 †1

155 †1

235 †2

175 †1

195 †2

167 †1

470953

Предмет изобретения

10 в, x m-ä q "<

Я пв

Уф

H 1-CS-Х "

Х вЂ” %Вв

i:2 Rs

Составитель Б. Скворцов

Редактор Л. Емельянова Техред Т. Миронова Корректор E. Рогайлина

Заказ 1820/7 Изд. J% 1475 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения замещенных тиомочевин общей формулы 1 где R> — водород, галоид, гидроксил, карбоксил, низший алкил, низший алкоксил, алкоксикарбонил, низший тиоалкил, сульфамоил, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, ациламино-, алкоксикарбониламиногруппа;

Кг — водород, галоид, низший алкил, алкоксикарбонил, карбоксил или нитрогруппа;

Кз — водород, галоид, карбоксил или нитрогруппа;

R4 и Rs каждый — низший алкил, или же вместе образуют звено полиметиленового мостика с 2 — 6 атомами углерода, причем метиленовая группа может быть заменена группой

N — R, где R — водород, низший алкил, оксиалкил, фенил или бензил;

Х вЂ” кислород, сера, сульфонил или иминогруппа — NH — /, отличающийся тем, что соответствующий ацилированный амин общей формулы П где Rs — отщепляемая гидролизом ацильная группа, например трифторацетильная или третбутоксикарбонил, R, R2, Rs, Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с тиокарбамоилгалогенидом общей формулы

III где На1 — хлор или бром;

R4 и Rs — низший алкил или же совмест15 но звено полиметиленового мостика с 2—

6 атомами углерода, причем одна метиленовая группа может быть заменена группой

ы — г, l

20 где R — низший алкил, оксиалкил, фенил, бензил или низший алкоксикарбонил, в присутствии органического или неорганического основания и полученную при этом замешенную тиомочевину подвергают щелочному гид25 ролизу, с последующим выделением целевого продукта или превращением его в соответствующие производные известными приемами.

Приоритет по признакам:

02.09.70 установлен на все значения радикалов R, Г, R>, Рг, Rs, R4 Й4 Rs, Rsv X.

23.12.70 установлен для значений R4(R4) и

Rs(Rs), являющихся метиленовым мостиком с

35 2 — 6 атомами углерода, в котором одна метиленовая группа заменена группой NR(NR ),