Способ получения карбаматных производных 2,4- диоксиметилтиазола

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ (1п 503522

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл, - С 079 277/22 (22) Заявлено 26.07.72 (21) 1815821/23-4 (23) Приоритет (32) 30.07,71 (31) 56766, (31) 56767, 56768

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (33) Япония

Опубликовано 15.02.76. Бюллетень Хо 6 (53) УДК 547.789.1.08 (088.8) Дата опубликования описания 21.09.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Икуо Мацумото, Каньи Накагава, Касуо Осуми и Дзуньи Есизава (Япония) Иностранная фирма

«Банью Фармасьютикал Ко., Лтд., Хироеси Хидака» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАМАТНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

2,4-ДИОКСИМЕТИЛТИАЗОЛА

О

II

: аНЯС ОН,С

Сн оСянк

Изобретение относится к способу получения новых карбаматных производных 2,4-диоксиметилтиазола, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Известен способ получения карбаматных производных 2,6-диоксиметилпиридина взаимодействием 2,4-диоксиметилпиридина с изоцианатом.

Описывают основанный на известной реакции способ получения карбаматных производных 2,4-диоксиметилтиазола общей формулы где R — низший алкил или фенил, отличающийся тем, что 2,4-диоксиметилтиазола подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы

R †N†=Câ

5 где R имеет указанные выше значения.

2,4-Диоксиметилтиазол — карбаматное производное получают реакцией присоединения

2,4-диоксиметилтиазола и изоцианата в гомогенной фазе в какой-либо среде. В качестве среды лучше применять растворитель, инертный по отношению к изоцианатам, например пиридин. Реакцию проводят при комнатной температуре и заканчивают при нагревании в течение короткого промежутка времени.

Карбаматное производное получается в кристаллическом виде и его можно легко очистить обычной перекристаллизацией.

Применяемый в качестве исходного соединения 2,4-диоксиметилтиазол может быть получен восстановлением диэтилового эфир а

2,4-тиазолдикарбоновой кислоты борогидридом а03522

0 0 0 S ((!

CHgCOCHgCCHg Cl + CHgCOCHgCNHg— н,бСОК,С м

1 !

rн оссн

3 натрия или реакцией конденсации 1-ацетокси3-хлорацетона с ацетокситиоацетамидом с поПрименяемый в этой реакции ацетокситиоацетамид является новым соединением, его можно получать взаимодействием ацетоксиацетонитрила с сероводородом

0 0 S 1) ч ll

CH,COCH,CN + H,S — CH,C0CH,CNH, Пример 1. 1,45 г 2,4-диоксиметилтиазола и 1,4 г метилизоцианата растворяют в 12 мл пиридина и нагревают при 30 — 40 С в течение

2 ч, затем при 80 С в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и перекристаллизовывают из бензольного раствора, получают 2,4 г 2,4-бис-(метилкарбамоилоксиметил) -тиазола с выходом 93%; т. пл. 121—

122 C.

Пример 2. По способу примера 1 ведут реакцию 2,4-диоксиметилтиазола с этилизоцианатом и получают 2,4-ди (этилкарбамоилоксиметил) -тиазол; выход 66%; т. пл. 115—

116 С.

Пример 3. По способу примера 1 ведут реакцию 2,4-диоксиметилтиазола с изопропилизоцианатом и получают 2,4-ди-(изопропилкарбамоилоксиметил)-тиазол с -.. пл. 153—

154 С. Выход 59%.

Пример 4-. По способу примера 1 ведут реакцию 2,4-диоксиметилтиазола с фенилизоцианатом и получают 2,4- (фенилкарбамоилоксиметил)-тиазол. Выход 97%, т. пл. 161—

162 С.

Пример 5. Получение 2,4-диоксиметилтиазола.

1,2 г (5 ммоль) диэтилового эфира 2,4-тиазолдикарбоновой кислоты растворяют в

25 мл метанола и по каплям добавляют 1,9 r (50 ммоль) боргидрата натрия. Продукт реакции нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляют воду и выпаривают. После экстрагирования этилацетатом получают 0,55 r (выход 72%) 2,4-диоксиметилтиазола с т. пл. 95 С.

Это соединение идентифицировали с пробой, полученной реакцией конденсации 1ацетокси-3-хлорацетона с ацетокситиоацетамидом с последующим гидролизом 0-ацетильной группы продукта.

Пример 6. 5 г 1-ацетокси-3-хлорацетона и 4,4 г ацетокситиоацетамида растворяют в

25 зо

4О

50 следующим гидролизом 0-ацетильной группы полученного продукта по следующей схеме

15 мл безводного метанола, добавляют 2,7 r пиридина и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Продукт реакции упаривают и разбавляют ледяной водой для осаждения 3,5 г (выход 47%) 2,4-ди(ацетоксиметил) -тиазола.

Продукт перекристаллизовывают из эфирного раствора и получают кристаллы с т. пл.

68 — 69 С с т. кип. 118 С/(0,2 мм рт. ст.).

1 г 2,4-диоксиметилтиазолдиметанолдиацетата растворяют в 10 мл 15%-ного раствора соляной кислоты в метаноле, раствор выдерживают при комнатной температуре в течение ночи для осаждения хлоргидрата 2,4-диоксиметилтиазола путем его алкоголиза.

После нейтрализации продукта бикарбонатом натрия его экстрагируют ацетоном и получают 0,55 r (выход 96%) 2,4-диоксиметилтиазола. После перекристаллизации из этилацетата т. пл. 95 С.

Получение ацетокситиоацетамида (известный способ) .

21 г ацетоксиацетонитрила растворяют в

80 мл диметилформамида и добавляют несколько капель диэтиламина; смесь нагревают при 50 — 60 С и пропускают через нее сероводород при той же температуре. При необходимости температуру реакции поддерживают ниже 60 С. Пропускание сероводорода продолжают 30 мин, затем продукт реакции упаривают в вакууме. Продукт перекристаллизовывают из бензола и получают 24,5 r (выход 87%) ацетокситиоацетамида с т. пл.

78 — 79 С.

Пример 7. 50 мл этанола перемешивают при (— 10) — (— 5 С) и в нем растворяют

1,25 г. (1,5 моль эквивалента по эфиру) боргидрида натрия. К раствору добавляют 5,0 r диэтилового эфира 2,4-тиазолдикарбоновой кислоты.

В 10 мл этанола растворяют 1,85 r безводного хлористого кальция и по каплям добавляют к первому раствору в течение 15 мин.

Реакционную смесь перемешивают при — 5 — 0 С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре 30 мин, затем избыток восстановителя разлагают добавлением ацетона. После выделения этанола ион кальция удаляют добавлением разбавленной серной кислоты, фильтрат нейтрализуют до рН 10 и

503522

Формула изобретения

Составитель Ф. Мнхайлицын

Редактор Л. Новожилова Техред М. Семенов Корректор Л. Денискина

Заказ 1552/13 Изд. № 1132 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 сушат в вакууме, продукт экстрагируют этилацетатом при повышенной температуре и получают 2,9 г (выход 91%) 2,4-диоксиметилтиазола с т. пл. 95 С (после перекристаллизации из этилацетата).

Продукт смешивали со стандартным продуктом, полученным другим способом, но не получали депрессии температуры плавления; инфракрасный спектр соединения совпал с

ИК-спектром стандартного продукта.

Способ получения карбаматных производных 2,4-диоксиметилтиазола общей формулы

1! RHNC0HRle N

5 (CH 0CNHR где R — низший алкил или фенил, о т л и ч аю шийся тем, что 2,4-диоксиметилтиазол подвергают взаимодействию с изоцианатом

10 общей формулы

R — N=C=O где R имеет указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта из15 вестными приемами.