Способ получения производных теофиллина

 

ОПИС НИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

И ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 09.10.74 (21) 1952731/2065464/23(23) Приоритет 25.07.73 (32) 08.08,72 (31) P 2239012.1 (ЗЗ) ФРГ (43) Опубликовано 15.03.76 Бюллетень № 10 (45) Дата опубликования описания 23,1!.77

Союэ Советских

Социалистических

Республик

С 07 D 473/08

Государственный комитет

Совета Ииннвтраа СССР ао делам изобретений н открытий

7.857, 1 (088. 8), (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Фердинанд Денгель, Оскар Эрмаин, Лудвиг Фридрих и Франк Циммерманн (ФРГ)

Иностранная фирма

"Кноль АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА о м

СН5

1 Rg

М- СН,-СН - СН вЂ” N — СН, — СН, t е

ОАи

СН, Изобретение относится к способу получений новых производных теофиллина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве лекарственных препаратов.

В органической химии известно получение трегде R - означает атом хлора, трифторметилокси- низшую алкоксигруппу, Ве — атом фтора, хлора, оксигруппу в любом положении бензольного ядра или атом водорода в положении 4.бензольного ядра, заключающийся в том, что 7 - (3 - галоидпропил) - теофиллнн подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

31

СН,— NH — m СН, ц

%, тичных аминов взаимодействием BTopH÷íûõ аминов с галоидалкила ми.

Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ новых производных теофиллина общей формулы где Rq и Й имеют указанные значения, l5 с последующим выделением, целевого продукта известным приемом.

Процесс обычно проводят в присутствии галогенсвязующего средства, в качестве которого используют, например, избыток основания общей

20 формулы l l, при нагревании на масляной бане приблизительно до 140 С. Если затем добавляют пригодный растворитель (например, толуол или ксилол), то в виде кристаллов выпадает 1 моль

".оли галогенводорода с основанием И, которую хб можно отделять. Фильтрат содержит основной це507242

3 левой продукт. Можно также осу.цествлять взаимодействие в кипящем ксилоле, а при использоваш и в качестве исходного соединения реакционноспособного галогенпроизводного — в толуоле, В таком случае в качестве связующего кислоту средства можно использовать сухой карбонат калия или такие третичные основания, как пиридин или триэтиламин.

Пример 1, 7 - (N - Метил - N - (P - 2«хлорфенилэтил) - 3- аминопропил) - теофиллин.

В литровой колбе, снабженной мешалкой, термометром, капельной воронкой, трубкой для подачи газа и трубкой для подачи жидкости, смешивают 126,5г (0,42 моля) 7 - (3 - бромфенил)теофиллина 142,7 г (2 х 0 42 моля) N - метил - )3»2 - хлорфенилэтиламина и под азотом, сначала перемешивая, нагревают до 145 С в течение 90 мин на масляной бане. Затем приблизительно при 120 С добавляют 600 мл сухого толуола и перемешивают до охлаждения. Отсасывают 100,2 г гидробромида

N - метил - P - 2 - хлорфенилзтиламнна, который вьщеляется в виде белого кристаллического порошка (т,пл. 105 — 107 С) и толуольный фильтрат промывают водой. Из толуольной фазы затем встряхиванием с 500 мл 1 н. КСьудаляют основание, к водно-солянокислому раствору добавляют концентрированный раствор щелочи, основание растворяют в толуоле, сушат над.карбонатом калия и упаривают в вакууме, Получают 133 г (81%) 7-(N - метил - N - (P - 2 - хлорфенилэтил) - 3аминопропил) - теофиллина, который кристаллизуется при стоянии. Проба вещества после перекристаллизации из эфира плавится при 85 — 90 С.

После перегонки в вакууме образуется светло-желтое, вязкое масло с n> = 1,5740. Проба (согласно хроматографии) не имеет примесей.

Если 101 r вещества растворяют в 400 мл изопропанола и пропускают хлористый водород да наступления слабокислой реакции, то гидрохлорид выделяется в виде белого кристаллического порошка. После перекристаллизации из метанола получают 56 r (т,пл. 232 — 235 С) . Концентрированием маточного раствора получают еще 34,6 г. Из раствора вещества в метаноле — этаноле (1:2) после добавки щавелевой кислоты вьщеляют биоксалат, который после перек ристаллизции из метанола плавится при 184,5 — 188 С. Вместо 7 - (3 - бромпропил)- теофиллина можно применять также 7 - (3 - хлор пропил) - теофиллин. Реакция продолжается 3 час.

Пример 2. 7 - ()ч - Метил - N - (P - 3-хлорфенилэтил) - 3- аминопропил) - теофиллин.

126,5 г (0,42 моля) 7 - (3 - бромпропил)

- теофиллинаконденсируют c 142,7 r (2Х0,42моля)

N - метил - P - 3 - хлорфенилэтиламина и обрабатывают дальше аналогично примеру 1. После удаления выделившегося N - метил - P - 3

-хлорфенилэтиламиногидробромида получают 151 г вещества в виде вязкого, желтоватого масла, которое очищают фракционной перегонкой. Выход чистого вещества 104 г (64%), т.кип. 218 — 220 С (0,01 мм рт.ст.), т. пл. (после перекристаллизации из изопропанола) 73,5 — 74,5 С n> = 1,5750. При пропускании хлористого водорода в изопропанольный раствор вещества выделяют гидрохлорид в виде белого кристаллического порошка. После перекристаллизации из этанола, т.пл. 210 — 211 С.

Биоксалат получают аналогично примеру 1, после перекристаллизации из метанола т,пл.205 — 206 С.

Пример 3. 7 - (N - Метил - N - (P - 4р -фторфенилэтил) - 3 - аминопропил) - теофнллин.

Аналогично примеру 1 конденсируют 301,2г (1 моль) 7 - (3 - бромпропнл) - теофиллина и

306,2г (2 х 1 моль) N- метил- P- фторфенилэтиламина. Выделившийся гндробромид N - метил P - 4- фторфенилэтиламина удаляют и полученное основание оц4щают перегонкой в вакууме. При 226 С (0,03 ммрт.ст.) получают 280,5 r (75%) 7 - (й-метил - N - (P - 4 - фторфенилэтил) - 3

-аминопропил) - теофиллина в виде желтоватого, вязкого масла, которое кристаллизуется нз эфирного раствора и плавится при 59 — 61 С.

Если полученное соединение растворяют в мета.ноле и пропускают избыток хлористого водорода, то вьщеляется рыхлая, белая соль, содержащая на

1 моль основания 2 моля НС1 которая при быстром нагревапии плавится при 242 — 244 С. Ее водный раствор сильно кислый (5%, рН = 0,85). Еали метанольный раствор основания нейтрализуют точно 1 эквивалентом хлористого водорода, то выде3р ляется моногидрохлорнд, который плавится после перекристаллиэации из метанола при 237 — 239 С (быстрое нагревание) н водный раствор которого нейтральный (5%; рН = 6,0). Ьиоксалат получают из этанола и перекристаллизовывают, т.пл,176 — 177,5 С.

II р и M е р 4. 7 - (N - Метил - и - (3 - фтор - 4-метоксифеннлэтил) - 3 - аминопропил) - теофиллин.

Получение исходного вещества — N - -метил - P-3 - фтор - 4 -. метокснфенилэтиламина. 477,7 г

40 (2,82 моля) P - 3 - фтор - 4 - метокснфенилэтиламина и 146 г (1,1 х 2,82 моля) 98% — ной муравьиной кислоты растворяют в 1 л толуола и кипячением с обратным холодильником удаляют реакционную воду. Остаток от упаривания толуольного раст45 вора после перегонки дает 532 г (96%) N - формил

P - 3 - фтор - 4 - метоксифенилэтиламина с т.кип. 162 С (0,03 мм рт.ст.), n, = 1,5288. 265,0 г (1,343 моля) N - формил - P - 3 - фтор - 4«метоксифенилэтиламина растворяют в 1л тетра5р гидрофурана. Раствор выдерживают в течение 1 ч под азотом и при размешивании по каплям добавляют к смеси 69 г (1,8 х 0,75 х 1,343 моля) аланата лития в Зл тетрагидрофурана, которая к пит с обратным холодильником. Кипятят в течение 6 ч и

55 разлагают реакционный раствор, по каплям добавляя воду и щелочь. Гидроокнсь алюминия фильтруют, фильтрат упаривают, остаток растворяют в соляной кислоте и встряхиванием с толуолом -освобождают от примесей, При добавке 40% — ного ра60 створа щелочи вновь выделяется основание, кото507242 рое растворяют в бензоле н после упаривания растворителя перегоняют. При 139 — 140 С (16мм рт.ст) получают 206г (84%) N- метил - P3 - фтор - 4 - метоксифенилэтиламина в виде

-т)есцветного масла с n> = 1,5051. Полученный из изопропанола гидрохлорид, перекристаллиэованный из смеси изопропанол — этанол (5:1), плавится пои 181 — 182,5 С.

Получение целевого продукта, Если 189,5 r (0,63 моля) 7 - (3 - бромпропил) - теофиллина конденсируют с 231 r (2 х 0,63 моля) N - метил - P .

- 3 - фтор ° 4 - метоксифенилэтиламина аналогично примеру 1, то получают наряду с 152 г гидробромида N ° метил - P - 3 - фтор - 4- метоксифеш лэтиламина 182r(74%)7- (N- метил- N- (P- 3- фтор- 4- метоксифенилэтил) - 3 - аминопропил) - теофиллина с т,кип. 231 С (0,4мм рт.ст), п = 1,5527.

Полученный из этанольного раствора основания с хлористым водородом гидрохлорид после перекристаллизации иэ смеси метанол-этанол (5:1) плавится при 217 — 218,5 С.

Пример 5. 7 - (N - Метил - N - (1) - 3-трифторметилфенилэтнл) - 3 - аминопропил) теофиллин, Получение исходного вещества.

A -P - 3 - Трифторметилфенилэтиламин. 233 г (1,26 моля) 3 - трифторметилбензилцианида растворяют в 1,2 л метанола, содержащего примерно

80 г аммиака, и с никелем Ренея гидрируют водородом при 100 С (100 атм.). Отделенный от катализатора раствор упаривают, остаток растворяют в соляной кислоте и встряхиванием с толуолом освобождают от примесей. К раствору добавляют раствор щелочи, образовавшееся основание растворяют в бензоле, растворитель упаривают и остаток ,йерегоняют. Полученное соединение имеет т.кип. 88 C,(14ììðò.ñò.) и n = 1,4609. Выход

195 г (82%).

В.-N - Метил - p - 3 - трифторметнлфенилэтнламин. 204 г (1,08 моля) P - 3 - трифторметилфенилэтиламина растворяют в 500 мл толуола, добавляют

55 г (1,1 х 1,08 моля) муравьиной кислоты и азеотропной перегонкой переводят в N - формильное соединение. После разделения смеси и перегонки получают 211г (91%) N - формил - P - 3ьтрифторметилфенилэтиламина с т.кип. 179 С (14ммрт.ст.) и n> = 1,4795.

172,8 г (0,8 моля) указанного N.-формнльного соединения растворяют в 1л тетрагидрофурана и соединение А восстанавливают с 45,5 r (2 х 075 х я0,8 моля) аланата лития в 2 л тетрагидрофурана.

После переработки получают 131,5 г (81%) N метилP - 3 - трифторметилфенилэтиламина с т.кип. 96 — 100 С (14 мм рт,ст.) и n > = 1,4598.

Полученный из этанола — эфира н лерекристаллизованный из этилацетата гидрохлорид плавится при

143-144 С.

Получение целевого продукта. Взаимодействием 80,1 r (0,27 моля) 7 - (3 - бромпропил)

-теофиллина с 108,3 r (2 х 0,27 моля) полученног выше N - метил - )3 - 3 - трифторметилфенилэтнлУжг тип„з, 764-77 г., т. 2500.

Пример 7. 7 - (й - Метил - N - (P - 3, 4 дихлорфенилэтил) - 3 - аминопропил) - теофиллин.

42,2 г (0,14 моля) 7 - (3 - бромпропил) теофиллина и 28,7 r(0,,14 моля) N - метил - р - 3, 4дихлорфенилэтиламина конденсируют в присутствии триэтиламина и перерабатывают дальше согласно примеру 6. Получают гидрохлорид 7 - (Nометил - N - (р - 3, 4 - дихлопФенилэтил1 - 3 аминопропил) - теофиллина с т.пл.225 — 228 С. Выход после перек ристаллизацни из изопропанола 42,3 г (63%), Пример 8. 7 (N - Метил - N - (p - 2, 4- дихлорфенилэтил) - 3 - аминопропил 1 - теофнллин.54,8 г (0,18 моля) 7 - (3 - бромпропил) - теофиллина и 37,8г (0,18 моля) N-метил-р-2,4 - дихлорфенилэтнламина конденсируют в присутствии триэтнламина согласно примеру 6. После обработки получают 50,3 r (60%) гидрохлорида с т.пл. 255 — 257 С(метанол).

6 амина аналогично примеру 1 получают 85,1 г (75,6%) 7 - (N - метил - N - ()5- 3 - трифторметилфенилэтнл) - 3 - аминопропил) - теофиллина в виде о желтоватого вязкого масла с т,кип. 210 С (0,05 мм рт.ст.) и n> = 1,5373. После перекристаллиэации из диэтилового эфира основание плавится при 74,5 — 76 С. После нейтрализации хлористым водородом из этанольг. го раствора выделяют основание, которое после перекристаллиэацкн нэ смеси иэопропа кол-этилацетат (1: 1) плавится при

169 — 171 С. Биоксалат из этанола плавится при

161 — 162 С.

Пример 6. 7 - (N - Метил - N - (11 - 2, 6дихлорфенилэтил) - 3 - аминопропил) - теофиллин.

t5 Получение исходного вещества — N - метил - рг2, 6 - дихлорфенилэтиламина. Вещество получают формилированием дихлорфенилэтиламина и последующим восстановлением амида аланатом лития.

Получают 62% (из расчета на первичное основание)

N ° монометильного соединения, которое вьшеляют в виде гидрохлорида, т.пл. 171 — 174 С.

Получение целевого продукта. В трехгорлой колбе 42,2г (0,14моля) 7 - (3 - бромпропил)-теофиллина растворяют в 200 мл толуола. добавляют 28,7г (0,14моля) N - метил - P - 2, 6дихлорфенилэтиламина и 14,2 г (0,14 моля) триэтиламина, Затем в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. Отсасывают выделившийся гидробромид триэтиламина, упаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в 100 мл теплого изопропанола и добавляют раствор 12,8 r щавелевой кислоты в изопропаноле. При охлаждении выделяется биоксалат целевого продукта. После перекристаллизации из изопропанола получают 28,% г (46%) биоксалата 7 - (N - метил - N - (P - 2, 6дихлорфеннлэтил) - 3 - аминопропил) - теофиллина с т.пл. 192 — 195 С. Вместо триэтиламина в качестве связывающего кислоту средство можно также испольэовать N - метил - P 2, 6 - дихлорфенилэтиламин, ко40 торый применяют в двойном стехиометрическом количествее.

507242

ЦНИИПИ Заказ 1319/503

Подписное

Фнпнан ППП "Патент", r. Ума ород, ул. Проектная, 4

Пример 9. 7 - (й ° Метил - N - (P - 2, 5 ° цихлорфенилэтил) ° 3 - аминопропил) - теофиллин.

26,2r (0,087 моля) 7 - (3- бромпропил) - теофиллина и 17,8 г (0,087 моля) N - метил - P - 2„5-дихлорфенилзттщамина конденсируют в присутсгааа т пзгилаьа1на аналогично примеру 6. После переработки толуольный раствор продукта реакции нейтрализуют, пропуская хлористый водород, и выпавший гидрохлорид дважды перекристаллизовываюг иэ этанола. Выход 15,6 г (56,4%), 1о т.пл. 210-212 С.

При ме р10. 7- (й-Метил- й- (P-З,S«дихлорфенилэтнл) - 3 - аминопропил) - теофиллин.

32,4г (0,11 люля) 7 - (3 - бромпропил) - тиофиллина и 22г (0,11моля) полученного выше Nметил - P - 3, 5 - дихлорфенилэтиламина конденсируют с эквивалентными количествами триэтиламина аналогично примеру 6. Толуольный фильтрат нейтрализуют хлорпсгым водородом, причем выделяется пщрохлорид 7 - (N - метил - (P ° 3, 5 - эо

-дихлорфенилзтнл) - 3 - аминопропил) - теофиллина в виде белого кристаллического порошка. о сле перекристаллизации иэ метанола получают 28,8 r (58%) соли с т.пп. 213 — 216 С.

Пример11. 7- (N- Метил - и - (Р- 3- хлор - 25

-4 - метоксифенилзтил) - 3 - аминопропил) теофиллин. 50,0 г (0,17 моля) 7- (3- бромпропнл)- теофиллина и 33,2г (0,17 моля) N- метил- Р- 3хлор - 4 - метоксифеннлэтиламина конденсируют с помощью тризтнламина согласно примеру б. После зо обработки толуольный раствор целевого продукта нейтрализуют, пропуская хлорнстый водород, и выделившнйса гидрохлорид перекристаллизовываюг as зтанола. Выход 47,4 г (62,6%) т.пл. 245 — 248 С. 35

Пример12. 7 - (й - Метил - И - (P - 3-метокси - 4 - хлорфенилэтил) - 3 - аминопропил)теофиллин. 150,6 г (0,5 моля) 7 - (3 - бромпропил)- теофнллина и освобожденное из 111,0 r (0,5 моля) гнд1юхлорида основание и - метил - p - 3 - 40 з где Rq означает атом хлора, трнфторметпльную, wca-„ннзщую алкокснгруппу, Ят — атом фтора, хлора, щсспгруппу в любом положении бензольного ядра нли атом водо рода в полова:нни 4 бензольного ядра, о т л н ч а ющ н и с я тем, что 7 - (3 - галондпропил) - теофиллин подвергают взаимодействию с соединением общей формулы И

8

-атокси ° 4 ° хлорфеннлэтнламина конденсируют с помощью триэтиламина согласно примеру б. Толуольиый раствор целевого продукта нейтрализуют хлористым водородом и выделившуюся соль перекристаллизовывают нэ этанола, Выхоц 152,5 г (67%) гидрохлорида 7 ° (N ° метил - и ° (P - 3метокси - 4 - хлорфенилэтил) ° 3 ° аминолропил)геофиллина с т.пл. 232-235 С.

Пример 13. 7 - (И - Метил - и - ()3 - 2 ° хлор«3 - метоксифенилэтил) - 3 - аминопропил) теофиллин.

33,2г (0,12 моля) 7 ° (3 - бромпропил)-теофиллина и 22,0 (0,12 моля) N - метил - P - 2-хлор - 3 - метоксифенилэтиламина коиденсируют с помощью трнэтиламина и обрабатывают согласно примеру б. Из толуольного раствора основания после нейтрализации хлористым водородом вьщеляется гидрохлорид, который после перекристаллизации из этанола плавится при 245 — 248 С. Выход

32,2 z (64%) гидрохлорида 7 - (N - метил - и - (PQ - хлорметоксифенилэтил) - 3 - аминопропил)«теофиллина.

Аналогичным образом получают следующие соединения .

7-(И- метил- N- (p 3- окси-4ьхлорфенилэтил) - 3- аминопропил) - теофиллин, т.пл. 190 — 193 С (малеинат);

7 - (И - метил - N - (P - 2 - хлор - 3-оксифенилэтил) - 3 - аминопропил) - теофнллин, т.пл. 195 — 196 С (малеинат);

7 - (N - метил - N - (P - 3, 4 - диоксифеннлэтил)- 3 - аминопропил) - теофили, т.пл. 208 — 213 С (дигидрохлорид);

7 - (И - метил - N - (P - 3 - хлор - 4- оксифенилэтил) - 3 - аминопропил) - теофиллин, т.пл. 114-116" С (гидрохлорид) .

Формула изобретения

1. Способ получения производных теофиллина общей формулы где я, и я имеют указанные значения, (с последующим выделением целевого прод> кта известным приемом.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при нагревании до 140 С.