Способ получения производных 1,3,4,5-тетрагидро-1,5-этено2н- 3-бензазепинона-2
Со1оэ Совотскии
Социалистически»
Республик
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 12.11.73 (21) 1811771/1967996/23-4 (23) Приоритет 11.07.72 (32) 12.07.71 (31) 32545/71 (33) Великобритания (43) Опубликовано 05.02.76. Б;сллетень № 5 (45) Дата опубликования описания 14.06.76 (51)М 1 л з С 07 0 233/16
Государственный комитет
Совета й1ииистров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.891.2.02 (088.8) (72) Автор изобретения
Иностранец
Рене Деиайер: (Бельгия) (71) Заявитель
Иностранная фирма
«УЦБ С. Ал (Бельгия) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
1,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1,5-ЭТЕ НО-2Н-ЗБЕНЗАЗЕПИ НОНА-2
Изобретение относится к способу получения новых, производных бензазепинонов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в терапии.
Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных 1,3,4, 5-тетрагидро-1,5-этено-2Н-З-бензазепинона - 2 общей формулы где R — атом водорода, галанд, алкил или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода;
R — атом водорода, алкил, оксиалкил, оксиалкоксиалкил, диалкиламиноалкил или карбалкоксигруппа, при этом указанные алкилы имеют от 1 до 5 атомав углерода, алкенил с 2 — 4 атомами углерода или аралкил; и — целое число 1 или 2, или их солей.
Способ заключается в том, что металлическое производное 1,3,4,5-тетрагидро-l,5-этено2Н-3-бензазепинона-2 общей формулы где Ме — щелочной или щелочноземельный металл, R и и имеют вышеуказанные значения, 1О под зергают взаимодействию с соединением общей формулы К Х, где Х вЂ” галанд пли радикал и-толуолсульфонила и К имеет вышеуказанное значение.
11елевой продукт выделяют известными !
5 способами в виде свободного основания или в виде его соли.
1.3,4,5 — Тетрагидро-1,5-этено-2Н-З-бензазепиноны-2 общей формулы II, используемые,в качестве .исходных продуктов, могут быть по20 лучены взаимодействием 1,4-дигидро-1,4-этанона-фталинона-9, замещенного ради калом (R) „, с азотистоводородной кислотой в присутствии кислого катализатора. Для получения металлических производных общей формулы II 1.3,4,5-тетрагидро-1,5-этено-2Н-З-бензазепинон-2, с гнтезированный по этому методу, подвергают взаимодействию с алкоголятом, амидам нлп гпдридом щелочного;I;III щелачноземельного металла.
30 .Пример 1. З-Метил-1,3,4,5-тетрагидро5О26О4
1,5-этено-2Н-З-бензазепинон-2.
18 г (0,097 моль) 1,3,4,i5-тетрагидро-1,5этено-2Н-3-бензазепинона-2 растворяют в
180 мл безводного диметилформамида, затем добавляют 3,89 г (0,162 моль) гидрида натрия и перемешивают 1 5 мин при комнатной температуре. Далее добавляют 50 г (0,35 моль) метилйодида и смесь перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь выливают iHB лед и экстрагируют бензолом.
Бензольный экстракт промывают водой, сушат и,выпаривают досуха. Остаток растворяют в ацетоне, добавляют гексан до,начала
:кристаллизации и получают 12 г 3-метил1,3,4,5-тетрагидро-1,5-этено-2Н-З бензазепинона-2, т. пл. 140 — 141 С..Выход 62%.
Найдено, %: С 78,2; Н 6,6; N 7,1.
СдНдМО (мол. вес 199).
Вычислено, %: С 78,4; Н 6,6; N 7,0.
Пример 2. 3-(2-0ксиэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-1,5-этено-2Н-З-бензазепинон-2.
К суспензии 4,5 г (0,024 моль) 1,3,4,5-тетрагидро - 1,5-этено-2Н-З-бензазепинона - 2 в
50 мл;ксилена добавляют .при быстром перемешивании 1,16 г (0,048 моль) гидрида натрия и нагревают 5 мин с обратным холодильником. Смесь охлаждают до 10"С и,прикапывают к,ней 1,96 г (0,024 моль) гликольхлоргидрина, растворенного в 10 мл ксилена. После добавления реактива смесь нагревают
3 час с обратным холодильником, затем выливают на лед, декантируют органическую фазу, сушат и вы нарывают досуха в вакууме.
Остаток хроматографируют на,кремниевой,колонке. Таким образом выделяют две фракции: 1,75 г исходного продукта (элю ент — хлороформ) и 1,2 г смеси (соотношение 1: 2) 3-(2- (2-оксиэтокси) -этил)-1,3,4,5-тетрагидро-1,5-этено-2Н-З-бензазепинона-2 (массспектр: 273, 255, 242) и 3-(2-оксиэтил)-1,3,4,5lo тетрагидро - 1,5 - этено-2Н-3-бензазепинона-2 (масс-спектр: 229, 211, 198, 185) (элюент: хлороформ — этилацетат, 1: 1).
Смесь очищают хроматографией на кремние вой колонке с .использованием этилацетата в качестве элюента. Первая фракция содержит 0,71 г (0,0031 моль) 3- (2-оксиэтил)1,3,4,5-тетрагидро-1,5-этено-2Н-З-бензазепинона-2, т. пл. 100 — 101 С. Выход 13%.
Найдено, %: С 73,3; Н 6,6; N 6,0.
2О C 4Н вО (мол. вес 229),,Вычислено, %: С 73,2; Н 6,6; N 6,0.
Вторая фракция содержит 0,36 г (0,0013 моль) 3-(2- (2-оксиэтокси) -этил)-1,3,4,5-тетрагидро-1,5-этено-2Н-З-бензазепинона-2, т. пл.
25 135 — 136 С. Выход 5%.
Найдено, %: С 69,6; Н 6,9; N 4,7.
С Н ИОз (мол. вес 273). Вычислено, %: С 70,2; Н 7,0; N 5,1.
По способу, описанному.в примерах 1 и 2, зО получены замещенные по азоту бензазепиноны, показатели которых приведены в таблице.
5026О4
1 (1 с
1 1 сч! 1 а (о
CIJ
1 со со
СЧ
CD ь» l сс« св
\, сс» ") сс» со о т
О t Oj СО сО сО со со Г с«» со с 1 со со с с» О О» О„
СО, О CO
С СС СО CD со О О а с»
cG О с» г со с с сгс » с со сл г в с с » СЧ СЧ кО СЧ СЧ
СЧ СЧ С 1 СЧ СЧ СЧ СЧ
С»
О с»
С«« о
-«. о
8 и х о о х о
Z х (.) о
Z х о
Z о с
z о о
Я х с о х о о
z с) о о о
i о.! !
1 ! 1 1 !
/ (со С) i сО " с со 1-» 1-» о» сО СЧ СЧ СЧ сО cD
Z ь з с> о, о» ч«о» со cD
С «Сл сС» С>
СЧ СО с
С«« с » с с <7 с
:о 1 сс о1 ь сч со со с с
О СЧ CD С Э
О О» О > с» с tw с сс о ,с с
«:3«
Б со г- со»» с» г- о с«c»
С»
Gj
С»
С»
Ч
1 сс» с »
С»
О
О со ь
СЧ
1 ь
О
СЧ с
Gj
С» со со
oj
«3
О
О с»
С1 с«»
О с » с»
С 1
Сl
СЧ О.
СЧ о»
О
CO
С»
CD (1
Ln со
1 о о о л
LCj
G с: СЧ
»:
=" z
C ( йс о
C««
C о о
"» с» о С 1 о о
t» с» ."1
= o
С-(o. сс с.»
С 1 с»
Ь. о » о
\ 2 со с»
î oср о о и Ь о
Г. сс
С1
» о о о с с
:о
nZ о о
t» с>
-= Ь
C«» = с
: o
С«« о о
-=х о С,"
p o .:(о с
- »
Р> о
L« сС Ot
F» о о
Е со
И о
m о о -- т с«» СЧ о
Ссс:(:С о. х
+o o сс о
С»" Я
- я
> о
1 ч
О»
«о С 3
=о сС о ! с6 о о
О
cf
С«« — "СЧ
\ о
iC»
«с ... о m
С«« сС о о о
=x о о с о д о с » о о, сс
z о
С» c о со
- t= с с с«» c". с»
-=- х о-сч о сс» о
- i с» m о о. (С
С»» о-сч о о и» д с«» о с» сС
=х ос о о >
10 с » о о.
С СЧ
Cg с». =
t o о сс» о о и с"» п о х
С» СЧ
С 4 т -. о со 2 о с» с lj о с » с 1 СЧ о о
F G
"о с с
=., 1 С 1
Б со
) 502604
Формула изобретений
Составитель С. Чернова
Техред Е. Подурушина
Корректор И. Симкина
Редактор 3. Горбунова
Заказ 563/815 Изд. № 257 Тираж 576 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Тнп. Харьк. фил. пред. «Патент»
Способ получения производных 1,3,4,5-тетрагидро-1,5-=-тено-2Н-3-бензазепинона-2 общей формулы где R — атом водорода, галоид, алкил или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода;
R — атом водорода, алкил, оксиалкил, оксиалкоксиалкил, диалкиламиноалкил или карбалкоксигруппа, при этом указанные алкилы имеют от 1 до 5 атомов углерода, алкенил с 2 — 4 атомами углерода или аралкил; и —,целое число 1 или 2, или .их солей, отличающийся тем, что металлическое производное 1,3,4,5-тетрагидро1,5-этено-2Н-З-бензазепинона-2 общей формулы где Ме щелочнои или щелочноземельныи металл; К и п .имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы R Õ, где Х вЂ” галанд или радикал и-толуолсульфонила и R имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта известными способами в виде свободного основания или в.виде его соли.
