Способ получения производных 6 -фтор-16 ,18-диметил1,4- прегнадиен-3,20-диона

 

О П И С Л =й-И Е

Сагыз Советских

Сецмалмстииеских

Риснублик (11 5О4493

ИЗОБРЕТЕНИЯ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено28.12.71 (21) 1731630/

/1 945866/23-4 (23) Приоритет - (32) 30.12.70 (5l) М. Кл.

С 07 J 5/00

Гооударотеаннмй комнтет

Соната Мнннотров СССР но далам нзобретаннй я OTKpNTNIO (31) Р 2054859.3 (33) ФРГ (53) УДК

5 4 7. 689.6. 07 (088. 8) (43) Опубликовано 25.02.76,Бюллетень № 7 (45) Дата опубликования описания, 02.04.76

Иностранцы

Ульрих Керб, Рудольф Вихерт, Карл Петцольдт,, Клаус Кизлих и Карл Хайнц Колб (Фрг) Иностранная фирма

Шеринг АГ (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 66(-ФТОР-16-А,1

1 8- 1ИМЕТИЛ-1,4-ПРЕГНАДИЕН-3,20-ДИОНА

Предлагается способ получения новых производных 6М-фтор-1 6<, 1 8-диметил-1,4-прегнадиен-3, 20-диона, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получ ени я галоидгидринов 60(-фтор-16Õ-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона, заключающийся в том, что к

Ь

9(11)

-двойаой связи соответствующего

60(-фтор-lGN-метил-1,4, 9(11)-прегнатри- 10 ен-3,20-диона присоединяют галоидноватисту|о кислоту, полученный 96(-галоид-1 1 —

-оксистероид переводят в соответствующий

9,11Р-эпоксид, который раскрывают с помощью фтористого или хлористого водорода.

Применйв известный способ к соответству юшим 6о(фто 1 Ох, 18-диметил-l,4,9 (1 1) прегнатриен - 3,20-дионам, авторы получили новые производные 6А-фтор- 164(, 1 8-диметил- 1,4-прегнади ел — 3, 20-ди она, представляющие собой 9Х-фтор- или . к(-хлор-l 1P-оксипроизводные прегнана, обладающие весьма ценными свойствами.

Предлагается способ получения производных б -фтор-16Х, 18-диметил-1,4-прегнадиен-3,20-диона обшей формулы l

504493

rue Я означает атом водорода или ацильную группу;

Х-атом фторв или хлора,, заключающийся в том, что к Ъ двойной связи производного 6К-фтор-1фб(, 18-аюметил-1,4,9 (1 1 ) -прегнатриен-3,20-диона общей формулы 2 где R имеет укаэанные значения, присоединяют хлорноватистую или бромноватистую кислоту, образовавшиеся 9Юхлор или Q(f-бром-11 (+ок истеройды)переводят в соответствующие 9,11Р-эпоксиды и затем эпоксидное кольцо раскрывают с помощью фтористого или хлористого водорода, полученные соединения или выделяют, или этерйфицированную 21-оксигруппу омы ляют и затем при желании вновь этерифируют, ЗО

Присоединение хлорноватистой или бром9(11) новатистой кислоты к Л вЂ” двойной связи соединений происходит преимущественно с помощью реагентов, которые в присутствии воды и в кислой реакционной среде в ходе превращения выделяют хлорноватистую или бромноватистую., кислоту, особенно с помощью. реагентов, образующих галогенкатионы, таких как дибромыетилгидантоин, И -галогенациламиды, в особенности) )—

>К)

-хлор- или — Й -бромацетамил„ или -галогенацилимнды, в особенности М -бром — или

Й -хлорсукцинимид.

Замыкание Образовавшейся 90(-бром-(илн хлор) -1 1Р -оксигруппировки до образования

9,1 1-эпоксида осуществляют, например, путем обработки основными реагеитами (OH, КОН, К СО, ацетатом калия, лиридином и т, д,) предпочтительно при повышенной 59 температуре, затем кольцо с помощью фтористоводоролной кислоты превращают в 1 ивЂ

-окси- 9 оС -фторгруппировку, Таким же образом межи< ири желании перевести 9(X -бром-11ф -оксистероиды формулы 1 в 9<Х -хлор- 55

-1 1 ф -оксистероиды, если эпоксидное коль-, цо раскрывать с помощью хлористого водорода.

Этерификацию свободных 21-оксигрупп проводят из, естным способом, например пу 66 тем воздействия ангидридов кислот или галоидангидридов кислот по 21-гидроксигруп;це отероида s присутствии основных катали;заторов, таких как пиридин, лутиднн, вод ный раствор бикарбойата натрия и т. д, Исходные соещнения формулы 2 могут быть получены, например, следующим обрас. эом: 17 j3-оксн»18-метил-5 (10)-эстрен-3-он восстанавливают в тетрагидрофуране при комнатной температуре с помощью водо.-. рода и свежеприготовленного никеля Ренея при давлении 200 атм, получают 18-метил-5(10)-эстрен-З)3, 17)3 -днол, т. пл. 165166 С, Последний обрабатывают в смеси диметоко сиэтана и диэтилового эфира при 50 С с помощью йодистого метила в присутствии сплава цинка и меди, получают 18-метил-5,10 j3-метилен-эстран-ЗР, 17 -диод, т. пл. 116-117,5 С; который окисляют в ацетоне водной хромовой смесью до 18-ме тил-5 10 Р -метилен-эстран-3,17-диона, о т, пл. 142-143,5 С.

Лион нагревают в ледяной уксусной кислоте с концентрированной соляной кислоо той до 80 С и получают 18-метил-4-андростен-3,17-дион,т. пл. 141-142 С, кото;рмй путем обработки трет — бутилатом ка,лия в тетрагидрофуране прн О С изомеризу,ют до 18-метил-5-андростен-3,17-диона, Последний восстанавливают в тетрагидрофуране при комнатной температуре литий-три-трет-бутоксигидриаом до З,В -окси-18-метил-5-андростен-17-она, т. пл. 166-

168 С.

Полученный .3 8 -оксистероид этиннлируют с помощью ацетиленида лития в этилендиамнне и затем ацетилируют с помощью смеси ацетангидрил/пиридин. Получают Зф—

-ацетокси-18-метил-1 7 < -этилен-5-аидрос- о тен-17 j5-он, т, пл. 60-62 С, который пу-: тем нагревания с оксихлоридом фосфоре в о литидине до 100 С переводят в З -ацетокси-18-метил-5,16-прегнадиен-20-ин, r. пл.

86,5-87,5 С.

Прегнадиен взаимодействует в метаноле о при 0 С с ацетатом двухвалентной ртути и эфиратом трехвторис того бора, в результате получается Зф-ацетокс и-1 8-ме1 ил-5, 1 6-прегнадиен 20-он, т,пл. 129,5-130,5оС.

Последний метилируют в смеси тэтрагило рофуран/эфир (простой) при 0 С с помощью метилмагнийиодила в присутствии хлорида о . дновалентной мели и получают 3 Р -гидрок504493 си-1 6, 1 8-диметил-5-прегнен-20-ов«, используют соответствукиций хлорангидрид о ! т.пл. 167-170 С. кислоты или ангидрид кислоты.

16-Метилпроизводное взаимодействует Пример 1. 110 мг 6 (— фтор-21э хлористом метилене с диэтиловым эфиром ацетокси-16 б(, 18 — диметил-1,4,9 (11) щавелевой кислоты и метилатом натрия при g !прегнатриен-3,20-диона растворяют в 2мл

60 C, продукт преврашения выделяют в сы-;тетрагидрофурана, смешивают с 0,9 мл 1 и.

1 ром виде и подвергают его взаимодействию, водной хлорной кислоты и 243 мл M — бромо при -20 С с метанольным раствором йода;сукцинимида и в течение 30 мин перемешио и затем обрабатывают метилатом натрия. :вают при 30 С, Затем смесь выливают в

Получают- 21-йод-3р-окси-166(, 18-диме- )Q воду, осадок отсасывают, Растворяют в хло тил-5-прегнен-20-он, который путем нагре- ристом метилене, промывают фазу хлористования с обратным холодильником с ацетатом го метилена водой, высушивают, концентриру калия в ацетоне превращают в 3 р -окси- ют ее в вакууме и получают 6 г (-фтор-б (»

-21-ацетокси-160(, 18-диметил-5-прегнен- -бром-11Я -гидрокси-21-ацетокси 1 Я(,, 18-20-он, т, пл, 137,5-138,5 С. 1й, -диметил-1,4прегнадиен-3,20-дион в виде

3- р -Окси-2 1-ацетокси-1 66(, 18-диме-,,сырого продукта. Этот продукт яагревают Ь тил-5-прагнен-20 — он, растворенный в хлорис- обратным холодильником в 5 мл этанола и том метилене, вносят в охлажденный до 220 мл ацетата калия в течение 1 час о

-10 C раствор фтористого водорода и n — Смесь охлаждают, разбавляют ее хлористым

-бромсукцинимида в диметилформамиде и ® метиленом, промывают фазу хлористого меполучают 6р -фтор-5 -бром-Зp-окси-21- тилена водой, высушивают, концентрируют

-ацетокси-164, 18-диметилпрегнан-20-ан, ее в вакууме и получают 60(-фтора-л 21-аце о т, пл. 139-140 С. токси-9, 1 1 -эпокси-16 <, 18-диметил-1,4

Последний окисляют в ацетоне с помошью "регнади ен-3, 2 0-пиен в виде сырого проводной хромовой смеси, продукт ревкции от- 5 дукта о. деляют сырым и затем обрабатывают в ле- Полученный эпоксид растворяют в 1 мл дяной уксусной кислоте ацетоном натрия. диметилформамида и раствор прикалывают о

Получают 6б(-фтор-21-ацетокси-16К, 18- ..s охлажденную до -10 С смесь 2 мл диме

-дим етил-4-л Регнен-3, 2 О-дион, т.пл. 1 3 8,5 тилформамида и 2 мл фтор> стого водорода.

140 С. 30 Затем peBKUBQHHbIA Раствор . чение 24

6Й-Фторпроизводное гидроксилируют в час выдерживают при комнатной температуобычных ферментационных условиях с ломо- Ре + замешивают в аммиачно-шелочной ледящью культуры Af+p.йм и ной воде. Выпавший продукт отсасывают, получают Fi -фтор 11, 21-дигидрокси- промывают водой, высушивают в вакууме и

35 ф 1 8 — дt1м e e — 4 — npeгHei< 3,.,0 г„,,на олучаю 6 «, — д} ф о -1 ф — окси-. . 1о -ацетокси-16А, 18-диметил-1,4-прегнадиен- .

-3,20-дион, т. пл. 142-144 С (перекрисо

Последний дигидрируют с помошью 8а л таллизован из смеси ацетон/гексан).

Й,ь -Ьл4сб и получают 6<-фтор-114 Пример 2. 170 мг 66(, 96(-диф21-дигндрокси-16А; -18- днметил-1,4-пре- 40 тор-1 1 ф-окси-21-ацетокси-164, 18-димегнадиен-3,20-дион, т. пл. 228-230 С. тил-1,4-прегнадиен-3,20-диона сусп нди она суспендиру

Полученный прегнадиен подв рг ю взаи ют в 2 мл хлористого метилена и 2 мл мемодействию в диметилформамиде с ацетангидридом и ацетатом двухвапентного свинца, нии льдом с раствором 12 г г д о си получают 6 -фтор-1.1 -гидрокси-21 -аце- 45 калия в р 4 мл метанола и в течение 10 б(— токси-16 d, 18-диметил-1,4-прегнадиен-,мин перемешивают при 0 С. Затем смесь нейтрализуют уксусной кислотой разбавляПоследний в виде сырого продукта pac -;.þã ее хлористым метиленом, промывают мвгиворяют в пиридине, обрабатывают хлорангид пенхлоридную фазу водой, высушивают и конридом метансульфокислоты и получают 6+ "0 центрируют ее в вак ме

-фтор-l 1л(-мезилокси-21-«цетокси-16<, Остаток расти ают с гексаном выс ши18-диметил-1,4-прегнадиен-3,20-дион, ко вают и получают 115 мг 6 d, 9 4-дифторторый нагревают с обратным холодильннкомв .-) 1/, 2 1-диокси-1 64 18-диметил-1 4- ледяной уксуснОЙ кислоте с аиетатом натрия. По- -прегнадиен-3,20-диона в виде аморфного лучаюттаким образом 6 -фтор-166(° 18-ди порошка. метил-1,4,9(1 1! -ï påãí«òðèåï — 3,20-дион.

llnsr приготовления соединений обшей П р и м е Р 4, 200 мг гig(„9 у(-диф формулы 2, которые в положении 21 имеют тор-11/3, 21-ии< кои-16А, 18-диметилдругие ацильиые остатки, для «цилирования -1,4-црегнаии ец-, 3,20-лион растворяют в

1 21-гипроксигруццы вместо;. цетангидрида 60 (3 мл пиридии:, и;и:б«влaют О,:3 мл масляной

504493

СН,ОР

С=О

--СН д

Составитель В. Паатухова

Редактор О. Кузнецова Техред М„Ликович Корректор 3

Тираж 576 Подписное

Заказ 66

ЦНИИПИ Государственного-комитета, Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Гагарина, 101

7 кислоты и 5 мии нагревают с обратным холо-) дильником. Раствор перемешивают с цикло гексаном и упаривают в вакууме. Остаток растирают с пентаном, отсасывают и пере 1фисталлизовывают из смеси метилеихлорид/ изопропиловый эфир, Получают 191 мг

9ф, 9,6(-дифтор-11 -окси-21-бутьрилокси-160(, 18-диметил- 1,4-прегнаднен-3,20-диона, т. пл. 167-168 С.

Формула изобретения 1. Способ получения производных 66(-фтор-1 60(, 1 8-днм е тип-1,4-прегнади ен-3, 20-диона .общей формулы 1 где К означает атом водорода или ациль-Ю ную группу;

Х вЂ” атом фтора или хлора, 9(1 Ц отличающийся тем,чток h, двойной связи производного 6Ф-фтор-164, Зв

8 .18 -диметил-1,4, S (11)-прегнатриев-,20-диона общей формулы Я где R имеет указанные значения, присоединяют хлорноватистую или бромноватистую кислоту, полученные 9Ф-хлорили 9 6(-бром-11 jS-оксистероиды перево:дят в. соответствующие 9,11 3-эпоксиды и .затем эпоксидное кольцо, раскрывают с помощью фтористого водород или хлористого водорода и получвнные соединения или выде:ляют, или этерифицированную 21-оксигруппу

:омыляют и затем при желании вновь этери- фицируют.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что присоединение галоидноватистой кислоты осуществляют с помощью реагентов, выделяющих галогенкатионы.

3. Способ по и. 2, о т л и ч а ю щ н йс я тем, что в качестве реагента выделя ющего галогенкатионы, применяют галогена . циламиды, предпочтительно галогенацетамид, или галогенацилимиды, предпочтительно га. логенсукцинимид.