Способ получения амида 4-(4-бифенилил)-4-оксимасляной кислоты или его соли

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

48ll5I (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 09.08.72 (21) 1819087/23-4 (32) Приоритет 20.08.71 (31) Р 2141926.1 (ЗЗ) ФРГ

Опубликовано 15.08.75. Бюллетень № 30

Дата опубликования описания 21.09.76 (51) М.Кл. С 07c 103, 30

Гасударственный иамитет

Саввта йинистрав СССР аа делам иаааретвний и аткрытий (53) УДК 547.582.4 (088,8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гельмут Тойфель, Эрнст 3eerep, Вольфхард Энгель, Иозеф Никль и Гюнтер Энгельхардт (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ Гмбх.» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДА 4-(4-БИФЕНИЛИЛ)-4-ОКСИМАСЛЯ НОЙ КИСЛОТЫ ИЛ И ЕГО СОЛИ (1, 11

1 11 -- I" - 3 !

1., i) ) 1!

Изобретение относится к области получения новых производных карбоновых кислот, в частности к способу получения амида 4-(4бифенилил) -4- оксимасляной кислоты, который может быть использован в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения амида 4-(4-бифенилил) -3-оксимасляной кислоты, заключающийся в конденсации металлоорганического соединения с 2,3-эпоксипропилгалогснидом.

Полученный при этом продукт реакции последовательно обрабатывают производным нитрила и водой. Полученное по известному способу соединение хотя и обладает биологически активным действием, однако оно является токсичным, вследствие чего известное соединение не находит широкого применения в фармацевтической промышленности.

Предлагают способ получения нового производного амида оксимасляной кислоты — амида 4- (4-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты общей формулы 1 или его соли, испытания которого показали, что помимо эффективного биологически активного действия, предлагаемое соединение является = в 1 разы »енес токсичным по срывнсншо с известным аналогичным.

В указанной выше формуле 1 Ri — атом водорода или галогена, цпан-. нптро- или амино5 группа; Rq — атом водорода или галогена;

R; и R4, которые могут быть одинаковыми пли разлп шыми, означают атом водорода, нсзамещенный илп замещенный окси-или низшей алкоксигруппой алкильный радикал с 1 — 5

10 атомами углерода, фенильный радикал, который может быть замсщен атомом raëoãåíà, трифторметиловой, окси-, низшей алкильнойпли алкоксигруипой, или R3 и R4 вместе с атомом азота означают незамещенный или замс15 щенный низшим алкнльным радикалом радикал пирролпдина. шшеридина, морфол11на или пппсразина.

Способ заключается в том, что амид 4-(4бифснилил) -4-окco»acëÿíoé кислоты общей

20 форммлы 11 или его таутомер общей формулы III

48II5I

4 течение 2 ч при комнатной температуре. Затем дистиллируют растворитель в вакууме, сме

65 где Ri, Rz, R3, R4 имеют указанные выше значения, R g — атом водорода, незамещснный плн замещенный окси-или низшей алкокспгруппой алькильный радикал с 1 — 3 атомамп углерода, подверга1от взаимодействию с восстанавливающим агентом на основе водорода в среде растворителя, например спирта пли воды, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соль известным способом.

В качестве восстанавливающего агента целесообразно использовать боргидрид металла.

Восстановление при этом ведут в среде растворителя, например метанола, этанола, изопропанола, тетрагидрофурана, диоксаиа, воды при температуре 0 — 50 С. В качестве восстанавлпвгпощего агента можно также использовать водород. Процесс в таком случае ведут в среде органического растворителя метанола илп уксусного эфира прп 0 100 С и давлении до

100 атм в присутствии катализатора гидрогепизации. В качестве катализатора гпдрогеппзации можно использовать, например, никель или кобаль1 Рснся, палладий/животный уголь.

Пример 1. B-Бутиламид 4- (2-фтор-4-бифенилил) -4-окспмасляной кислоты.

В раствор l l,l г (0,034 моль) и-бутиламида 4 - (2-фтор-4-бифенилил) -4-оксомасляной кпслоть1 (т. Ил. 114 С) в 200 мл эта1юла прибавляют порциями и при комнатной температуре 1,5 г (0,04 моль) боргидрида натрия.

Смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре, оставляют стоять на ночь и нейтрализуют при охлаждении льдом разбавленной соляной кислотой. 1(онцептриру1от в вакууме и прибавляют к хлористому метилену и воде. Отделяют названную выше фазу, копцентриру1от ее и перекристаллизовывают из циклогексана/уксусного эфира. Получают н-бутнламид 4- (2-фтор-4-бифепилнл) -4-оксимасляной кислоты. Точка плавления 95 — 96" С, выход 95% от теоретического, Пример 2. 2-Оксиэтиламид 4-(2-фтор-4бнфен11лил) -4-оксимBcляпой кислоты.

Получают аналогично примеру 1, пз 2-оксиэтиламида 4- (2-фторбифснплпл) -4-оксомасляпой кислоты (т. пл. 109 †1 С) и бороводорода натрия в этаноле. Выход 51,5% от теоретического, т. пл. 100 †! С (из уксусного эфира).

Пример 3. Пропиламид 4-(4-бифенпл)4-оксимасляной кислоты.

Ig, 5 г (0,0168 мо Ib) пропиламида 4- (4-бифепилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл. ) 56 — 158 С) в 50 мг метанола прибавля1от порциямп 1,2 г (0,0336 моль) боргидрида натрия при перемешивании, которое продолжают в

l0

15 п0

Я

Зо

З

-1,>

50 пп

60 шивают оста1ощHAcH осадок с водой и отсасывают. Остаток на путче растворяют в хлористом метилене, фильтруют над животным углем и прибавляют к раствору петролейпый эфир до помутнения.

Выкристаллизовывающийся при этом вроппламид 4- (4-бифенилил) -4-оксимасляпой кислоты плавится при 113 114 С. Выход 2 г (40% от теоретического) .

Пример 4. Амид 4- (4-бифенилил) -4-окси масляной кислоты. Получают аналогично примеру 3 из амида 4-(4-бифенилил)-4-оксомасляной кислоты (т. пл. 198 — 199 С). Выход

83% от теоретического, т. пл. 136 — 137 С.

Пример 5. 1Лзопрогп1ламид 4-(2-фтор-4бпфенилил) -4-оксимасляпой кислоты. Получают аналогично примеру 3 из изопропилампда

4- (2, 4-бифепилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл. 132 С). Выход 93% от теоретического. т. Ил. 146 — 147" С.

Пример 6. Пропиламид 4- (2-фтор-4-бпфснилил) -4-оксимасляной кислоты. ПолучаIQT аналогично п)7имеру 3 из пропплампда 4-(2фтор-4-бифснили7)-4-оксомасляной кислоты (т. пл. 115 — 116 С). Выход 70% от теоретического, т. пл. 94 С.

Пример 7. Диметиламид 4- (2-фтор-4-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты. Получают аналогично примеру 3 из диметиламида 4-(2фтор-бифенилпл) -4-оксомасляной кислотьl (т. Ил. 87 — 88 С). Выход 73,р от теоретического, т. 11.7. 114 — 115 С.

Пример 8. Эти7амид 4-(4-бифенили7)-4оксимасляпой кислоты. Получают аналогично примеру 3 из этипамида 4-(4-бифенилил)-4оксомасляпой кислоты (т. пл. 161 — 162 С). Выход 75% от теоретического, т. Ил. 128 — 129=С.

Пример 9. Диметиламид 4-(4-бифенилпл) -4-оксимасляпой кислоты. Получают аналогично примеру 3 пз дпметилампда 4-(4-бифепилил) -4-оксомасляпой кислоты (т. пл. 125 — 126 С) . Выход 62% от теоретического, т. Ilл. 73 — -74 С.

П р и м с р !О. 1Лзопрони7амид 4-(2-хлор4-бифенилил) -4-оксимасл5111îé кислоты. Получают аналоги llio примеру 3 из пзопропиламида 4- (2-. . lop-4-бифенил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл. 121 — 12УС). Выход 84% от теоретического, т. пл. ) 37 — 139 С.

Пример 11. Амид 4- (2-хлор-4-бифенил)4-оксимасл5lной кислоты.

Получают аналогично примеру 3 из амида

4- (2-хлор-бифснилпл) -4-оксомасляной кислоты (т. пл. 166 168 С). Выход 77% OT теоретического, т. пл. 89 — 91 С.

П р и м с р 12. Амид 4-(2, 3-дих7op-4-бифечилил) -4-оксим асл51ной 1<ислоты.

Получают аналогично примеру 3 из а.,1ида

4-(2,3-дихлор -4-бифенилил)-4 - оксомасляной кислоты (т. 1ь и 185 186 С) . Выход 62 п от теоретического, т. пл. 149 -150 С.

П р и м с р 13. Диэтиламид 4-(2-фтор-4-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты, Получают

48115I

10

5 яйалогично примеру 3 из диэтиламида 4- (2фтор-4-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл. 53=С). Выход 55% от теоретического, т. пл. 67 — 69 С.

П р и it е р 14. Амид 4-(2-бром-4-бифенилил) -4-оксимасляпой кислоты.

Получают аналогично примеру 3 из амида

4- (2-бром-4-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл, 175 С). Выход 61% от теоретического, т. пл. 85 — 87 С.

Пример 15. (4-Гидроксифенил) -амид-4(4-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты.

Получают аналогично примеру 3 из (4-гидроксифенил) -амида 4- (4-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл. 191 — 192 С). Выход

58% от теоретического, т. пл. 184 — 185 С.

П р н м е р 16. (4-Оксифенил)-амид 4-(2фтор-4-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты.

Получа1от аналогично примеру 3 из (4-оксифенил) -амида 4- (2-фторбифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл. 178 — 180 С). Выход

84% от теоретического, т. пл. 157 — 158 С.

П р и it е р 17. (4-Этоксифенил) -амид 4- (4бифенилил) -4-оксимасляной кислоты.

Получают аналогично примеру 3 нз (4этоксифенил) -амида-4- (4-бифенилил) - 4-оксомасляной кислоты (т. пл. 181 — 182 С). Выход

72% от теоретического, т. пл. 144 — 145 С.

П р и it е р 18. (3 - Трифторметилфенил)амид 4- (4-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты.

Получают аналогично примеру 3 из (3-трифторметилфенил) -амида 4- (4-бифепилпл) -4оксомасляной кислоты (т. пл. 174 — 176 С). Выход 68% от теоретического, т. пл. 140 в 141 С.

Пример 19. (4-Этоксифенил) -амид 4- (2фтор-4-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты.

Получают аналогично примеру 3 из (4этоксифенил) -амида 4- (2-фтор-4-бифенилил)4-оксомасляной кислоты (т. пл. 158 — 160 С) .

Выход 98% от теоретического, т. пл. 141—

142 С.

Пример 20. (2-Метилфенил) -амид 4- (4бифенилил) -4-оксимасляной кислоты.

Получают согласно примеру 3 из (2-метилфенил) -амида - 4- (4-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл. 170 — 171 С). Выход 81% от теоретического, т. пл. 148 С.

Пример 21. Пиперидид 4- (2-фтор-4-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты.

Получают аналогично примеру 3 из пиперидида 4- (2-фтор-4-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл. 83 — 85 C). Bblxo> 59% от теоретического, т. пл. 55 — 57 С.

Пример 22. Морфолид 4- (2-фтор-4-бифенил) -4-оксимасляной кислоты. Получают аналогично примеру 3 из морфолида 4-(2-фтор-4бифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл.

121 — 122 С) . Выход 88% от теоретического т. пл. 108 — 109 С.

Пример 23. Амид 4- (4-хлор-4-бифенилил)-4-.оксимасляной кислоты. Получают аналогично примеру 3 из амида 4-(4-хлор-4-бифенилил)-4-оксомасляной кислоты (т. пл. 194 С).

Выход 90% от теоретического, 181 С.

Пример 24. Амид 4- (4-фторбпфснплпл)4-оксимасляной кислоты.

Получают согласно примеру 3 пз ямпдя 4(4-фторбпфенплил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл. 193 — 194 С). Выход 66% от теоретического, т. пл. 159 — 160" С.

Пример 25. (3-Хлорфенил) -амид 4- (4бифенилил) -4-окспмасляной кислоты, Получают согласно примеру 3 пз (3-хлорфенил) -амида 4- (4-бпфенплил) -4-оксомасля ной кислоты (т. пл. 191 — 192 С). Выход 96 " „.. от теоретического, т. пл. 126 †1 С.

П р и it е р 26. Л -метилпиперазпд 4-(2-фтор4-бпфенилил) -4-оксимасляной кислоты.

Получают аналог1пн1о примеру 3 пз Х-метилппперазнда 4-(2-фтор-4-бифенилил)-4-оксомасляной кислоты (т. пл. 103 — 104 С). Выход 90оq от теоретического, т. пл. 92 — 94 С.

Пример 27. Амид 4-(2-фтор-4-бифснилил) -4-оксимасляной кислоты. 1,36 г (0,005 моль) амида 4- (2-фтор-4-бифенплил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл. 150 — 151 С) в 100 мл метанола гидрируют прп применении палладпя па угле (10", -ном) в качествс катализатора при комнатной температуре и 5 атм давления в автоклаве до поглощения рассчитанного количества водорода. Затем отсасывают катализатор и дистиллируют в вакууме.

Оставшийся осадок перекристаллпзовывают пз циклогексана/уксусного эфира. Получают амид 4- (2-фтор-4-бифенилил) -4-окспмасляной кислоты с т. пл. 138 С. Выход 0,6 r (44,3% от тсорстпческого) .

П р и it е р 28. Амид 4-(2-фтор-4-бпфенплил) -4-окспмасляной кислоты. Гндрируют раствор 5,4 г (0,02 моль) амида 4-(2-фтор-4бифенилил) -4-оксомасляHîé кислоты (т. пл.

150 — 151 С) в 200 мл уксусного эфира, прибавляя 0,2 г никеля Ренея при 70 С и 5 атм давления в автоклаве до поглощения рассчитанного количества водорода. Затем отсасывают катализатор, отгоняют растворитель в вакууме и перекристаллизовывают остающийся осадок из циклогексана/уксусного эфира.

Получают амид 4- (2-фтор-4-бифенилил) -4окснмасляной кислоты с т. пл. 137 — 138= С. Выход 2,5 г (46,4% от теоретического).

Пример 29. Метилампд 4-(2-хлор-4-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты.

К 6 г (0,02 моль) 5-(2-хлор-бифен 1лпл)-5гидрокси-1-метил-2-ппрролидиноня (т. пл. 208 — 209 С) в 50 мл метанола прибавляют порциями, размешивая 1,5 г (0,04 моль) бороводорода натрия. По окончании подачи продолжают размешиванпе еще в течение 8 ч прп комнатной температуре, отгоняют растворитель, смешивают остающийся осадок с водой и выделенное масло экстрагируют уксусным эфиром. Раствор уксусного эфира сушат и освобождают его от растворителя. Оставшийся осадок кристаллизуют при растирании с цпклогексаном/уксусным эфиром. После перекристаллизации пз уксусного эфира получают

481151 (5 (.1(! (" — (lI ,)

17-.

7

4,5 г метиламида 4- (2-хлор-4-бифеш(лил) -4оксимасляной кислоть! с т. пл.108 1!0 С.

Пример 30. Метиламид 4- (4-б(!фен(!лил) -4-Оксимасляной кислоты.

К 7 г (0,026 моль) смеси из метиламида 4(4-бифенил) -4-оксомасляной кислоты и 5- (4бифеннлнл) -5-гидроксн-1 - метил-2-нирролидипона в 50 мл метанола частями добавляют, перемешивая 1,9 г (0,052 моль) бороводорода натрия. По окончаш(и подачи продолжак) г неремешиванне в течение б ч, затем отгоня(от растворитель и к остающемуся осадку прибавляют воду. По истечении некоторого Времени сырой продукт кристаллизуется, его отсасыва(От If нерек!эис!аллизовы13аlОГ из цик:!ОГ(к((1на/уксусного эфира. Пог!у !а(О 4,() г (64",:, - () Г теоретического) метиламида 4- (4-бифенилил)4-оксимасляной кислоты с т. нл. 104- -106 (;.

Пример 31. Эти тамид 4- (2-хлор-4-бифснилил) -4-окснмасляпой кислоты.

Получают аналог((чио примеру 30 из смеси этиламида 4- (2-хлор-4-бифенилил) -4-окcouacляной кислоты и 5- (2-хлор-4-бифенилил) -5окси-1-этил-2-пирролидинона. Выход 30",, От теоретического, т. пл. 97 — 99 С.

Пример 32. Амид 4- (2-ннтро-4-бнфеннлил) -4-оксимасляной кислоты. 9 г (0,030 моль)

4- (2-ннтро-4-бифенилил) -4-оксоамида масляной кислоты в 125 мл этанола восстанавливают 1,15 г (0,031 моль) бороводорода натрия при комнатнои температуре. Переработку проводят аналогично Iip(filcpy 30 н таким образом получают после перскристаллизацин из этиленхлорида амид 4- (2-нитро-4-бифенилил) -4оксимасляной кислоты с т. пл. 129,5 — 130 С.

Выход 88 / то теоретического.

О"

П р»» е р 33. (2-Оксиэтил) -амид 4- (-нитро-4-бифенилил) -4-окснмасляной кис 70Tы, Раствор 12,8 г (0,037 моль) (2-оксиэтил)амида 4- (2-н5ггро-4-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты в 200 мл этанола восстанавливают нрн комнатной температуре 1,45 г (0,038 моль) бороводорода натрия ана7oïf iío примеру 32. Продукт восстановления нерекристаллизовывают из этиленхлорида и получаюl (2-окснэтил) -амид 4- (2-нитро-4-бифенилил)4-оксимасляной кислоты с т. нл. 114 С. Выход

47% от теоретического.

Пример 34. Диметиламид 4- (2-нитро-4бифенилил) -4-оксимасляной кислоты, Получают аналогично примеру 3 из 10,8 г (0,33 моль) днметиламнда 4- (2-нитро-4-бнфенилил) -4-o"сомасляной кислоты восстановлением оороводородом натрия в этаноле. Выход 68, О от тео0( ретического, т. пл. 120 C (из уксусного эфира).

Пример 35. Амид 4- (3-хлорбифенилил)4-оксимасляной кислоты. Получают ана.7огн(но примеру 1 восстановлением амида 4-(3хлор-4-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты бороводородом натрия. Выход 87 Я> от теоретического, т. пл. 115 — 116 С.

Пример 36. Амид 4- (2-диан-4-6(((j)cn11лил)-4-оксимасляной кислоты. Получа!от ail;(логично примеру 1 восстановлением амида 4(2-циан-4-бифеннлил) -4-оксомасляной I(nc.7o8 ты бороводородом натрия. Выход 91Ъ от гсиретнческого, т. нл. 133 — 134 С.

Пример 37. Амид 4- (2-амино-4-бифе1IH.In I) -4-Ol(Cni3(аC15(IIO(f t(nCC!OTI)I. Сi, спе!(3010

8,5 г (0,03 моль) амида 4- (2-нитро-4-бнфеннлнл -4-оксомасляной кислоты (т. пл. 64 ——

165 С) в 100 мл этанола гидрируют с 5 г никеля Рснея при комнатной температуре и давлении водорода 100 атм. Удаляют катали(О затор, кон центриру:от раствор и полу:Ialo r после пcðc((ðèñòàrf.7èзацнн из уксусного эфира амид 4- (2-а мино-4-бифеннлил) -4-оксимасляIIoI"1 кислоты с т. пл. 93 — 94" С.! 1 !) (д ((((т п 3 О f) !) (т (n n 51!. Способ цо 1 icifня амида 4-(4-бифшш7 ((.t(1 -4-of(c(f 31((c, 15)ной ((нс 70TI I Об!цей (1)opifh I I>I 1

8 (О1! ((1 ) ()

В, -(. !1-("!1„(11- (—

В !

13 R! -- а(ом 1(одорода н.7и г((лог(на, цнан-, нитро-, или аминогруппа;

14 — атом Водорода нли га7orclfa;

R и R4, которые могут быпгь одинаковыми или

30 различными, означая)т атом водорода, незамещенный илп замсщеш(ый окси- или низшей алкоксигруппой алкильный радикал с 1 — 5 атомами углерода, фенильный радикал, который может быть замешен атомом галогена, 35 трифторметнловой, Окси-, низшей алкильной илн алкоксигрунпой, или R-„ и R4 вместе с атомом азота означают незамещенный или замещенный низшим алкилом радикал пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, 40 или его соли, Отлича(ощийся тем, что амид 4(4-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты общсй формулы II нлн cro таутомср общей формулы III

13 которой Ri, Rz, R„n R4 име(от указаш(ые выше значения R-: представляет собой атом

50 водорода, незамещенный или замещенный окси- или низшей аклокснгруппой алкильньш радикал с 1 — -3 атомами углерода, подвергают взаимодействию с восстанавливающим агснто.,! на основе водорода в среде раствори55 те((5(, н II!)1(м(p cliè!) Га или Воды с посл(.дм(о48115k

Составитель Т. Калинина

Техред Л. Казачкова

Редактор Л. Новожилова

Корректор А. Дзесова

Заказ J¹ 3102 Изд. № 1754 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий

I 13035, Москва, )К-35, Раушская наб., 4/5

NOT, Загорский филиал

1цим выделением целевого продукта или переводом его в соль известным способом.

2. Способ по и. 1, отличагощайся тем, что в качестве восстанавливающего агента используют боргидрид металла, и процесс ведут при температуре 0 — 50 С.

3. Способ по п. 1, от.гачаюиушся тем, что в качестве восстанавливающего агента используют водород, и процесс ведут в присутствии катализатора гидрогеннзации, например пикеля ггли кобальта Ренея, при температуре

0 †1 С и давлении до 100 атм.