Способ получения производных теофиллина

 

вфрвчв ,Ц ..е;:ц у

О П

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 507241 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 09.10.74 (21) 1952731/2065457/23 — 4 (23) Приоритет 25.07.73 (32) 08.08.72 (51} M. Кл.

С 07 0 473/08

Государственный комитет

Совета Министров СССР во делам иэавретений в открытий (31) Р 2239012.1 (33) ФРГ (43) Опубликовано 15.03,76. Бюллетень №10 (45) Дата опубликования описания 23.11.77

Иностранцы

Фердинанд Денгель, Оскар Эрманн, Лулвиг Фридрих и Франк Циммерманн (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Кноль АГ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТЕОФИЛЛИНА действием вторичных аминов с галоидалкилами в присутствии галогенсвязующего средства.

Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных теофилчина общей формулы

СНз ! И

N- СН -СИв- СН вЂ” К вЂ” CH — СН т Ф !

Ке

О И Нз где Я, н Rz имеют укаэанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным приемом..

Процесс проводят обычно в присутствии галогенсвяэующего средства. В качестве галогенводородсвязующего средства используют карбонат калия, третичные основания, как пириднн, триэп1ламнн, а также избыток (второй моль) исходного основания. Предпочтительно процесс проводить прч нагрева)ши в течение нескольких часов до 145 С.

Если затем в теплом состоянии добавить пригодный

Изобретение относится к способу получения новых производных теофиллина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве фармпрепаратав, Известно получение третичных аминов взаимогде é означает атом хлора, трифторметил-, окси-, низшую алкоксигруппу, Вз — атом фтора, хлора, оксигруппу в любом положении бензольного ядра или атом водорода в положении 4 бензольного ядра, заключающийся в том, что 7 - (3 - метиламинопропил) - теофиллин подвергают взаимодействию с

P ° фенилэтилгалогенидом общей формулы я

На1- СН; С14 3 е 26 (53) УДК 547.857.1(088.8) 507241 расгворитель (например толуол или ксилол), то в виде кристаллов выпадает 1 моль соли галогенводорода с основанием, которую можно отделить фильтрованием. Фильтрат содержит целевой продукт.

Исходный 7 - (3 - метиламинопропил) - теофиллин пол1/чают известным образом, например

I ° путем конденсации 7 - (3 - галогенпропил) /

° теофиллина с и - метилбензиламином, полученный - (3 - (N - метил - и - бензил) - аминопропил)теофиллин подвергают действию Pd/Í .

При мер1.7- (N- метил- N- (P-3,4-.

-дихлорфенилэтил) - 3 - аминопропил) - теофиллин.

А. Получение исходных веществ.

Получение 7 - (3 - (й - метил - и - бензил)- аминопропил) - теофиллина. 301,2 r (1 моль) 7 - (3

- бромцропил) - теофиллина и 242,3 н (2 х 1 моль)

N-метилбенэиламина в среде азота в течение 2 ч при размешивании нагревают до 145 С. После понижения температуры примерно до 110 С вливают 2л толуола и смесь нагревают в течение 30мин до кипячения с обратным холодильником. Вьщеляют в виде мелкого кристаллического осадка 202 r N- метилбензиламингидробромида (титл. 160 С), который удаляют. Толуольный раствор промывают водой и затем встряхиванием с 1050 мл 1 н. соляной кислоты удаляют основание, Из водной солянокислой фазы после добавки 40 ного натрового щелока опять выделяют основание, которое растворяют в толуоле и после упаривания растворителя перегоняют в вакууме. При 220 С (0,03 мм рт.ст,) получают 311 r (91% теории) 7 - (3 - (й - метил - N. бензил) - аминопропил) - теофиллина в виде вязкого, желтоватого масла с n = 1,5748, Основание выделяют из этанола в кристаллическом виде, т.пл. 86 — 88 С. Полученный из этанола гидрохлорид плавится при 214,5 — 216 С. После перекристаллизации из этанола.

Получечие 7 - (3 - метиламинопропил) - теофиллина. 10 r катализатора из палладин — угля (10%) предварительно гидрируют в 100 мл этанола.

Затем добавляют раствор 204,6 г (0,6 моля) 7 - (3«(N - метил - N - бензил) - аминопропил)

-теофиллина в 400 мл этанола и встряхивают с водородом при 40 С. Раачитаннм количество водорода поглощается в течение 6ч. После удаления катализатора и упаривания этанола остается масло, которое перегоняют в вакууме. При 192 — 194 С (0,03 мм рт.ст.) получают 137 г (91% теории) 7 - (3- метиламинопропил) - теофиллина c n> = 1,5588, т.пл. 62,5 — 64,5 С. Гидрохлорид имеет т.пл. 265 С.

Получение P - 3, 4- дихлорфенилэтилхлорида. К раствору 424 0 г (1,1 х 3,24 моля) тионилхлорида в

200 мл диэтилового эфира при размешивании в течение 2ч по каплям добавляют смесь 618,5 г (3,24 моля) P ° - 3,4дихлорфенилэтанола, 256,2 r (3,24 моля) сухого пиридина и 300 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают до кипячения, причем одновременно отгоняют эфир. Затем нагревают на водяной ванне до превращения 500 мл дистиллята, при10

40 чем внутренняя температура повышается примерно до 85 С. Прсле добавки 42 г тионилхлорида перемешиваю1 при этой температуре еще 2 ч. Охлажденный продукт реакции растворяют в 1 л эфира, вливают в 1 л ледяной воды и водный слой после удаления эфирного раствора еще два раза нзвлекают эфиром. Соединенные эфирные экстракты промьвают водой и раствором бикарбоната натрия, сушат хлоридом кальция и упаривают. Остаток при

142 — 145 С (11 мм рт.ст,) дает бесцветное масло, n> — — 1,5631. Выход составляет 602 r (89% теории).

Б. Получение целевого продукта.

Смешивают 158,8 г (2 х 0,316 моля) полученного 7 - (3 - метиламинопропил) - теофиллина и

66,1 г (0,316 моля) P - 3, 4 - дихлорфенилэтилхлорида, в среде азота при размешивании 3 ч нагревают до 145 С. Охлаждают до 110 С, добавляют 1 л толуола и 30 мин кипятят с обратным холодильником. Отсаеывают выделившийся гидрохлорид 7 - (3- метиламинопропил) - теофиллина (90 r), который плавится при 263 — 265 С. Толуольный фильтрат сперва промьвают водой, затем перемешиванием с

2,7 л горячей 10 -ной соляной кислоты извлекают целевой продукт. К водному солянокислому раствору добавляют 40 — ный натровый щелок, растворяют выделившееся основание в толуоле и сушат над карбонатом калия. После упаривания растворителя получают 103 г 7- (N - метил - и - (P

3, 4 - дихлорфенилэтил) - 3 - аминопропил) теофиллина. При перегонке пробы в трубке с шаровым расширением а при 210 — 220 С (0,001 мм рт.ст.) получают желтоватое очень вязкое масло с n > = 1,5840. 92 г основания растворяют в теплой смеси 150 мл этанола и 300 мл этилацетата и пропускают хлористоводородный гаэ до слабокислой реакции, выделяют 95 г соли. Перекристаллизовывают из метанола и получают 91 г гидрохлорилд с т,пл. 226 — 228 С, который согласно хроматографии не имеет примесей

Пример 2. 7 - (й - Метил - и - (p - 3 - хлор4 - метоксифенилэтил) - 3 - аминопропил) - тео филлип.

132,2 r (2 х 0,27 моля) 7- (3- метиламинопропил) - теофиллина и 55,6 г (0,27 моля) P - 3 - хлор-4 - метоксифенилэтилхлорида конденсируют и перерабатывают далее согласно примеру 1, Получают

111 г 7 - (N - метил - и - (P - 3 - хлор - 4 метоксифенилэтил) - 3- аминопропил) - теофиллина. Из пробы вещества при 225 — 230 С (0,001 мм рт.ст.) n = 1,5774.

Гидрохлорид: при нейтрализации раствора из

100 г вещества в 500 мл этанола хлористоводородным газом вьщеляют 82,4г белой соли, которая после перекристаллизации из метанола плавится при 240 — 245 С. Вьмод 74% теории, Аналогичным образом получают следуняпие соединения:

507241

СНа

%1

N- C111- Mr CHr 11-СЯ;т";Н, Ма

ОА М 3

Я1

Hal СН; С1та

Составитель Т. Архипова

Редактор E. Хорнна Тех рад 3. Фанта

Корректор С. Я малова

1319/503 Тираж 576 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушскаа иаб.. a. 4 5

Заказ

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проск нал, 4

7 - 1й - метил - N - (3 - фтор - 4.метоксифеннлэтнл) - 3 - аминопропил) - теофиллин, т.пл, 217-218,S С (гидрохлорнд);

7 - (й - метил - М ° (p 3- трифторметилфенилэтил) - 3 - ами поп ропил) - теофнллин, т.пл. 169-171 С (гидрохлорид);

7 - 1й - метил - N - (p 2 - хлорфенилэтнл) - 3аминопропил) - теофиллин, т.пл. 232 — 235 С (гидрохлорнд);

7 - )N - метил - N - (P - хлор - 4 - оксифенилэтил) - 3 - аминопропил) - теофиллин, т.пл. 114 — 116 С (гидрохлорид); где R> — атом хлора, трнфторметил-, окси-, низшая алкоксигруппа, R> — атом фтора, хлора, оксигруппа в любом положении бензольного ядраили атомводорода в положении 4 бензольного ядра, о т л и ч а ющийся тем, что 7 - (3 - метиламинопропил)° теофиллин подвергают взаимодействию с P - фенилзтилгалогенидом обшей формулы И

7 - (N . метил - N . (р - 3 - оксн - 4° хлорфеннлэтнл) - 3 - амннопропил) - теофиллин, т.пл. 190 †1 С (ьиленнат);

7 - )М - метил - N - (P - 2 - хлор - 3g оксифенилэтил) - 3 - аминопропил) - теофиллин, т.пл. 195 — 196 С (малеинат);

7 - ) N - метил - N - (P - 3, 4 - диоксифенилэтил)3 - аминопропил) теофиллин, т.пл. 208 — 213 С (дигндрохлорид).

10 Формула изобретения

1. Способ получения производных теофиллина общей формулы

20 где R> и R имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным приемом, 2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что е

25 процесс проводят в присутствии галогенводородсвяэуюшего средства.

3. Способ по rm. 1 н 2, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что в качестве галогенводородсвязующего средства используют сухой карбонат калия, пиридин, триэтиламин.

4. Способ по пп.1 н 2, отличающийся тем, что процесс проводят при нагревании до 145 С.